嗜酸性粒細胞性食管炎治療方案研究進展

成 璇，吳戰(zhàn)軍

1.山東省醫(yī)學科學院 濟南大學山東省醫(yī)學科學院醫(yī)學與生命科學學院，山東濟南250062;2.中國人民解放軍第456 醫(yī)院消化內(nèi)科

嗜酸性粒細胞性食管炎(eosinophilic esophagitis，EoE)臨床表現(xiàn)復雜，主要為吞咽困難、食物嵌塞、反流樣癥狀，組織學為嗜酸性粒細胞浸潤≥15 個/每高倍鏡視野(high power field，hpf)，抑酸治療無效或食管pH 檢測無異常，并排除繼發(fā)性嗜酸性粒細胞增多［1］。其發(fā)病率約0.5‰［2］，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，但美國食品及藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)尚未批準相關藥物，根據(jù)臨床經(jīng)驗優(yōu)化治療方案至關重要。本文就現(xiàn)有治療方案的療效及安全性作一概述。

1 飲食治療

約50%的EoE 患者伴發(fā)變應性疾病，且常由食物變應原誘發(fā)［3］，主要有3 種飲食模式:(1)要素飲食:以氨基酸為基礎的配方飲食替代整蛋白飲食;(2)剔除飲食:根據(jù)皮膚點刺試驗(skin prick test，SPT)、特應性斑帖試驗(atopy patch test，APT)或體外過敏原檢測(如immuno CAP)等，剔除致敏食物;(3)6 種食物剔除性飲食(empiric six-food slimination diet，SFED):剔除牛奶、麩質(zhì)、雞蛋、花生/堅果、海鮮［4］。

Arias 等［4］以Eos ＜15/hpf 作為緩解指標，對飲食干預誘導組織學緩解的研究進行薈萃分析，顯示要素飲食對90.8%的EoE 患者有效，SFED 對72.1%的患者有效，剔除飲食對45.5%的患者有效，其他飲食方案(無牛奶飲食、無麩質(zhì)飲食等)無效。另有研究指出要素飲食在所有治療方案(包括局部類固醇治療)中應答最好，緩解率高達96%［5］。部分患兒通過SFED治療可達到脫敏［6］。個性化鑒定致敏食物有助于患者恢復飲食習慣，提高依從性。鑒于變應原試驗的平均陽性預測值均低于50%，口服食物挑釁(oral food provocation，OFP)成為診斷變應原的金標準［7］，其臨床意義仍需進一步檢驗。

2 藥物治療

2.1 類固醇 局部類固醇用于治療EoE 已有15 年，控制炎癥反應能誘導活動期患者組織學快速緩解，被認為是一線治療藥物［8］。有2 種常見類型:吞咽用于治療哮喘的吸入型制劑和口服黏漿制劑［9］。后者被認為與食管接觸更好，藥效更佳［10］。

Butz 等［11］研究接受丙酸氟替卡松(FP)治療3 個月后EoE 患者的組織學應答，顯示65%患者達到完全緩解(CR)，減量后僅73% 維持CR，20% 部分緩解(PR)。FP 可以緩解燒心的癥狀。但對氟替卡松抵抗者、安慰劑組無一達到CR。依從性、年齡、性別、過敏體質(zhì)與患者對FP 的應答無關。Alexander 等［12］報道EoE 成人患者吞咽氟替卡松誘導組織學緩解，而不誘導癥狀緩解。Kuchen 等［13］報道類固醇可以降低EoE患者食物嵌塞的風險。

該病停用類固醇后易復發(fā)，但長期頻繁服用類固醇難以避免不良反應，據(jù)報道15% ～25%無癥狀霉菌性食管炎與類固醇有關［14］。忽略其不良反應，EoE 患者對食療的應答與局部類固醇治療效果相當［15］。因此類固醇藥物臨床實踐的安全性及優(yōu)越性有待進一步研究。

2.2 免疫調(diào)節(jié)藥物 EoE 發(fā)病與Th2 細胞功能紊亂相關［16］，源于Th2 細胞的IL-5 對嗜酸性粒細胞的趨化、活化起關鍵作用［17］，食管嗜酸性粒細胞包括產(chǎn)生肥大細胞生長因子IL-9 的大多數(shù)細胞［IL-9(+)細胞］，EoE 還與肥大細胞浸潤相關［18］。類固醇、剔除性飲食有效但不特異，且降低患者生活質(zhì)量。目前特異性強的方案，如新型生物制劑抗IL-5(如美泊利單抗)成為研究的熱點。

