生長抑素對視網(wǎng)膜缺血損傷的神經(jīng)保護(hù)作用研究現(xiàn)狀

王　軍，孫自強，李彥章

(河南大學(xué)醫(yī)學(xué)院 分子醫(yī)學(xué)生物學(xué)實驗室，河南 開封 475004)

生長抑素對視網(wǎng)膜缺血損傷的神經(jīng)保護(hù)作用研究現(xiàn)狀

王軍，孫自強，李彥章

(河南大學(xué)醫(yī)學(xué)院 分子醫(yī)學(xué)生物學(xué)實驗室，河南 開封 475004)

摘要：視網(wǎng)膜缺血性損傷是危害視覺的病理變化過程。生長抑素(SST)是一種作用比較廣泛的內(nèi)源性神經(jīng)肽，可以在視網(wǎng)膜合成和分泌。在視網(wǎng)膜缺血損傷狀態(tài)下，SST及其類似物和其受體(SSTR)可以發(fā)揮一定的神經(jīng)保護(hù)作用。SSTR分布廣泛，作用不一，本文結(jié)合不同研究方法，綜述了SST在視網(wǎng)膜缺血性損傷中的研究現(xiàn)狀，并總結(jié)了SST的可能作用機(jī)制。為今后的研究提供借鑒。

關(guān)鍵詞：生長抑素；視網(wǎng)膜；缺血損傷

中圖分類號：R774

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：識碼： A

文章編號：編號： 1672-7606(2015)01-0067-06

收稿日期：2014-09-12

基金項目：國家自然科學(xué)基金(31300884，81271410)；河南省科技發(fā)展計劃(132300410012)

作者簡介：王軍(1978-)，男，河南唐河人，副教授，博士，從事神經(jīng)肽的生理與藥理研究工作。

Abstract:Retina ischemic injury is a common cause of visual impairment and blindness. Somatostatin (SST) is an endogenous peptide that can be synthesized and released in retina. In ischemic condition, SST and its receptor (SSTR) have neuroprotective effect. SSTR subtypes are widespread and have various functions.. The new route of administration has been demonstrated and a new possible treatment is proposed. This paper reviewed the effects of SST on retina ischemic injury and possible mechanisms, which may contribute to the future study.

Research condition of the role of somatostatin on ischemic injury of retina

WANG Jun, SUN Ziqiang, LI Yanzhang

(MedicalcollegeofHenanUniversity,MedicineofMolecularBiologyLaboratory,Kaifeng,Henan475004,China)

Key words: somatostatin; retina; ischemia injury

在許多危害視覺的疾病中，視網(wǎng)膜缺血是一個十分重要的病理變化過程，如：視網(wǎng)膜血管阻塞、糖尿病視網(wǎng)膜病、青光眼、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病和視神經(jīng)損傷等。這些疾病最終都不同程度的引起視網(wǎng)膜缺血，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡，從而致盲或使視力下降。由于缺血能引起很多分子表達(dá)和分泌發(fā)生改變，尋找特異的藥理作用靶點(如生長抑素系統(tǒng))，并進(jìn)一步闡明其作用機(jī)制，可以為上述視網(wǎng)膜缺血性疾病的治療提供參考。SST是作用比較廣泛的神經(jīng)肽，目前主要用于消化系統(tǒng)疾病如急性胰腺炎、急性上消化道出血、急性腸梗阻以及內(nèi)分泌源性腫瘤等的治療。近年來發(fā)現(xiàn)其在缺血再灌注損傷方面有良好的發(fā)展前景。同時，SST及其受體在視網(wǎng)膜的分布、功能和相關(guān)藥理研究也日益深入。已有研究表明，應(yīng)用SST類似物能夠?qū)σ暰W(wǎng)膜缺血性損傷產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。但這種作用發(fā)生的部位以及調(diào)節(jié)分子尚不清楚。

