重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合文拉法辛緩釋膠囊治療抑郁癥臨床觀察

陳 儒，王 琳，倪愛華，郭樹苗,賈海波

(河北省人民醫(yī)院，河北 石家莊 050000)

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合文拉法辛緩釋膠囊治療抑郁癥臨床觀察

陳 儒，王 琳，倪愛華，郭樹苗,賈海波

(河北省人民醫(yī)院，河北 石家莊 050000)

目的 探討文拉法辛緩釋膠囊和重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合治療抑郁癥的臨床效果。方法 將41例抑郁癥患者隨機(jī)分為2組，觀察組給予文拉法辛緩釋膠囊+重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療，對(duì)照組單純服用文拉法辛緩釋膠囊治療，治療4周，分別于1，2，4周末行漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分和抗抑郁藥副反應(yīng)量表(SERS)評(píng)分。結(jié)果 觀察組有效率顯著高于對(duì)照組，HAMD評(píng)分改善情況好于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 文拉法辛緩釋膠囊和重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合的治療模式具有一定的優(yōu)勢(shì)，但是對(duì)于不良反應(yīng)的減少則影響不大。

文拉法辛緩釋膠囊;重復(fù)經(jīng)顱磁刺激;抑郁癥

抗抑郁劑文拉法辛緩釋膠囊是5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SSNR)，已經(jīng)證實(shí)臨床有效率約60%[1]，起效時(shí)間需要2～3周，所以在等待起效時(shí)間內(nèi)如何迅速起效改善癥狀，對(duì)于增強(qiáng)抑郁癥患者的治療信心和提高臨床依從性具有重大關(guān)系。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)是治療抑郁癥的非藥物療法，屬于非侵入性腦部神經(jīng)刺激技術(shù)，具有眾多治療參數(shù)調(diào)教模式，眾多研究文獻(xiàn)已經(jīng)證實(shí)，高頻(>1Hz)刺激可使局部皮質(zhì)興奮性增加[2]；低頻(頻率≤1Hz)刺激可使局部皮質(zhì)興奮性下降[3]。情緒障礙與額葉背外側(cè)皮質(zhì)(DLPFC)功能的不平衡有關(guān)。抑郁癥患者通常左側(cè)DLPFC功能異常減弱而右側(cè)DLPFC功能異常增強(qiáng)[4]。所以此次研究筆者采用低頻rTMS刺激右側(cè)DLPFC聯(lián)合文拉法辛緩釋膠囊藥物口服以觀察該治療模式的抗抑郁效應(yīng)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2011年12月1日—2013年1月1日我院門診和住院抑郁癥患者41例。均符合中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版抑郁發(fā)作標(biāo)準(zhǔn)；漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)總分>17；右利手；服用其他抗抑郁劑患者需停藥15d;簽署患者知情同意書，充分了解rTMS的安全性并愿意積極配合治療，不隨意退出治療。排除經(jīng)臨床評(píng)估有自殺風(fēng)險(xiǎn)者；顱內(nèi)有金屬材料者；心臟起搏器植入者；有癲癇病史和家族史、顱腦疾病(外傷、血管性、變性或感染性疾病)、頭顱外傷、酗酒、腦電圖異常者；腦器質(zhì)性精神障礙或精神活性物質(zhì)和非成癮物質(zhì)所致抑郁癥，雙相情感障礙的抑郁發(fā)作及抑郁性人格障礙者；年齡≤18歲，≥65歲者；妊娠及哺乳婦女；嚴(yán)重肝腎功能損傷、嚴(yán)重心血管疾?。谎蹆?nèi)壓升高或急性窄角青光眼者。將其隨機(jī)分為2組。觀察組21例，男16例，女5例；年齡(36.75±12.52)歲；病程(14.17±13.25)個(gè)月；發(fā)病次數(shù)(1.35±0.72)次。對(duì)照組20例，男14例，女6例；年齡(35.86±16.75)歲；病程(13.28±10.56)個(gè)月；發(fā)病次數(shù)(1.45±0.86)次。2組性別、年齡、病程、發(fā)作次數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 觀察組采用文拉法辛緩釋膠囊(商品名：怡諾思，惠氏制藥有限公司生產(chǎn))口服和重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療。文拉法辛緩釋膠囊起始劑量75mg/d,早上服用，隨病情變化逐漸加量，極量為225mg/d。對(duì)照組單純服用文拉法辛緩釋膠囊，服用方法同上。采用英國(guó)Magstim有限公司生產(chǎn)的rTMS治療儀。首次治療時(shí)需確定運(yùn)動(dòng)閾值(MT)和背外額葉(DLPFC)刺激部位。室內(nèi)溫度保持在16～23 ℃，患者平躺或側(cè)臥于治療床上,以“8”字線圈中心置于受試者顳部皮層，通過磁刺激儀的肌電放大器在對(duì)側(cè)手部魚際肌記錄MEPs，調(diào)整刺激部位和刺激量至10次刺激中至少有5次誘發(fā)的MEPs波幅大于50μV，此時(shí)的刺激輸出量即為MT,在引出MEPs部位水平前移4～5cm,該部位即為DLPFC[5]。治療4周,20個(gè)工作日,每天1次,固定時(shí)間治療,共20次。刺激頻率1Hz；刺激強(qiáng)度：100%的運(yùn)動(dòng)閾值；刺激部位：右側(cè)前額葉背外側(cè)。每天治療20min,刺激10s,間歇5s,刺激期發(fā)出刺激10次，20min，共800次，20d共刺激16 000次。觀察組線圈放置與頭皮平行，對(duì)照組的刺激部位、頻率、強(qiáng)度、次數(shù)同觀察組，線圈的邊緣與頭皮貼近,線圈放置與頭皮垂直，這種方法在rTMS治療時(shí)頭部皮膚有同樣的“敲擊樣”感覺，但磁場(chǎng)不進(jìn)入顱骨，因而不會(huì)對(duì)大腦皮質(zhì)產(chǎn)生刺激，所以是無效刺激。在rTMS過程中, 受試者和檢查者均配戴耳塞。

