第66屆美國肝病研究學(xué)會(huì)年會(huì)報(bào)道

辛紹杰，萬志紅，孟繁平，榮光華，徐若男

·會(huì)議報(bào)道·

第66屆美國肝病研究學(xué)會(huì)年會(huì)報(bào)道

辛紹杰，萬志紅，孟繁平，榮光華，徐若男

肝??；病人；臨床方案；專題會(huì)議

2015年11月13—17日，第66屆美國肝病研究學(xué)會(huì)（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）年會(huì)在美國加利福尼亞州舊金山Moscone會(huì)議中心召開，10 000余名來自世界各地的肝病領(lǐng)域?qū)＜覍W(xué)者參加了會(huì)議。AASLD年會(huì)是肝病領(lǐng)域的重要會(huì)議，本次年會(huì)報(bào)道了近1年來肝病基礎(chǔ)研究與臨床治療新進(jìn)展。大會(huì)包括100多項(xiàng)專題報(bào)告、38個(gè)分題共200多項(xiàng)大會(huì)分組報(bào)告和超過2000項(xiàng)壁報(bào)。限于篇幅，本文僅對(duì)病毒性肝炎、肝硬化及肝癌等肝病的研究新進(jìn)展進(jìn)行簡要介紹。

1　慢性病毒性肝炎臨床治療新進(jìn)展

1.1慢性乙型肝炎臨床治療的新靶點(diǎn)研究本次會(huì)議主席特邀報(bào)告由諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院Mello教授執(zhí)行。Mello教授回顧了近年來應(yīng)用RNA干擾技術(shù)調(diào)控基因表達(dá)從而治療相關(guān)疾病的研究進(jìn)展。隨后由法國Zoulim和美國國立衛(wèi)生研究院Jake Liang 2位教授主持的乙型肝炎臨床治療新靶點(diǎn)研究報(bào)告正好契合了RNA干擾的主題，標(biāo)志著RNA干擾藥物離臨床應(yīng)用越來越近。

Wooddell等報(bào)道了一種靶向HBV cccDNA來源轉(zhuǎn)錄子的新型RNA干擾藥物ARC-5201。研究顯示，9只HBV感染的黑猩猩聯(lián)合使用核苷類似物和ARC-5201能夠顯著降低肝臟HBV DNA及ccc-DNA水平，同時(shí)ARC-5201能夠顯著降低HBV RNA和HBV S抗原水平。

Lam等報(bào)道了一種新型抗HBV新藥物——HBV核心蛋白抑制劑NVR 3-778。該藥物可以抑制HepG2.2.15細(xì)胞內(nèi)HBV DNA復(fù)制，完全阻斷HBV DNA產(chǎn)生；同時(shí)NVR 3-778可有效引起HBV C抗原的錯(cuò)誤裝配，由此阻止HBV RNA包含顆粒的分泌，抑制pgRNA衣殼化，從而降低感染細(xì)胞HBV DNA的復(fù)制水平和Dane顆粒的分泌。更重要的發(fā)現(xiàn)是NVR 3-778對(duì)核苷類似物耐藥的HBV變異株均有活性，同時(shí)可抑制A～H基因型所有代表性HBV病毒株的復(fù)制。

2　肝癌相關(guān)研究及進(jìn)展

在肝臟腫瘤方面，最引人注目的進(jìn)展莫過于印度Rangegowda小組和日本Haruna小組，他們分別報(bào)道了在進(jìn)展期肝癌患者服用索拉非尼的同時(shí)，給予靜脈或者口服維生素K1/K2可以明顯提高索拉非尼的治療效果。Rangegowda小組報(bào)道了一項(xiàng)納入60例患者的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，所有患者均接受每天2次400 mg的標(biāo)準(zhǔn)索拉非尼治療，同時(shí)試驗(yàn)組從入組第1天開始到第6天分別靜脈給予50、100、150、200、250、300 mg維生素K1，第7天開始口服20 mg維生素K1至治療結(jié)束，對(duì)照組給予安慰劑直至治療結(jié)束。結(jié)果顯示試驗(yàn)組較對(duì)照組在平均生存時(shí)間（8.7個(gè)月vs 5.7個(gè)月）、疾病控制率（48.4%vs 17.2%）、AFP下降率（65%vs 30%）等指標(biāo)方面均有顯著改善，提示進(jìn)展期肝癌患者服用索拉非尼加用維生素K1可以大幅度提高臨床療效。Haruna小組則以回顧性研究的形式分析了55例服用索拉非尼的進(jìn)展期肝癌患者，其中有20例在治療期間每日口服45 mg維生素K2，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，服用維生素K2可以大幅度提高索拉非尼治療的主要臨床療效評(píng)估指標(biāo)（疾病控制率78.9%vs 22.9%，平均中位疾病進(jìn)展時(shí)間8.0個(gè)月vs2.5個(gè)月，總生存時(shí)間23.0個(gè)月vs10.0個(gè)月）。