1視網(wǎng)膜中SST及受體亞型的分布

在視網(wǎng)膜中，SST免疫陽性物質(zhì)主要分布在無長突細(xì)胞和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的胞體。通常在內(nèi)核層和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層可以檢測到SST的分布。雖然含SST的胞體分布較局限，但SST可通過神經(jīng)細(xì)胞廣泛的樹突狀分支延伸到整個視網(wǎng)膜，揭示了SST在視網(wǎng)膜中功能的復(fù)雜性。另外，SSTR的5種受體在視網(wǎng)膜中均可以檢測到。對于小鼠，SSTR1主要存在于含SST的無長突細(xì)胞。SSTR2A主要在視桿雙極細(xì)胞、水平細(xì)胞和無長突細(xì)胞，包括甘氨酸能無長突細(xì)胞以及酪氨酸羥化酶和多巴胺能無長突細(xì)胞。SSTR2B主要在視網(wǎng)膜光感受器膜上。SSTR4僅在RGC中有發(fā)現(xiàn)。SSTR5主要分布在膽堿能、多巴胺能和含SST的無長突細(xì)胞中。關(guān)于視網(wǎng)膜SSTR3的報道尚缺乏資料。SST各受體激活后可引起對不同信號分子的調(diào)節(jié)，如腺苷酸環(huán)化酶、鳥苷酸環(huán)化酶、磷脂酶C、一氧化氮等。另一方面，SSTR各亞型廣泛分布在不同細(xì)胞群導(dǎo)致了其功能的復(fù)雜性(見圖1)[1]。

2視網(wǎng)膜SST作用的不同研究方法

2.1　視網(wǎng)膜SST的離體實驗研究

視網(wǎng)膜的體外實驗研究通常包括視網(wǎng)膜分離細(xì)胞培養(yǎng)，如：神經(jīng)節(jié)細(xì)胞純化培養(yǎng)，無長突細(xì)胞培養(yǎng)，星形膠質(zhì)細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)等。另外，體外實驗還包括視網(wǎng)膜器官型組織培養(yǎng)等。Niki等[2]用成年大鼠，取眼球后解剖出視網(wǎng)膜，對眼杯進(jìn)行孵育，用化學(xué)物質(zhì)(氰化鈉和碘乙酸)誘導(dǎo)視網(wǎng)膜缺血的早期病理生理過程。從而觀察SST及其類似物對視網(wǎng)膜損傷的保護(hù)效應(yīng)。結(jié)果表明，SSTR2選擇性激動劑BIM23014、MK678以及Cortistatin(能與SST各受體亞型結(jié)合的神經(jīng)肽)均能顯著降低化學(xué)性缺血導(dǎo)致的視網(wǎng)膜細(xì)胞凋亡數(shù)。近年，一種新型生長抑素類似物SOM230，對SSTR1,2,3,5具有更高親和力和更穩(wěn)定的特點，離體和在體實驗都已表明SOM230具有保護(hù)視網(wǎng)膜化學(xué)性缺血造成的損傷和降低AMPA誘導(dǎo)的無長突細(xì)胞和雙極細(xì)胞減少的作用[3]。Davide等[4]使用6~8周的小鼠，進(jìn)行視網(wǎng)膜眼杯體外培養(yǎng)。用氮氣飽和的PBS加碘乙酸在密閉容器中模擬缺血環(huán)境。SOM230、奧曲肽以及生長抑素均降低了視網(wǎng)膜凋亡細(xì)胞數(shù)量，并減少了谷氨酸的釋放。但在SSTR2過表達(dá)狀態(tài)，使用SSTR2激動劑卻增加了視網(wǎng)膜細(xì)胞的凋亡，這提示可能與SSTR脫敏有關(guān)。上述現(xiàn)象均可被SSTR2拮抗劑所翻轉(zhuǎn)。另一項研究[5]，在SSTR1敲除小鼠中(SSTR2是一種過表達(dá)狀態(tài))，用離體培養(yǎng)并模擬缺血狀態(tài)，Tunnel陽性細(xì)胞數(shù)量、Caspase-3 mRNA水平均顯著降低。而SSTR2敲除小鼠則出現(xiàn)相反表現(xiàn)。上述結(jié)果說明SSTR2在視網(wǎng)膜缺血性損傷中可能是神經(jīng)保護(hù)很關(guān)鍵的一個靶點。Niki等[6]，用視網(wǎng)膜體外孵育的方法，表明SST及其類似物可通過NO/cGMP途徑減輕化學(xué)性缺血引起的視網(wǎng)膜損傷。在一種用O2誘導(dǎo)的早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變模型中[7]，以及用缺血溶液培養(yǎng)的視網(wǎng)膜中[8]，SSTR2激動劑可以通過阻止血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的上調(diào)，而減少因模擬缺氧缺血導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞凋亡。后來又有類似研究[9]，觀察低氧狀態(tài)培養(yǎng)的視網(wǎng)膜，SST激動劑可通過SHP-1調(diào)節(jié)STAT和HIF-1，從而影響VEGF表達(dá)和效能。Spring R等[10]用分離純化的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，觀察到SSTR4激動劑對L型Ca2+通道電流的抑制，以及降低了細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平。這也為治療視網(wǎng)膜疾病引起的神經(jīng)損傷提供了一個可能的通路。最近，Chen. W等[11]用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)，觀察了SST可以通過SSTR2/SSTR5抑制突觸前Ca2+通道，從而減少視網(wǎng)膜無長突細(xì)胞GABA的釋放。說明SST具有對促抑制性突觸傳遞的適應(yīng)性。