據(jù)報道美泊利單抗可以減少EoE 患兒食管組織中肥大細胞和IL-9 細胞的數(shù)目。40%的患者治療后組織學緩解，77%的患者肥大細胞數(shù)目減少。應答者中肥大細胞數(shù)目從62/hpf 減少至19/hpf，與嗜酸性粒細胞數(shù)目相關，IL-9(+)細胞數(shù)目由102/hpf 減少至71/hpf，均較無應答者顯著減少［18］?？笽L-5 治療可以緩解嗜酸性粒細胞相關炎癥反應［19］。

免疫調(diào)節(jié)治療已在動物模型中取得成果，但人類臨床試驗仍需探索。降低Th2 應答可利用相關的各個環(huán)節(jié)，如阻滯關鍵Th2 細胞因子，抑制Th2 細胞因子合成，阻滯關鍵的Th2 效應器分子，抑制Th2 應答中重要的細胞，刺激Th1 應答等［20］。PGD2 抑制劑、抗TNFα、抗CRTH、抗IL-13 等藥物正在探索中。

3 食管擴張術

EoE 病理學改變有食管組織重塑，表現(xiàn)為上皮下纖維化、食管黏膜脆性，部分患者有吞咽困難、食物嵌頓，內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)食管環(huán)、食管裂隙、食管狹窄等［21］。當8 ～9 mm 外徑的成人胃鏡無法通過或抵抗明顯時即可診斷為食管狹窄，此時首選食管擴張術。

食管擴張術分為球囊擴張和金屬絲引導探條擴張。目前尚無明確的擴張目標值，但大多數(shù)患者食管內(nèi)徑擴張至16 ～18 mm 時，癥狀即可明顯改善。并發(fā)食管狹窄的EoE 患者，擴張術能長期緩解癥狀，但不誘導組織學緩解?；颊吣褪苄暂^好［22］。術后嚴重并發(fā)癥有食管穿孔、出血、住院治療，一項系統(tǒng)分析指出EoE 食管擴張術后大多數(shù)患者出現(xiàn)黏膜撕裂，僅0.1%的患者并發(fā)穿孔［23］。輕微并發(fā)癥有胸骨后疼痛，發(fā)生率約4%，撲熱息痛能有效緩解［24］。

4 展望

飲食、藥物、食管擴張術均是EoE 有效的治療方案。飲食治療能誘導癥狀及組織學緩解，但成人依從性較差。類固醇治療能快速誘導組織學緩解，能否誘導癥狀緩解仍有爭議，且無特異性，其不良反應導致難以長期頻繁應用。特異性生物制劑的療效及安全性仍需進一步臨床研究。食管擴張術適用于并發(fā)食管狹窄的患者，僅緩解癥狀，不能誘導組織學緩解，其安全性尚可，嚴重并發(fā)癥罕見。

EoE 臨床癥狀多變，目前致病機制尚不完全明確，可能與環(huán)境、遺傳、免疫功能紊亂相關，需要更深入地了解其分子水平的發(fā)病機制，研發(fā)特異性生物制劑，達到癥狀和組織學雙緩解的同時，有較好的依從性。

［1］ Furuta GT，Liacouras CA，Collins MH，et al. Aosino-philic esophagitis in children and adults:a systematic review and concensus recommendations for diagnosis and treatment［J］. Gastroenterology，2007，133(4):1342-1363.

［2］ Spergel JM，Book WM，Mays E，et al. Variation in prevalence，diagnostic criteria，and initial management op-tions for eosinophilic gastrointestinal diseases in the united states［J］. J Pediatr Gastroenterol Nutr，2011，52(3):300-306.

［3］ Prasad GA，Alexander JA，Schleck CD，et al. Epidemiology of eosinophilic esophagitis over three decades in Olmsted County，Minnesota［J］. Clin Gastroenterol Hepatol，2009，7(10):1055-1061.

