CCR5 在慢性乙型肝炎中的研究進(jìn)展①

喬 兵 孫學(xué)華 張 鑫 周振華 李 曼 高月求

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海市中醫(yī)臨床重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 201203)

趨化因子受體5(CCR5)是一類趨化因子受體，它之所以現(xiàn)在受到世界醫(yī)學(xué)界的日益關(guān)注，主要由于十幾年前它作為HIV 的輔助受體之一［1］，CCR5基因編碼區(qū)32 bp 片段的缺失(即CCR5Δ32)導(dǎo)致其不表達(dá)在T 細(xì)胞表面，從而能夠阻止HIV 感染［2］。研究發(fā)現(xiàn)CCR5 作為一個(gè)免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)因子受體主要通過調(diào)節(jié)炎癥［3］，調(diào)整免疫細(xì)胞的運(yùn)動及其功能而發(fā)揮重要作用［4-8］。CCR5 及其配體能夠吸引效應(yīng)T 細(xì)胞進(jìn)入肝臟并且調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞分泌的炎性細(xì)胞因子如IFN-γ 和細(xì)胞表面分子FasL等，這就為研究T 細(xì)胞介導(dǎo)的肝臟炎癥性疾病，如自身免疫性肝炎(AIH)以及HCV、HBV 等引起的病毒性肝病提供了可能的治療靶點(diǎn)和方向［9，10］。本文主要針對CCR5 在慢乙肝研究領(lǐng)域中的一些研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 CCR5 趨化因子受體及其配體

趨化因子是一類具有相似分子結(jié)構(gòu)的細(xì)胞因子超家族，根據(jù)N 端保守序列的前2 半胱氨酸殘基的排列分布狀況，分為4 類:C、CC、CXC、CX3C［11］。趨化因子通過趨化因子受體介導(dǎo)而促使免疫細(xì)胞的遷徙和募集，激活調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的作用。趨化因子受體屬于七次跨膜蛋白偶聯(lián)受體超家族，其中CCR5屬于CC 族趨化因子受體家族。

人類的CCR5 基因位于3p21.31，與另4 個(gè)趨化因子受體CCR1、CCR2a、CCR2b、CCR3 的編碼基因共同位于3p 區(qū)域(如圖1)。其編碼的蛋白是1 個(gè)含有352 個(gè)氨基酸的跨膜蛋白，分子量為40.6 kD(CCR5 的結(jié)構(gòu)如圖2)。CCR5 主要表達(dá)于NKT 細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞(DC)等免疫細(xì)胞［4-8］，它的主要配體有CCL3/MIP-1α、CCL4/MIP-1β 以 及CCL5/RANTES等［12］，在炎癥反應(yīng)中主要調(diào)節(jié)Th1類免疫反應(yīng)［8，13，14］。

2 CCR5 的信號傳導(dǎo)通路

CCR5 作為7 次跨膜蛋白，其主要信號傳導(dǎo)通路有GPCR 經(jīng)典信號通路:當(dāng)CCR5 與相應(yīng)配體結(jié)合后異源三聚體Gap 蛋白被激活，形成ATP-Gα 復(fù)合物并與亞單位分離，Gaα 亞基激活磷脂酶C(PLC)，水解4，5-二磷酸脂肌醇，產(chǎn)生第二信使1，4，5-三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG)，促使細(xì)胞外Ca2+內(nèi)浸和胞內(nèi)Ca2+釋放。提高鈣蛋白對Ca2+的敏感性;Giα 亞基介導(dǎo)上述反應(yīng)并激活CCR5的末端磷酸化，激活轉(zhuǎn)錄因子NF-kB 的P65 亞基并調(diào)控基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)轉(zhuǎn)錄，同時(shí)可以激活磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)，激活后通過磷酸化Akt，IkB 和P65 活化轉(zhuǎn)錄因子NF-kB，還可以通過雷帕霉素靶蛋白(mTOR)，p70s6k1 和4E-BP1 調(diào)控mRNA 的轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞生長［15-17］。CCR5 通過其配體CCL4 結(jié)合后介導(dǎo)的相關(guān)粘附聚焦酪氨酸激酶(RAFTK)磷酸化，并通過細(xì)胞骨架蛋白paxillin激活MAPK 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［17，18］。JAK-STAT 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在PMIT 細(xì)胞中，CCR5 酪氨酸殘基快速磷酸化后，JAK2、JAK3 被激活;在HEK293 細(xì)胞中發(fā)生JAK1，STAT5 磷酸化;Molt-4，Jurkat T 細(xì)胞中，STAT1 同源二聚體及STAT1/ STAT3 異源二聚體形成等［18-20］。