2.2　視網(wǎng)膜SST的在體實驗研究

對于視網(wǎng)膜的在體實驗研究，一般有玻璃體注射、腹腔注射、靜脈注射、皮下注射和角膜滴液等給藥途徑，以及使用基因敲除動物等方法。在玻璃體注射AMPA誘發(fā)大鼠視網(wǎng)膜損傷的模型中，同時注射蘭樂肽(SSTR2,5)和L-779,976(SSTR2)均顯示出很好的神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)[12]。Kiagiadaki等[13]又進(jìn)一步證明了大鼠玻璃體注射SSTR5選擇性激動劑L817,L818，也具有神經(jīng)保護(hù)作用。把出生7 d后的小鼠放置于75% O2濃度的孵育箱環(huán)境到生后第12 d恢復(fù)至正常環(huán)境，模擬出早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變，然后連續(xù)皮下注射奧曲肽(6 d)可以減少缺氧引起的細(xì)胞凋亡以及視網(wǎng)膜電圖(ERG)a波和b波的波幅[7, 14]。奧曲肽是一種合成的生長抑素八肚類似物,主要作用是抑制生長激素的分泌。用50 μg/kg奧曲肽分5次間隔6 h腹腔注射，可以減少視網(wǎng)膜缺血再灌注引起的水腫(視網(wǎng)膜厚度增加)、白細(xì)胞浸潤和MDA含量[15-16]。另外，奧曲肽還可以改善視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷導(dǎo)致的ERG改變、降低NO含量，減輕視網(wǎng)膜損傷[17]。最近一項研究還表明[18]，用SST(1%，10 mg/mL)對STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠角膜滴注，1次/d，共14 d。結(jié)果SST角膜滴注可以改善糖尿病大鼠ERG的異常、減少GFAP激活及細(xì)胞凋亡信號、減少視網(wǎng)膜谷氨酸含量、增加谷氨酸轉(zhuǎn)運體表達(dá)。該報道為臨床的應(yīng)用研究提供了很好的基礎(chǔ)。

2.3　視網(wǎng)膜SST的臨床試驗研究

早期的試驗研究表明，使用SST類似物肌肉注射可以一定程度上阻止增生性和非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)展，從而減少必須手術(shù)或全視網(wǎng)膜的激光治療的可能性(Grant等. 2000；Boehm等. 2001)。另外，也有報道表明SST類似物對糖尿病黃斑水腫也有改善作用，這與近來的一項研究一致[19]：SSTR2廣泛分布在視網(wǎng)膜外層血管膜上面，當(dāng)糖尿病或其它原因引起的色素上皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致離子-水轉(zhuǎn)運系統(tǒng)故障時，SST可以降低血-視網(wǎng)膜屏障(BRBs)受到的損害。胰島素樣生長因子(IGF-1)在糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)展中起重要作用，有實驗表明SST可以通過降低IGF-1水平而發(fā)揮作用，但臨床試驗尚不支持這一結(jié)論。一個用奧曲肽進(jìn)行的III期臨床試驗表明，肌肉注射奧曲肽并沒有對增生性和非增生性視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展起到很好的阻止作用[20]，這與很多基礎(chǔ)實驗研究的結(jié)果不相一致。說明了在藥物的選擇、給藥方式以及其詳細(xì)作用機(jī)制上還有很多不清楚的地方。目前，一個多中心進(jìn)行的II-III期隨機(jī)對照臨床試驗(EUROCONDOR-278040)已經(jīng)在歐洲獲得批準(zhǔn)。2013年2月開始試驗，預(yù)期結(jié)果將在2016年揭曉。該試驗應(yīng)用SST進(jìn)行眼睛滴注，觀察其對糖尿病視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞死亡以及微血管損傷等病情進(jìn)展的阻止效果[21]。