1.3觀察項(xiàng)目

1.3.1臨床療效 采用HAMD-17項(xiàng)評(píng)定分析臨床療效[6]。HAMD量表的評(píng)定由經(jīng)過專門培訓(xùn)的心理科醫(yī)師負(fù)責(zé)測(cè)量操作，并進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，符合要求。臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn): 治療前及治療后第1，2 ，4周末用HAMD-17評(píng)價(jià)療效。減分率(100%)=( 基線總分-治療后總分) /基線總分×100%，減分率≥75%為痊愈，50%～74%為顯著進(jìn)步，25%～49%為進(jìn)步，<25%為無效。有效率=(痊愈+顯進(jìn)+進(jìn)步)/總例數(shù)×100%。

1.3.2不良反應(yīng)和安全性檢查 采用Asberg抗抑郁劑副反應(yīng)量表(SERS)用于抗抑郁藥不良反應(yīng)的評(píng)估，該量表共14項(xiàng)，采用0～3分的4級(jí)評(píng)分法，評(píng)分區(qū)間0～42分，評(píng)分越高表示患者對(duì)抗抑郁藥不良反應(yīng)越大，分別于治療后第1，2，4周末各評(píng)定1次。

2 結(jié) 果

2.12組臨床療效比較 觀察組痊愈5例，顯著進(jìn)步5例，進(jìn)步4例，無效7例，有效率為67%；對(duì)照組痊愈1例，顯著進(jìn)步4例，進(jìn)步3例，無效10例，有效率為40%；觀察組有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.22組治療前后HAMD評(píng)分比較 患者治療過程中連續(xù)給予HAMD評(píng)分測(cè)評(píng)，2組治療1周后改善差距尚不明顯(P>0.05)，第2,4周后差距比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后HAMD評(píng)分分)

注：①與同組治療前比較，P<0.05。

2.32組治療前后SERS評(píng)分比較 2組均出現(xiàn)了一定的不良反應(yīng)。對(duì)照組在治療第1，2周時(shí)不良反應(yīng)評(píng)分最高，治療組在第1周時(shí)即達(dá)到不良反應(yīng)評(píng)分高峰，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是限于樣本數(shù)目較小，未能體現(xiàn)此種趨向，也許隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，機(jī)體對(duì)不良反應(yīng)耐受或者適應(yīng)后可以逐漸消失。在治療過程中，對(duì)照組出現(xiàn)惡心嘔吐不適4例，眩暈3例，視力模糊1例，血壓升高1例，心悸1例，評(píng)分程度多數(shù)不嚴(yán)重。治療組有3例在rTMS過程中出現(xiàn)一過性頭痛，休息和輕柔按摩半小時(shí)后頭痛自動(dòng)消失，未引發(fā)癲癇發(fā)作，患者認(rèn)知功能正常。見表3。