圖1 CCR5 在3 號染色體上的分布Fig.1 Distribution of CCR5 on chromosome 3

圖2 CCR5 分子示意圖Fig.2 Schematic representation of molecular CCR5

3 CCR5 與慢性乙型肝炎

HBV 感染導(dǎo)致肝組織中大量炎性細(xì)胞聚集，趨化因子及其受體在其中起到了重要的作用。CCR5誘導(dǎo)免疫細(xì)胞，主要是T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等的趨化，從而調(diào)節(jié)它們的免疫功能。HBV 引發(fā)的慢乙肝(CHB)以Th1 細(xì)胞炎性反應(yīng)為主，而Th1 細(xì)胞高表達(dá)其受體CCR5 和CXCR3 等［8，21，22］。

Ahmadabadi［23］研究發(fā)現(xiàn)伊朗東南部慢乙肝患者外周血CD8+T 細(xì)胞上的CCR5 表達(dá)明顯降低，提示了它們進(jìn)入肝臟的能力明顯降低，肝細(xì)胞對HBV病毒的清除作用被打亂。另一項(xiàng)Mirzaee［24］通過觀察63 例慢乙肝患者和96 例健康對照組發(fā)現(xiàn)在外周血NK 細(xì)胞上的CCR5 明顯降低，血清RANTES 明顯減少。Ahn 等［25］研究發(fā)現(xiàn)CCR5 59029G/CCR5 59353T 在乙肝急性期病毒清除中有一定作用。Holst［26］研究發(fā)現(xiàn)對于炎癥細(xì)胞浸潤和病毒控制，CCR5 和CXCR3 必不可少，CCR5-/-小鼠T 細(xì)胞反應(yīng)增強(qiáng)，肝臟由CD8+T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)增強(qiáng)，肝臟微小血管脂肪性變明顯增加。同樣Moreno［27］研究發(fā)現(xiàn)ConA 小鼠模型中CCR5-/-缺失導(dǎo)致T 細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥增強(qiáng)，導(dǎo)致肝臟中CCR5 配體增多以及單核細(xì)胞的浸潤，揭示CCR5 能夠調(diào)節(jié)肝臟免疫反應(yīng)的嚴(yán)重性程度。CCR5 在NK 細(xì)胞的增殖和運(yùn)動中也起著重要作用，研究表明，與野生型C57BL/6J 小鼠相比，CCR5 基因敲除的C57BL/6J 小鼠的NK 細(xì)胞的增殖以及運(yùn)動活化都有明顯降低。NK細(xì)胞是小鼠先天免疫的重要細(xì)胞，在HBV 感染初期對病毒的清除起著重要作用［28］。但也有研究表明ConA 誘導(dǎo)的B6129PE2/J-CCR5KO 的小鼠的肝炎模型中，分泌IFN-γ 的NK 細(xì)胞數(shù)量增多，肝臟炎癥反應(yīng)嚴(yán)重，當(dāng)清除NK 細(xì)胞或者使用CCR1/CCR5 阻斷劑時(shí)能夠使炎癥明顯減輕［29］。

CCR5 在ATM(Adipose tissue macrophage)的召集和極化中起著關(guān)鍵性作用，ATM 是肝臟中促炎性因子如TNF-α 和IL-6 的重要來源，并且與炎癥和胰島素抵抗有著潛在聯(lián)系［30］。

Ajuebor 等［31］研究發(fā)現(xiàn)CCL3 基因敲除小鼠在ConA 誘導(dǎo)后，肝臟炎癥損傷明顯減少，并且在使用CCR1/CCR5 拮抗劑后，肝臟炎癥明顯減輕，CD4+T細(xì)胞數(shù)量明顯減少，由此可見CCL3 是ConA 誘導(dǎo)的肝臟炎癥中一種重要的促炎因子。慰秀清等［32］研究發(fā)現(xiàn)，CHB 患者肝組織中CCR5 的配體CCL5 的表達(dá)量明顯高于正常肝組織，在炎性反應(yīng)嚴(yán)重的區(qū)域中更為明顯。CHB 患者肝臟炎癥局部及血清中TNF-α 增高，TNF-α 能夠增強(qiáng)HepG2 的CCL5 表達(dá)，因此TNF-α 誘導(dǎo)的CCL5 表達(dá)增高可能是其參與肝臟炎癥反應(yīng)的途徑之一［33］。因此阻斷CCL5 及其受體CCR1，CCR3 和CCR5 能夠明顯減輕慢性炎癥和纖維化，減少腫瘤發(fā)生［34］。