2.4　內(nèi)源性SST發(fā)揮作用

對抗刺激(在機(jī)體的炎癥區(qū)域以外的其他身體部位實施一個新的刺激)的抗炎作用。不少報道認(rèn)為，通過對抗刺激引起的神經(jīng)源炎癥(電刺激、注射辣椒素、芥子油等)可以使血液內(nèi)源性SST濃度增高，并作用于炎癥部位的SSTR發(fā)揮抗炎效應(yīng)[22-24]。我國的傳統(tǒng)針刺療法，也有許多關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)缺血性損傷的研究[25-28]，如：針刺減低高壓眼兔視網(wǎng)膜NO和Glu含量；電針降低老齡大鼠腦缺血再灌注腦組織核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和氨基酸；眼針可以減輕急性腦缺血再灌注損傷，下調(diào)腦AQP4、p-ERK的表達(dá)；眼針可下調(diào)腦缺血再灌注損傷大鼠腦組織細(xì)胞間黏附因子-1的表達(dá)。我們不能排除對抗刺激機(jī)理(通過升高內(nèi)源性SST途徑)在針刺療法中的作用。天然的SST是一種較小的調(diào)節(jié)肽，在機(jī)體各個系統(tǒng)中廣泛分布，作用多樣，半衰期較短。人工合成的肽類或非肽類SST類似物，具有半衰期長、效能高、代謝穩(wěn)定、作用專一等特點。因此，在研發(fā)新型SST類似物時，不應(yīng)忽略內(nèi)源性SST作用的特點。

3SST及受體對視網(wǎng)膜缺血性損傷的保護(hù)機(jī)制

3.1　谷氨酸的興奮毒及SST的保護(hù)作用

谷氨酸在視網(wǎng)膜中是一個重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，主要在視網(wǎng)膜垂直傳遞通路中釋放，包括光感受器，雙極細(xì)胞和RGC。大量的研究數(shù)據(jù)表明在視網(wǎng)膜缺血時，會出現(xiàn)谷氨酸的興奮毒作用。在視網(wǎng)膜缺血-再灌注動物模型中，可以發(fā)現(xiàn)高眼壓能夠引起谷氨酸釋放水平增加90%[29]。釋放的谷氨酸主要通過NMDA和non-NMDA受體發(fā)揮作用，引起興奮毒作用，這也是缺血性視網(wǎng)膜病變的基本發(fā)病機(jī)理。MK801(NMDA受體拮抗劑)可以抑制OPA1從線粒體的釋放，從而減少細(xì)胞的死亡，這主要與OPA1介導(dǎo)的細(xì)胞死亡通路有關(guān)[30]。另外，缺血時谷氨酸大量釋放，引起Ca2+通道激活，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，也是引起神經(jīng)細(xì)胞死亡的重要原因。Na+/Ca2+交換器抑制劑SEA000能夠抑制NMDA和高眼壓引起的細(xì)胞死亡[31]。SST可以通過SSTR2限制Glu的釋放，當(dāng)SSTR2過表達(dá)時(SSTR1敲除視網(wǎng)膜)能夠更加顯著抑制Glu的釋放[3]。另一項研究[4]發(fā)現(xiàn)，在體外培養(yǎng)的視網(wǎng)膜模擬缺血狀態(tài)，SST能夠減少Glu的釋放。此外，SOM230可以降低應(yīng)用AMPA引起的視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞減少[12]。這都說明，SST系統(tǒng)能夠通過對Glu興奮毒作用的調(diào)節(jié)，而產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。