此外，新近研究對(duì)肝臟腫瘤傳統(tǒng)的治療手段提出了挑戰(zhàn)和質(zhì)疑。例如射頻消融一直被認(rèn)為是早期原發(fā)性肝癌的根治性治療手段，但是來自美國哈佛醫(yī)學(xué)院的Detlef Schuppan教授的研究則證實(shí)不完全的射頻消融可誘導(dǎo)和加速肝癌細(xì)胞侵襲性生長，因?yàn)榻?jīng)受亞致死熱量處理的肝癌細(xì)胞具有內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化傾向。在胃腸道腫瘤的預(yù)警方面，研究證實(shí)外周循環(huán)腫瘤細(xì)胞內(nèi)腫瘤相關(guān)基因如KRT19、MUC1、EPCAM、CEACAM5等的表達(dá)是疾病預(yù)后的直接影響因素，而治療對(duì)基因水平的影響則與疾病預(yù)后無關(guān)。

3　肝硬化相關(guān)疾病

美國耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Garcia-Tsao教授由于在肝硬化和門靜脈高壓方面貢獻(xiàn)突出，榮獲杰出臨床教育/導(dǎo)師獎(jiǎng)，并在大會(huì)上做了“Changing the course of cirrhosis”的專題報(bào)告，提出了肝硬化分期及“further decompention”的新概念。與肝硬化方面相關(guān)的大會(huì)內(nèi)容主要包括肝硬化相關(guān)新藥研發(fā)成果、治療新方向的探索以及眾多的大型多中心關(guān)于肝硬化及其并發(fā)癥診治的臨床試驗(yàn)與研究。具體分為以下幾部分：肝性腦病及其他肝硬化并發(fā)癥（共54項(xiàng)）；肝硬化和門脈高壓試驗(yàn)研究（共17項(xiàng)）；肝硬化并發(fā)癥治療干預(yù)研究（共6項(xiàng)）；靜脈曲張和破裂出血（共41項(xiàng)）。

3.1肝性腦病及其他肝硬化并發(fā)癥Tripon等報(bào)道了血氨可以預(yù)測(cè)肝硬化合并肝性腦者的嚴(yán)重程度和預(yù)后。他們通過觀察98例肝硬化失代償期患者，發(fā)現(xiàn)發(fā)生肝性腦病的患者血氨水平高于非肝性腦病患者［108（95%CI 86～123）vs 57（95%CI 50～81）］。通過評(píng)估格拉斯哥昏迷指數(shù)，發(fā)現(xiàn)血氨水平與肝性腦病的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。多因素回歸分析提示：與神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)惡化相關(guān)的獨(dú)立因素包括入院時(shí)的終末期肝病模型評(píng)分和血氨水平。

Fallon等通過比較肝腎綜合征與非肝腎綜合征肝硬化患者之間的整體代謝組學(xué)情況，以期找到疾病相關(guān)模式及潛在的生物學(xué)標(biāo)志物。他們發(fā)現(xiàn)，血漿代謝特征性標(biāo)志物包括鞘氨醇、膽汁酸、亞鐵血紅素和脂肪酸代謝體。

