妊娠期糖尿病研究進展

張國軍(綜述)，鄭麗華，孫錫紅(審校)

(1.河北省正定縣中醫(yī)院內(nèi)科，河北 正定 050800；2.河北省正定縣醫(yī)院婦產(chǎn)科，河北 正定 050800；3.河北省石家莊市婦幼保健院婦產(chǎn)科，河北 石家莊 050051)

妊娠期糖尿病研究進展

張國軍1(綜述)，鄭麗華2*，孫錫紅3(審校)

(1.河北省正定縣中醫(yī)院內(nèi)科，河北 正定 050800；2.河北省正定縣醫(yī)院婦產(chǎn)科，河北 正定 050800；3.河北省石家莊市婦幼保健院婦產(chǎn)科，河北 石家莊 050051)

[關鍵詞]妊娠期糖尿?。辉\治；綜述文獻

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.07.036

妊娠期間首次發(fā)生或發(fā)現(xiàn)的糖耐量減低稱為妊娠期糖尿病[1]。隨著經(jīng)濟狀況和生活方式的改變、肥胖或超質(zhì)量婦女比例的不斷增加，以及妊娠期糖尿病篩查診斷受到廣泛重視，妊娠期糖尿病的發(fā)病率逐漸增加[2]。妊娠期糖尿病與流產(chǎn)、早產(chǎn)、巨大胎兒、胎兒宮內(nèi)發(fā)育異常、新生兒低血糖、新生兒呼吸窘迫綜合征、剖宮產(chǎn)率增加及先兆子癇不良結(jié)局的發(fā)生密切相關，因而增加了圍生兒及孕產(chǎn)婦的病死率。而通過對妊娠期血糖的控制和管理，母兒的近期及遠期并發(fā)癥均明顯降低。因此，妊娠期糖尿病的篩查、診斷十分必要[3]?，F(xiàn)就妊娠期糖尿病的流行病學趨勢、病因?qū)W研究、診斷、飲食運動治療和藥物治療綜述如下。

1妊娠期糖尿病的流行病學趨勢

1.1妊娠期糖尿病的流行病學目前國際上對妊娠期糖尿病采用的診斷方法和標準尚未完全統(tǒng)一，故而報道的發(fā)生率相差較大，為1%～14%[2]。不同種族妊娠期糖尿病的發(fā)生率存在較大差異。研究認為亞洲、美洲、印度洋和太平洋地區(qū)人種更易發(fā)生。目前國內(nèi)大多數(shù)城市醫(yī)院已開展了妊娠期糖尿病篩查，妊娠期糖尿病的檢出率不斷提高。由于我國疆土遼闊，各地的生活方式和營養(yǎng)狀況不同，孕期保健水平也參差不齊，各地報道的妊娠期糖尿病的發(fā)生率存在一定的差異。我國妊娠期糖尿病發(fā)生率1%～5%，近年有明顯增高趨勢[4]。

1.2妊娠期糖尿病的危險因素(1)母親因素：①年齡，一般認為高齡妊娠(≥35歲)是妊娠期糖尿病的高危因素；②多產(chǎn)次，產(chǎn)次為2次、3次、≥4次與1次相比，發(fā)生妊娠期糖尿病的風險進行性升高；③超質(zhì)量或肥胖，無論何種族，肥胖均是孕婦發(fā)生妊娠期糖尿病的主要危險因素；④身材，在矯正母親年齡后，身材矮小是妊娠期糖尿病的危險因素，腿長與身高的比率是口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test,OGTT)2 h值的獨立影響因子；⑤低出生體質(zhì)量，出生體質(zhì)量與成年后妊娠時患妊娠期糖尿病的風險呈負相關；⑥多囊卵巢綜合征，多囊卵巢綜合征患者妊娠前存在高胰島素血癥和胰島素抵抗，在妊娠期間胰島素抵抗進一步加重從而誘發(fā)妊娠期糖尿?。虎咴衅陲柡椭緮z入過多、α-地中海貧血、乙型肝炎病毒攜帶狀態(tài)等。(2)家族史：糖尿病家族史、糖尿病母系遺傳性。(3)本次妊娠情況：妊娠期高血壓、妊娠早期高血紅蛋白水平、鐵儲存增加、多胎妊娠。

2妊娠期糖尿病的病因?qū)W研究

妊娠期糖尿病病因不明，可能與胰島素抵抗有關，妊娠后，胰島素的敏感性較孕前下降50%～60%，而胰島素分泌代償性增加2.0～2.5倍，以維持正常血糖水平，故妊娠是一種生理性胰島素抵抗狀態(tài)。孕期胰島素抵抗因素包括妊娠期激素水平變化、自身免疫、遺傳等導致胰島分泌胰島素下降，機體組織器官對胰島素敏感性下降，血中游離脂肪酸水平的變化，胰島素受體后信號轉(zhuǎn)導功能異常等。近年來認為炎癥因子及脂肪因子在妊娠期糖尿病的發(fā)病中起重要作用，孕早期或孕中期血中腫瘤壞死因子、C反應蛋白以及白細胞計數(shù)升高可以預測孕中晚期是否發(fā)生妊娠期糖尿病。此外，孕期不健康的生活方式也會誘發(fā)妊娠期糖尿病的發(fā)生。