3.2　血管內(nèi)皮生長因子與SST

血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)能夠促進(jìn)視網(wǎng)膜正常和病理性血管發(fā)生。許多缺血性視網(wǎng)膜疾病如糖尿病視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病等，都出現(xiàn)有血管異常增生和滲透性增加等現(xiàn)象，這都與VEGF有關(guān)。VEGF能夠影響緊密結(jié)合蛋白，導(dǎo)致血管內(nèi)皮完整性破壞，出現(xiàn)外滲和視網(wǎng)膜水腫。另外，VEGF還導(dǎo)致白細(xì)胞黏附、浸潤，引起炎癥因子釋放，加重視網(wǎng)膜血屏障(BRB)的破壞[32-33]。SSTR2激活后可以抑制VEGF的上調(diào)，并抑制異常血管增生。在SSTR1KO小鼠(SSTR2過表達(dá)狀態(tài))以及使用SSTR2激動劑奧曲肽(Octreotide, OCT)都得到了證明[7]。近年有報道[8]，使用視網(wǎng)膜離體培養(yǎng)并模擬缺血狀態(tài)，能夠引起培養(yǎng)液中VEGF濃度增高，VEGF的大量釋放可以被應(yīng)用SST所抑制。并進(jìn)一步證實，VEGF的釋放主要來自于受損傷的神經(jīng)細(xì)胞，而SST可以翻轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象。除了細(xì)胞內(nèi)因素外，細(xì)胞外血管、血流因素也有可能影響到VEGF及SST的作用，但尚未得到證實。目前，對抗VEGF的藥已經(jīng)在糖尿病視網(wǎng)膜病變等疾病中應(yīng)用，并顯示出較好的效應(yīng)[34-35]。但是在視網(wǎng)膜缺血1 h后再灌注的小鼠模型中，在灌注開始時，眼內(nèi)注射VEGF，能夠減少視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞的凋亡數(shù)量，以及降低視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的損傷[36]。說明VEGF在視網(wǎng)膜急性缺血性損傷中具有一定的保護(hù)作用。VEGF的這種保護(hù)作用在缺血性腦損傷中也同樣存在。上述資料表明，在快速缺血性損傷以及慢性損傷時VEGF所呈現(xiàn)的作用是有區(qū)別的。然而，SST不論在短暫性缺血再灌注損傷中，還是在糖尿病視網(wǎng)膜病變中，都有一定的神經(jīng)保護(hù)作用[3,15-16,18]。

3.3　SST與氧化應(yīng)激

視網(wǎng)膜在缺血狀態(tài)時，因氧氣/葡萄糖被剝奪和過量谷氨酸的釋放，能夠產(chǎn)生大量的活性氧族(ROS)，這會使胞膜受到氧化攻擊并產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，引起細(xì)胞水腫、炎癥和死亡。當(dāng)視網(wǎng)膜恢復(fù)血流灌注早期，產(chǎn)生自由基爆炸，使正常細(xì)胞的抗氧化防御機(jī)制受到壓制，形成氧化應(yīng)激并加重視網(wǎng)膜損傷。有報道[37]，OCT可以刺激細(xì)胞的自由基清除系統(tǒng)，并抑制超氧陰離子從單核細(xì)胞釋放，但確切的機(jī)制尚不清楚。MDA是脂質(zhì)過氧化的產(chǎn)物，也可以作為一種氧化應(yīng)激的標(biāo)記物。MDA含量的高低可以反映脂質(zhì)過氧化的程度和清除自由基的能力。在一缺血性中風(fēng)模型中，應(yīng)用OCT能夠顯著降低MDA含量，同時增加內(nèi)源性抗氧化酶SOD活性而產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。這種保護(hù)作用跟OCT上調(diào)抗氧化基因Nrf2和HO-1的表達(dá)有關(guān)[38]。在視網(wǎng)膜的缺血再灌注損傷中，SST系統(tǒng)也顯示出了抑制MDA生成、抗水腫以及神經(jīng)保護(hù)作用[3, 15-16]。另外，SST還可以通過NO/sGC/cGMP系統(tǒng)產(chǎn)生對化學(xué)性缺血視網(wǎng)膜的保護(hù)作用[6]。在視網(wǎng)膜缺血后，很難解答NO的增加是起保護(hù)作用還是損害作用。因為NO含量增高雖然能夠起到一定的保護(hù)作用，但同時也會造成誘導(dǎo)型NO合酶的增加而產(chǎn)生損傷作用[39]。這有待于今后進(jìn)一步去澄清。