4 CCR5 與肝纖維化及肝細(xì)胞癌

4.1 CCR5 與肝纖維化 眾所周知，肝纖維化及肝硬化起源于肝臟內(nèi)的慢性炎癥，其中心環(huán)節(jié)就是HSC 細(xì)胞的增殖和活化，CCR5 及其配體通過調(diào)節(jié)不同免疫細(xì)胞的浸潤及活化，來參與肝臟肝纖維化的形成及消除［35］，Zimmermann［36］對226 例慢性肝病患者及184 例正常對照者研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)肝臟慢性炎癥時(shí)，大量非典型CD14+CD16+單核巨噬細(xì)胞高表達(dá)CCR1+CCR2+CCR5+浸潤肝臟，引起肝臟持續(xù)炎癥及HSC 細(xì)胞活化。Seki 等［36］研究發(fā)現(xiàn)在慢性肝纖維化患者肝臟中CCL5、CCR1 及CCR5 的表達(dá)明顯增加，CCR5 主要通過氧化還原及PI3K 途徑促進(jìn)HSC 細(xì)胞遷徙，當(dāng)使用35K(一種廣譜的CCR 族抑制劑)時(shí)，肝臟的纖維化程度明顯減輕。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)MET-CCL5(一種CCL5 受體拮抗劑)能夠有效減輕肝纖維化程度［38］。

4.2 CCR5 與肝細(xì)胞癌 由于CCR5 及其配體在免疫細(xì)胞的粘附以及內(nèi)皮遷移方面有著重要作用，有研究顯示，腫瘤組織中趨化因子(CCL2、CCL3、CCL4、CCL5)及其受體(CCR5 及CXCR3)的表達(dá)增高，并且對HepG2 細(xì)胞系的研究進(jìn)一步證實(shí)，并發(fā)現(xiàn)這些可能跟IFN-γ 相關(guān)［39，40］。另一項(xiàng)研究也顯示CCR5 在基于持續(xù)炎癥導(dǎo)致的肝細(xì)胞癌的發(fā)生過程中起著關(guān)鍵性的作用［41］。Iida 等［42］研究表明CCR1 和CCR5 及其配體CCL3 在腫瘤內(nèi)樹突狀細(xì)胞的聚集和由自殺基因調(diào)控的腫瘤免疫誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡有相當(dāng)重要的作用。Tsai［43］研究證實(shí)CCL5 基因多態(tài)性(CCL5-28，CCL5-403)和CCR5 基因多態(tài)性及其協(xié)同作用能夠增加肝細(xì)胞癌的易感性。

5 CCR5 分子拮抗劑

5.1 CCR5 分子拮抗劑 CCR5 在炎癥、腫瘤、自身免疫病中的重要作用，使的其及其配體的拮抗劑研究成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)［44，45］。針對CCR5 的拮抗劑可分為以下四類:①CCR5 的天然配體及其修飾產(chǎn)物，如NNY-RANTES，氨羥戊烷-RANTES、HCC-1、vMIP-2 等;②單克隆抗體，如PRO140、mAb004、2D7等;③肽類化合物，如T20、Peptide T、V1 等;④小分子CCR5 拮抗劑，如Maraviroc、Vicriroc、GW873140/AK-220、TAK-220、TAK-52 等，小分子CCR5 拮抗劑具有易于合成，成本低，口服利用度好等優(yōu)點(diǎn)［46-48］。

馬拉維羅(maraviroc)是唯一一個(gè)FDA 批準(zhǔn)上市的一類CCR5 拮抗劑類藥物［49-52］，可與其他種類抗逆轉(zhuǎn)錄藥物聯(lián)用，用于治療CCR5-tropic HIV-1 陽性、且對HIV 藥物耐藥的成年HIV 患者［53-56］。近來研究表明馬拉維羅能降低肝細(xì)胞癌小鼠的死亡率，肝纖維化程度，主要是通過減少炎性細(xì)胞因子的釋放，減少細(xì)胞壞死等，并且能夠通過P38 和ERK 通路，抑制HSC 的活化［57，58］;還能夠減輕非酒精性脂肪性肝病模型小鼠肝內(nèi)脂肪沉積，減輕體重，降低肝臟甘油三酯的量［59］。

5.2 CCR5 拮抗劑的副作用 由于CCR 類受體在體內(nèi)廣泛存在，且與多種配體間的相互作用介導(dǎo)炎癥反應(yīng)及影響免疫細(xì)胞的功能等的作用，使得趨化因子受體拮抗劑的使用范圍受到一定限制，并承受一定的風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)入一期臨床的aplaviroc 被報(bào)道一些患者出現(xiàn)了肝毒性，而小劑量的vicriviroc 不能達(dá)到預(yù)期的治療效果且部分患者患上了淋巴瘤［60］，因此作為唯一上市的CCR5 類拮抗劑maraviroc 并不推薦作為治療HIV 的一線藥物［61］。

6 展望

隨著對CCR5 及其配體的研究深入，人們對CCR5 在慢乙肝的發(fā)生發(fā)展過程中的作用的認(rèn)識越來越多，趨化因子及其受體在人體免疫反應(yīng)的作用是廣泛而又復(fù)雜的，具有重要治療前景的CCR5 及其配體作為治療慢乙肝藥物的靶點(diǎn)是現(xiàn)在國內(nèi)外慢乙肝研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，怎樣充分利用其阻斷劑在免疫反應(yīng)中積極作用，減少因?yàn)樽钄嗨鴰砀狈磻?yīng)將是下一步研究的重點(diǎn)。

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