［4］ Arias A，González-Cervera J，Tenias JM，et al. Efficacy of dietary interventions for inducing histologic remission in patients with eosinophilic esophagitis:a systematic review and Meta-analysis［J］.Gastroenterology，2014，146(7):1639-1648.

［5］ Wechsler JB，Schwartz S，Amsden K，et al. Elimination diets in the management of eosinophilic esophagitis［J］. Asthma Allergy，2014，7(5):85-94.

［6］ Kagalwalla AF，Shah A，Li BU，et al. Identification of specific foods responsible for inflammation in children with eosinophilic esophagitis successfully treated with empiric elimination diet［J］. Pediatr Gastroenterol Nutr，2011，53(2):145-149.

［7］ Ballmer-Weber BK. Value of allergy tests for the diagnosis of food allergy［J］. Dig Dis，2014，32(1-2):84-88.

［8］ Straumann A. Eosinophilic esophagitis:a bulk of mysteries［J］. Dig Dis，2013，31(1):6-9.

［9］ Alexander JA. Steroid treatment of eosinophilic esophagitis in adults［J］.Gastroenterol Clin North Am，2014，43(2):357-373.

［10］ Rubinstein E，Lee JJ，F(xiàn)ried A，et al. Comparison of 2 delivery vehicles for viscous budesonide to treat eosinophilic esophagitis in children［J］. J Pediatr Gastroenterol Nutr，2014，59(3):317-320.

［11］ Butz BK，Wen T，Gleich GJ，et al. Efficacy，dose reduction，and resistance to high-dose fluticasone in patients with eosinophilic esophagitis［J］. Gastroenterology，2014，147(2):324-333，e5.

［12］ Alexander JA，Jung KW，Arora AS，et al. Swallowed fluticasone improves histologic but not symptomatic response of adults with eosinophilic esophagitis［J］. Clin Gastroenterol Hepatol，2012，10(7):742-749，e1.

［13］ Kuchen T，Straumann A，Safroneeva E，et al. Swallowed topical corticosteroids reduce the risk for long-lasting bolus impactions in eosinophilic esophagitis［J］. Allergy，2014，69(9):1248-1254.

［14］ Underwood JA，Williams JW，Keate RF. Clinical findings and risk factors for Candida esophagitis in outpatients［J］. Dis Esophagus，2003，16(2):66-69.

［15］ Lucendo AJ，Arias A.Treatment of adult eosinophilic esophagitis with diet［J］. Dig Dis，2014，32(1-2):120-125.

［16］ Lucendo AJ. Cellular and molecular immunological mechanisms in eosinophilic esophagitis:an updated overview of their clinical implications ［J］. Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2014，8 (6):669-685.

［17］ Stein ML，Villanueva JM，Buckmeier BK，et al. Anti-IL-5 (mepolizumab)therapy reduces eosinophil activation ex vivo and increases IL-5 and IL-5 receptor levels［J］. J Allergy Clin Immunol，2008，121(6):1473-1483，1483.e1-4.

［18］ Cianferoni A，Spergel JM. Spergel immunotherapeutic approaches for the treatment of eosinophilic esophagitis［J］. Immunotherapy，2014，6(3):321-331.

［19］ Assa＇ad AH，Gupta SK，Collins MH，et al. An antibody against IL-5 reduces numbers of esophageal intraepithelial eosinophils in children with eosinophilic esophagitis［J］. Gastroenterology，2011，141(5):1593-1604.

［20］ Nguyen TH，Casale TB. Immune modulation for treatment of allergic disease［J］. Immunol Rev，2011，242(1):258-271.

［21］ Cheng E，Souza RF，Spechler SJ，et al. Tissue remodeling in eosinophilic esophagitis ［J］. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2012，303(11):G1175-G1187.

［22］ Schoepfer A. Treatment of eosinophilic esophagitis by dilation［J］.Dig Dis，2014，32(1-2):130-133.

［23］ Jacobs JW Jr，Spechler SJ. A systematic review of the risk of perforation during esophageal dilation for patients with eosinophilic esophagitis［J］. Dig Dis Sci，2010，55(6):1512-1515.

［24］ Ally MR，Dias J，Veerappan GR，et al. Safety of dilation in adults with eosinophilic esophagitis［J］. Dis Esophagus，2013，26(3):241-245.