表3 2組治療前后SERS評(píng)分比較分)

3 討 論

抑郁障礙是一組以情緒持續(xù)性低落為基本特征的情感性精神障礙，具有高發(fā)病率、高患病率、高復(fù)發(fā)率、高自殺率、低知曉率、低治愈率等特點(diǎn)[7]。抑郁癥已占中國(guó)疾病負(fù)擔(dān)的第二位，其發(fā)病率有逐年增高的趨勢(shì)，預(yù)計(jì)到2020年，因抑郁障礙造成的功能殘缺患者人數(shù)將上升至第二位，成為21世紀(jì)影響我國(guó)人民群眾身心健康的主要危險(xiǎn)因素[5]。栗克清等[8]和崔和軍等[10]于2004年10月—2005年3月重點(diǎn)對(duì)河北省各類精神疾病(包括47種常見精神疾病)展開流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)各類精神障礙的時(shí)點(diǎn)患病率16.243%，首位是重性抑郁障礙(2.701%)；終生患病率為18.512%，首位是重性抑郁障礙(4.747%)，酒精依賴性和濫用性障礙(3.862%)和未特定抑郁障礙(2.551%)。

目前臨床上抑郁癥的主流治療方法有藥物治療、心理治療和電休克療法(ECT)3 種。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激作為一種非藥物治療手段在我國(guó)尚未廣泛應(yīng)用，尚處于探索研究階段。藥物療法的使用在臨床上最廣泛，但是起效較慢，通常2～3周起效，并且并非全部有效，只對(duì)部分患者有效，并且有相當(dāng)多的不良反應(yīng)影響患者的治療信心和依從性[10]。就本研究而言，文拉法辛緩釋膠囊就常見不良反應(yīng)，有失眠、嗜睡、口干、惡心、嘔吐、便秘、頭暈、視力模糊、心動(dòng)過速、血壓升高等[11]。在本治療過程中即出現(xiàn)惡心嘔吐不適4例，眩暈3例，視力模糊1例，血壓升高1例，心悸1例。說明基于假說理論開發(fā)的SSNR藥物具有一定的局限性，單一系統(tǒng)的治療手段，其臨床不良反應(yīng)經(jīng)常是難以避免，多模式的聯(lián)合治療或許能改善或者避免影響治療的不良反應(yīng)發(fā)生。心理治療需要由專門技術(shù)培訓(xùn)的心理醫(yī)生或心理咨詢師與患者建立特殊醫(yī)患關(guān)系，時(shí)間久長(zhǎng)，要堅(jiān)持維持半年治療，并且起效比較緩慢，過程中不良刺激的影響容易出現(xiàn)多種變端，不容易把握和控制。電休克療法需要全身麻醉，只用于緊急情況的治療，治療后可能有記憶損傷等不良反應(yīng)[12]。

Fitzgerald等[13]比較了高頻左側(cè)治療與低頻右側(cè)治療的效果,研究發(fā)現(xiàn)兩種治療方式對(duì)難治性抑郁的療效無明顯差異,而低頻右側(cè)治療具有更低風(fēng)險(xiǎn)及更好的耐受性,進(jìn)而提出低頻右側(cè)rTMS治療可能是更佳的治療方式。根據(jù)既往臨床資料，本研究采用重復(fù)低頻刺激右側(cè)DLPFC治療方式。結(jié)合此次研究數(shù)據(jù)分析，文拉法辛緩釋膠囊和重復(fù)經(jīng)顱磁刺激雙聯(lián)模式，其優(yōu)勢(shì)是起效速度快，早期療效好，有效率較單一藥物治療提高，患者自訴睡眠改善非常明顯，所以rTMS在早期改善睡眠方面效果顯著，并以此促進(jìn)抑郁癥狀的改善，協(xié)同文拉法辛緩釋膠囊達(dá)到長(zhǎng)短結(jié)合的目的，具有增效增敏效應(yīng)，同時(shí)在增加患者治療信心和提高患者依從性方面發(fā)揮了重要作用，保證了后續(xù)治療的可行性。但是與既往研究[14]不同的是，二者聯(lián)合模式并沒有顯著減少藥物和rTMS各自不同不良反應(yīng)發(fā)生率，SERS評(píng)分比較說明了這個(gè)問題，分析也許這與樣本數(shù)目較少有關(guān)，應(yīng)該擴(kuò)大范圍，多中心合作繼續(xù)關(guān)注此種治療方式的研究探索。