3.2肝硬化和門脈高壓的試驗(yàn)研究Schwab等報(bào)道了鳥甘酸環(huán)化酶刺激劑利奧西呱（riociguat，RIO）在大鼠肝硬化模型中可以減少肝纖維化和降低門脈壓力。他們發(fā)現(xiàn)，在膽汁性肝硬化模型中，RIO治療顯著減少了肝纖維化，改善了門脈壓力和高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)。而在中毒性肝硬化模型中，RIO可以阻止肝脾大的發(fā)展和減少內(nèi)臟血流流入。因此，RIO可以作為改善不同病因肝硬化患者肝臟血流動(dòng)力學(xué)的候選藥物。

3.3肝硬化并發(fā)癥治療干預(yù)研究多倫多大學(xué)Wong教授報(bào)道了來自北美終末期肝臟疾病研究協(xié)會(huì)的一項(xiàng)涉及16個(gè)中心的前瞻性研究，明確了住院治療的肝硬化失代償期患者使用非選擇性β受體阻滯劑（non selective beta blockers，NSBB）有急性腎損傷發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，而且感染可能會(huì)加重急性腎損傷。提示對(duì)于這部分患者，使用NSBB時(shí)應(yīng)密切觀察病情。

3.4靜脈曲張和破裂出血相對(duì)于食道靜脈破裂出血，胃靜脈曲張破裂出血研究比較少。來自美國加州大學(xué)圣迭戈分校的Orloff通過一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，首先比較了門腔靜脈分流術(shù)與內(nèi)鏡下治療對(duì)胃靜脈曲張破裂出血的治療作用，隨后又將急診經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔靜脈分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）與急診門腔靜脈分流術(shù)進(jìn)行了比較。他們的結(jié)論是在胃靜脈曲張破裂出血的治療中，門腔靜脈分流術(shù)比內(nèi)鏡下治療和TIPS更為有效。

4　腸道菌群與肝臟疾病

腸道菌群是人體重要的天然屏障，與其宿主相互作用影響的統(tǒng)一體稱為腸道微生態(tài)。腸道菌群和人體有著密不可分的互利共生關(guān)系，對(duì)于維護(hù)機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)具有重要意義。然而越來越多的研究顯示腸道菌群的作用遠(yuǎn)不止如此，腸道菌群可以被定義為“新的器官”，除了影響腸道自身的炎癥反應(yīng)外，其代謝產(chǎn)物可以作用于天然免疫系統(tǒng)誘發(fā)炎癥基因的表達(dá)，其動(dòng)態(tài)變化與全身炎癥和失代償性肝硬化的發(fā)生密切相關(guān)。

多中心前瞻性研究結(jié)果顯示難辨梭狀芽孢桿菌感染是肝硬化患者預(yù)后不良的重要影響因素，會(huì)增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)和延長住院天數(shù)。同時(shí)明確指出抗生素和質(zhì)子泵抑制劑的使用是誘發(fā)肝硬化住院患者發(fā)生難辨梭狀芽孢桿菌感染的主要原因。除此之外，Bajaj教授的研究進(jìn)一步證實(shí)唾液菌群失調(diào)也可成為嚴(yán)重肝硬化預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。肝硬化患者的唾液和糞便排泄物中均出現(xiàn)了固有菌群的失調(diào)，直接破壞了唾液的防御功能，誘發(fā)了更多的炎癥反應(yīng)。而且唾液菌群失調(diào)在住院天數(shù)超過90 d的肝硬化患者體內(nèi)表現(xiàn)更為明顯。針對(duì)酒精性肝病的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群組成成分和腸黏膜通透性改變是激活肝臟TLR/NLR通路的重要誘因。而對(duì)于非酒精性脂肪性肝病而言腸道微生物的代謝產(chǎn)物是誘發(fā)代謝綜合征的重要原因。上述研究意味著腸道微生態(tài)對(duì)肝臟疾病的影響會(huì)越來越大，二者互相影響，互為因果，影響著肝臟疾病的臨床結(jié)局。同時(shí)，調(diào)控腸道的微生態(tài)可能成為預(yù)防和治療多種慢性肝病的有效手段。