3.4　SST與抗炎作用

SST除了能作用于視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞相應(yīng)受體，產(chǎn)生抗氧化應(yīng)激的效應(yīng)而減少炎癥反應(yīng)外，還能抑制可以產(chǎn)生促炎癥因子的各類細(xì)胞。外周血單核細(xì)胞、淋巴結(jié)等都已證實含有SST受體。另外，血管內(nèi)皮細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞等受到感覺和自主神經(jīng)纖維的支配，而這些神經(jīng)纖維都表達(dá)有SST受體。在炎癥反應(yīng)時，來自內(nèi)源性的SST可以通過神經(jīng)末梢的釋放，激活自身受體抑制SP等促炎癥物質(zhì)的產(chǎn)生。研究表明SST和其類似物可以抑制中性白細(xì)胞浸潤，趨化性以及活性氧自由基。人外周血單核細(xì)胞和鼠巨噬細(xì)胞系均可被SST所抑制。SST和其類似物的抗炎效應(yīng)除了存在于視網(wǎng)膜的缺血性損傷外，在全身多部位，如皮膚、呼吸道、胰腺、盆腔、關(guān)節(jié)等處均有抗炎效應(yīng)的報道[40]。最近一項研究[41]表明，炎癥引起的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK1/2和ERK5)的變化和內(nèi)皮性、誘導(dǎo)性一氧化氮合酶的表達(dá)改變，都受到SST的調(diào)節(jié)。并且SST水平的降低是血腦屏障受損的重要參與因素。在缺血性視網(wǎng)膜病變過程中，血視網(wǎng)膜屏障的破壞、白細(xì)胞的黏附、趨化、浸潤，巨噬細(xì)胞的激活等病理過程都有發(fā)生。因此，在炎癥狀態(tài)，不論是內(nèi)源性SST或外源性SST及類似物都發(fā)揮了重要的抗炎效應(yīng)。

4問題及展望

在給藥方式上，玻璃體腔注射可以讓藥物直接作用于視網(wǎng)膜周圍發(fā)揮藥效。從上述視網(wǎng)膜器官型組織培養(yǎng)的實驗結(jié)果可以看出，SST對缺血缺氧有很好的神經(jīng)保護(hù)作用。但是，在很多疾病的早期，采用這種侵入性的方式治療是不大容易被接受的。從動物實驗和部分臨床試驗看，全身給藥對視網(wǎng)膜缺血損傷或糖尿病性視網(wǎng)膜病變有一定的治療效應(yīng)。但仍需更多的實驗進(jìn)一步完善和證明。比如，對動物實驗的視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷中，注射生長抑素類似物，經(jīng)血液發(fā)揮全身作用，雖然有報道可以減輕視網(wǎng)膜水腫、炎癥細(xì)胞浸潤、影響NO等作用。但是否對神經(jīng)細(xì)胞的死亡有保護(hù)作用，以及是否和膠質(zhì)細(xì)胞激活、自由基產(chǎn)生和白細(xì)胞黏附有關(guān)？目前還缺乏進(jìn)一步的研究。另外，全身給藥，藥物是否透過了血-視網(wǎng)膜屏障，以及視網(wǎng)膜損傷后該屏障通透性的變化等，這都為進(jìn)一步的研究提出了問題。另外，SST類似物與視網(wǎng)膜內(nèi)源性生成的SST在半衰期，及與各SSTR亞型結(jié)合的緊密程度上都有很大的差異，這也是研究中應(yīng)該考慮的問題。

以局部滴注SST的方式給藥，目前是正在進(jìn)行II~III期臨床試驗中的一種方式，有望能更好的改善視網(wǎng)膜缺血性疾病。生長抑素類藥物目前已引起眼科各學(xué)科的極大關(guān)注，隨著對其作用機(jī)制的進(jìn)一步了解和新藥物的出現(xiàn)，將對人類疾病的防治發(fā)揮更大作用。

參考文獻(xiàn)：

[1] Cervia D, Casini G， Bagnoli P . Physiology and pathology of somatostatin in the mammalian retina: a current view[J]. Mol Cell Endocrinol, 2008,286(1):112-122.

[2] Mastrodimou N, Lambrou G N，Thermos K . Effect of somatostatin analogues on chemically induced ischaemia in the rat retina[J]. Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol, 2005,371(1):44-53.

[3] Kokona, D., et al. Pasireotide (SOM230) protects the retina in animal models of ischemia induced retinopathies[J]. Exp Eye Res, 2012,103:90-98.

[4] Cervia D, Martini D, Ristoric, et al. Modulation of the neuronal response to ischaemia by somatostatin analogues in wild-type and knock-out mouse retinas[J]. J Neurochem, 2008,106(5):2 224-2 235.