rTMS的不良反應(yīng)中頭痛是最常見，藺俊斌等[15]對(duì)rTMS系統(tǒng)評(píng)價(jià)中認(rèn)為有5個(gè)實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道了治療后出現(xiàn)頭痛，以額葉刺激發(fā)生的頻率最高；認(rèn)為最具危險(xiǎn)的不良反應(yīng)是誘發(fā)癲癇，但是誘發(fā)癲癇的頻率大多是10～25Hz，低頻很少發(fā)生，所以從某種意義上說，低頻要比高頻刺激更安全。治療過程中的一些一過性不良反應(yīng)多數(shù)都可以耐受，治療結(jié)束后均可自發(fā)消失，所以rTMS是比較安全、無創(chuàng)的抑郁癥的適宜治療技術(shù)，而rTMS和抗抑郁藥物的聯(lián)合應(yīng)用，具有一定的臨床優(yōu)勢(shì)。

[1] 季建林,王祖承,舒良.文拉法辛緩釋劑治療抑郁癥急性期患者臨床療效的開放性研究[J].中華精神科雜志，2003,36(3):164-166

[2]Pasdual-LeoneA,Valls-SoleJ,WassermanEM,etal.Responsestorapid-ratetranscranialmagnetidstimulationofthehumanmotorcortex[J].Brain,1994,117(4):847-858

[3]ChenR,ClassenJ,GerloffC,etal.Depressionofmotorcortexexcitabilitybylowfrequencytranscranialmagneticstimulation[J].Neurology,1997,48(5):1398-1403

[4] 陳進(jìn)，倪朝民.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激及其在抑郁癥康復(fù)中的應(yīng)用進(jìn)展[J].安徽醫(yī)學(xué),2010,31(2):173-177

[5] 鄭博，鄭重，鄒可，等.rTMS聯(lián)合抗抑郁劑治療對(duì)重性抑郁障礙神經(jīng)可塑性影響的研究[J].四川大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2012，44(4):597-598

[6] 張明園.精神科評(píng)定量表手冊(cè)[M].長(zhǎng)沙：湖南科學(xué)技術(shù)出版社，1998:198-204

[7] 張明園. 21 世紀(jì)中國(guó)精神病學(xué)的思考——由《全球疾病負(fù)擔(dān)研究》引發(fā)的聯(lián)想[J].上海精神病學(xué),2000,12(1):1-2

[8] 栗克清，崔澤，崔利軍，等.河北省精神障礙的現(xiàn)況調(diào)查[J]. 中華精神科雜志,2007,40(1):36-40

[9] 崔利軍，栗克清，崔澤，等.河北省精神分裂癥的患病率、人口學(xué)特征及功能狀況分析[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志,2007,33(3):155-158

[10] 王玉鋒，后宮林.抑郁癥的近代藥物治療[J]. 第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2006,27(16):1526-1528

[11] 陽中明,蔡昌群.文拉法辛治療抑郁癥Meta分析[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志,2008,18(4):248

[12]BenacN.UnitedStatesreviewssafetyoflectroconvulsivetherapy[J].CMAJ,2011,183(5):269-270

[13]FitzgeraldPB,HoyK,DaskalakisZJ,etal.Arandomizedtrialoftheanti-depressanteffectsoflow-andhigh-frequencytranscranialmagneticstimulationintreatment-resistantdepression[J].DepressAnxiety,2009,26(3):229-234

[14] 鄭會(huì)蓉,張麗,趙巍峰,等.青年難治性抑郁癥患者重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療研究[J].中國(guó)臨床心理學(xué)雜志，2010，18(1):65-67

[15] 藺俊斌,廖維靖,王樸,等.低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療重性抑郁障礙有效性和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2011,11(10):1197

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.03.025

R749.41

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1008-8849(2015)03-0292-03

2014-05-15