（2015-11-25收稿2015-11-30修回）

（責(zé)任編委李軍本文編輯張?jiān)戚x）

1.3抗丁型肝炎病毒（HDV）的新型治療藥物關(guān)于HBV重疊感染HDV，本次會(huì)議上有一個(gè)專題討論會(huì)。美國加州太平洋醫(yī)療中心的Copper教授報(bào)告HBV/HDV重疊感染可能加重肝病的嚴(yán)重程度，促使肝纖維化。由Eiger Biopharmaceuticals公司研發(fā)的抗HDV抗體和HDV RNA檢測(cè)試劑盒將于2016年上市，其將大大提高血清HDV的檢出靈敏度。目前抗HDV的治療主要采用聚乙二醇干擾素α，但48周HDV RNA SVR僅為17%～47%。由Eiger公司研制的新藥Lonafamib是第一個(gè)治療丁型肝炎的口服藥，目前已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ期臨床研究，初步結(jié)果顯示其降低HDV RNA的能力顯著高于聚乙二醇干擾素α。

10.3969/j.issn.1007-8134.2015.06.013

100039北京，解放軍第三○二醫(yī)院肝衰竭診療與研究中心（辛紹杰、萬志紅），肝病生物治療研究中心（孟繁平、徐若男），肝臟腫瘤診療與研究中心（榮光華）

中國北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部的魯鳳民教授課題組利用一種新型基因組編輯工具CRISPR/Cas9系統(tǒng)，針對(duì)HBV基因組的不同區(qū)域設(shè)計(jì)出一系列能有效靶向抑制HBV的gRNAs。結(jié)果顯示gRNAs能顯著抑制培養(yǎng)上清液中HBsAg和HBeAg的分泌，并可破壞HBV cccDNA，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)HBV cccDNA的清除。

Lorenzino等以HBV X蛋白開放性閱讀框架的保守區(qū)域?yàn)榘悬c(diǎn)，并與GalNAc偶聯(lián)構(gòu)建了靶向肝細(xì)胞的HBV siRNA（ALN-HBV），可以抑制4種HBV RNA轉(zhuǎn)錄子，能夠特異、強(qiáng)力和持久地沉默HBV轉(zhuǎn)錄和HBV S抗原的表達(dá)。

1.2新型丙型肝炎治療方案報(bào)道主要集中在已獲批準(zhǔn)的新藥物ledipasvir（LDV）+sofosbuvir（SOF）固定劑量組合片劑（LDV/SOF，90 mg/400mg）對(duì)難治性慢性丙型肝炎的治療效果。根據(jù)美國吉利德公司提供的臨床Ⅲ期研究數(shù)據(jù)，LDV/SOF組合療法有望在8周的時(shí)間內(nèi)治愈基因1型HCV感染，同時(shí)無須注射干擾素或聯(lián)合利巴韋林。

Zeuzem等首先采用NS5A深度測(cè)序?qū)?046例GT1a和GT1b HCV感染者進(jìn)行分析，以確定患者在治療前是否存在NS5A耐藥相關(guān)突變體（resistance-associated variants，RAVs），測(cè)序結(jié)果顯示：不同地域、人種和種族的HCV NS5A RAVs流行程度無顯著差異（20%左右）。隨后所有患者均接受LDV/ SOF方案治療12周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療前已存在RAVs患者的12周持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustained virological response，SVR）（SVR12）率可達(dá)到91%，與無RAVs患者的SVR12率（98%）無顯著差異。但在基因1a型患者中，存在RAVs且對(duì)NS5A抑制劑高度耐藥（＞1000倍）的患者SVR12率比較低（72%）。

Wilson等完成的試驗(yàn)首次證實(shí)，對(duì)于之前短程應(yīng)用3種或4種直接抗病毒藥物聯(lián)合治療失敗的基因1型HCV感染者，應(yīng)用12周LDV/SOF再治療，可獲得較高的SVR12率（92%～97%）。

Terrault等報(bào)道了一項(xiàng)由美國和歐洲共同完成的LDV/SOF治療HCV感染的多中心研究（HCVTARGET），其中96%的患者感染HCV基因1型。初步研究結(jié)果顯示8周和12周治療方案總體是安全的，患者耐受性好，對(duì)臨床試驗(yàn)中的各類患者有效率高（SVR12率達(dá)到95.5%）。