[5] Catalani E, Cervia D, Martini D, et al. Changes in neuronal response to ischemia in retinas with genetic alterations of somatostatin receptor expression[J]. Eur J Neurosci, 2007,25(5):1 447-1 459.

[6] Mastrodimou N, Kiagiadaki F, Thermos K. The role of nitric oxide and cGMP in somatostatin's protection against retinal ischemia[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2008,49(1):342-349.

[7] Dal Monte M, Ristori C, Cammalleri M,et al. Effects of somatostatin analogues on retinal angiogenesis in a mouse model of oxygen-induced retinopathy: involvement of the somatostatin receptor subtype 2[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2009,50(8):3 596-3 606.

[8] Cervia D, Catalani E, Dal Monte M, et al. Vascular endothelial growth factor in the ischemic retina and its regulation by somatostatin[J]. J Neurochem, 2012,120(5):818-829.

[9] Mei S, Cammalleri M, Azara D, et al. Mechanisms underlying somatostatin receptor 2 down-regulation of vascular endothelial growth factor expression in response to hypoxia in mouse retinal explants[J]. J Pathol, 2012,226(3):519-533.

[10] Farrell S R, Raymond L D, Foote M, et al. Modulation of voltage-gated ion channels in rat retinal ganglion cells mediated by somatostatin receptor subtype 4[J]. J Neurophysiol, 2010,104(3):1 347-1 354.

[11] Chen W, Ke J B, Wu H J, et al. Somatostatin receptor-mediated suppression of gabaergic synaptic transmission in cultured rat retinal amacrine cells[J]. Neuroscience, 2014,273:118-127.

[12] Kiagiadaki F, Thermos K. Thermos. Effect of intravitreal administration of somatostatin and sst2 analogs on AMPA-induced neurotoxicity in rat retina[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2008,49(7):3 080-3 089.

[13] Kiagiadaki F, Sawaki M, Thermos K. Activation of somatostatin receptor (sst 5) protects the rat retina from AMPA-induced neurotoxicity[J]. Neuropharmacology, 2010,58(1):297-303.

[14] Dal Monte M, Latina V, Cupisti E, et al. Protective role of somatostatin receptor 2 against retinal degeneration in response to hypoxia[J]. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 2012,385(5):481-494.

[15] Celiker U, llhan N, Ozercan 1, et al. Octreotide reduces ischaemia-reperfusion injury in the retina[J]. Acta Ophthalmol Scand, 2002,80(4):395-400.

[16] Celiker U, Ilhan N. Nitric oxide and octreotide in retinal ischemia-reperfusion injury[J]. Doc Ophthalmol, 2002,105(3):327-338.

[17] 邊玉柳. 奧曲肽及一氧化氮對視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷的作用[D]. 吉林大學(xué)碩士學(xué)位論文，2007.

[18] Hernandez C, Garcia M, Corraliza L, et al. Topical administration of somatostatin prevents retinal neurodegeneration in experimental diabetes[J]. Diabetes, 2013,62(7):2 569-2 578.

[19] Corraliza L, Garcia M, Villarroel M, et al. Somatostatin 28 (SST-28) prevents the break down of human retinal pigment epithelial cells induced by the diabetic milieu[M]. New York: SPRINGER, 2010:53.

[20] Palii S S, Caballero Jr S, Shapiro G, et al. Medical treatment of diabetic retinopathy with somatostatin analogues[J]. Expert Opin Investig Drugs, 2007,16(1):73-82.

[21] Hernandez C, Simo-Servat O, Simo R. Somatostatin and diabetic retinopathy: current concepts and new therapeutic perspectives[J]. Endocrine, 2014,46(2):209-214.

[22] Helyes Z, Szabó A, Nemeth J， et al. Antiinflammatory and analgesic effects of somatostatin released from capsaicin-sensitive sensory nerve terminals in a Freund's adjuvant-induced chronic arthritis model in the rat[J]. Arthritis Rheum, 2004,50(5):1 677-1 685.

[23] Carlton S M, Zhou S, Kraemer B, et al. A role for peripheral somatostatin receptors in counter-irritation-induced analgesia[J]. Neuroscience, 2003,120(2):499-508.

[24] Szolcsanyi J, Helyes Z, Oroszi G, et al. Release of somatostatin and its role in the mediation of the anti-inflammatory effect induced by antidromic stimulation of sensory fibres of rat sciatic nerve[J]. Br J Pharmacol, 1998,123(5):936-942.

[25] Wang Z, Ma X D, Liu H H， et al. Effects of eye-acupuncture therapy on the expression of AQP4 in brain tissue of rats with acute cerebral ischemia-reperfusion injury[J]. Zhongguo Zhen Jiu, 2011,31(8):727-731.

[26] Zhang L D, Yu D, Qu Y, et al. Effect of eye-acupuncture on cerebral intracellular adhesion molecule-1 expression in rats with acute cerebral ischemia-reperfusion injury[J]. Zhen Ci Yan Jiu, 2011,36(6):409-413.

[27] 孫河,張慧,林柏松.針刺對慢性高眼壓兔視網(wǎng)膜Bcl-xl、BDNF表達(dá)的影響[J].中國針灸,2010(8):661-664.

[28] 薛玉仙,高劍峰,劉軻.電針對老齡大鼠腦缺血再灌注腦組織核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和氨基酸遞質(zhì)的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志,2010(03):462-465.

[29] Nucci C, Tartaglione R, Rombola L, et al. Neurochemical evidence to implicate elevated glutamate in the mechanisms of high intraocular pressure (IOP)-induced retinal ganglion cell death in rat[J]. Neurotoxicology, 2005,26(5):935-941.

[30] Arnoult D, Grodet A, Lee Y J, et al. Release of OPA1 during apoptosis participates in the rapid and complete release of cytochrome c and subsequent mitochondrial fragmentation[J]. J Biol Chem, 2005,280(42):35 742-35 750.

[31] Inokuchi Y, Shimazawa M, Nakajima Y, et al. A Na+/Ca2+exchanger isoform, NCX1, is involved in retinal cell death after N-methyl-D-aspartate injection and ischemia-reperfusion[J]. J Neurosci Res, 2009,87(4):906-917.

[32] Deissler H L, Lang G K, Lang G E. Capacity of aflibercept to counteract VEGF-stimulated abnormal behavior of retinal microvascular endothelial cells[J]. Exp Eye Res, 2014,122:20-31.

[33] Zhang C, Wang H, Nie J, et al. Protective factors in diabetic retinopathy: focus on blood-retinal barrier[J]. Discov Med, 2014,18(98):105-112.

[34] Cheema H R, AI Habash A, Al-Askar E. Improvement of visual acuity based on optical coherence tomography patterns following intravitreal bevacizumab treatment in patients with diabetic macular edema[J]. Int J Ophthalmol, 2014,7(2):251.

[35] Do D V, Schmidt-Erfurth U, Gonzalez V H, et al. The DA VINCI Study: phase 2 primary results of VEGF Trap-Eye in patients with diabetic macular edema[J]. Ophthalmology, 2011,118(9):1 819-1 826.

[36] Nishijima K, Ng Y S, Zhong L, et al. Vascular endothelial growth factor-A is a survival factor for retinal neurons and a critical neuroprotectant during the adaptive response to ischemic injury[J]. Am J Pathol, 2007,171(1):53-67.

[37] Niedermuhlbichler M, Wiedermann C J. Suppression of superoxide release from human monocytes by somatostatin-related peptides[J]. Regul Pept, 1992,41(1):39-47.

[38] Chen L, Wang L, Zhang X, et al. The protection by octreotide against experimental ischemic stroke: up-regulated transcription factor Nrf2, HO-1 and down-regulated NF-kappaB expression[J]. Brain Res, 2012,1 475:80-87.

[39] Cervia D, Catalani E, Dal Monte M, et al. Vascular endothelial growth factor in the ischemic retina and its regulation by somatostatin[J]. J Neurochem, 2012,120(5):818-829.

[40] Pinter E, Pozsgai G, Hajna Z, et al. Neuropeptide receptors as potential drug targets in the treatment of inflammatory conditions[J]. Br J Clin Pharmacol, 2014,77(1):5-20.

[41] Basivireddy J, Somvanshi R K, Romero I A， et al. Somatostatin preserved blood brain barrier against cytokine induced alterations: possible role in multiple sclerosis[J]. Biochem Pharmacol, 2013,86(4):497-507.

[責(zé)任編輯李麥產(chǎn)]