3妊娠期糖尿病的診斷方法和標準

多年來，針對妊娠期糖尿病的診斷方法和標準一直存在爭議[5-6]。因此，制定合理一致的篩查和診斷規(guī)范成為國內(nèi)外學者越來越關注的問題。為制定妊娠期糖尿病合理診斷標準，全球9個國家15個醫(yī)療中心在美國國立衛(wèi)生研究院(National Institute of Health,NIH)的支持下，進行了高血糖與妊娠不良結(jié)局(hyperglycemia and adverse pregnancy outcome,HAPO)研究。根據(jù)HAPO研究結(jié)果，國際妊娠合并糖尿病研究組(Internationnal Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups，IADPSG)在2010年提出了妊娠期糖尿病的診斷新標準[7]，美國糖尿病學會(American Diabetes Association ADA)在2011年對妊娠期糖尿病的診斷標準進行了更新[8]。2011年10月，妊娠合并糖尿病協(xié)作組對妊娠合并糖尿病的診斷標準進行討論，提出了我國妊娠期糖尿病的診治指南。世界衛(wèi)生組織(Word Health Organization,WHO)在2013年也制定出妊娠期高血糖的診斷標準[9]。妊娠期糖尿病診斷標準如下：①推薦醫(yī)療機構(gòu)對所有尚未診斷為孕前糖尿病(pre-gestational diabetes mellitus,PGDM)或妊娠期糖尿病的孕婦，在妊娠24～28周以及28周以后首次就診時行75 g OGTT。②75 g OGTT的診斷標準[10]，服糖前及服糖后1、2 h,3項血糖值分別低于5.1、10.0、8.5 mmol/L。任何一項血糖值達到或超過上述標準即診斷妊娠期糖尿病。比以往的診斷界值5.6、10.3、8.6 mmol/L都有所降低。③孕婦具有妊娠期糖尿病高危因素，或者醫(yī)療資源缺乏地區(qū)，建議妊娠24～28周首先檢查空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)。FPG≥5.1 mmol/L可以直接診斷妊娠期糖尿病，不必行OGTT；FPG<4.4 mmol/L，發(fā)生妊娠期糖尿病可能性極小，可以暫時不行OGTT。FPG為4.4～<5.1 mmol/L時，應盡早行OGTT。④孕婦具有妊娠期糖尿病高危因素，首次OGTT結(jié)果正常，必要時可在妊娠晚期重復OGTT。⑤妊娠早期因多種因素的影響，F(xiàn)PG降低10%，故妊娠早期FPG水平不能作為診斷依據(jù)。⑥未定期檢查者，如果首次就診時間在妊娠28周以后，建議首次就診時或就診后盡早行OGTT或FPG檢查。妊娠期糖尿病的診斷方法：目前常用妊娠期糖尿病的診斷方法為75 g OGTT(75 g葡萄糖粉指純葡萄糖粉，臨床使用的為含結(jié)晶水的葡萄糖粉，故劑量應為82.5 g)。

4妊娠期糖尿病的治療

4.1醫(yī)學營養(yǎng)治療醫(yī)學營養(yǎng)治療的目的是使糖尿病孕婦的血糖控制在正常范圍，保證孕婦和胎兒的合理營養(yǎng)攝入，減少母兒并發(fā)癥的發(fā)生[10]。原則是合理控制總能量，維持體質(zhì)量的適宜增長；適當限制碳水化合物；保證充足的蛋白質(zhì)；合理的脂肪攝入；膳食纖維的攝入要充足；保證足夠的維生素、礦物質(zhì)；給予合理的餐次安排。2005年以來的2項隨機對照試驗為妊娠期糖尿病營養(yǎng)治療和管理提供了強有力的證據(jù)[11-12]。一旦確診妊娠期糖尿病，應立即對患者進行運動指導、醫(yī)學營養(yǎng)治療、監(jiān)測血糖的教育，并鼓勵母乳喂養(yǎng)以改善糖代謝，降低子代發(fā)生2型糖尿病的危險。

4.1.1營養(yǎng)攝入量推薦每天攝入總能量應根據(jù)不同妊娠前體質(zhì)量和妊娠期體質(zhì)量增長速度而定[13]。妊娠早期應保證不低于1 500 kcal/d，妊娠晚期不低于1 800 kcal/d。推薦碳水化合物攝入量占總熱量的50%～60%。推薦飲食蛋白質(zhì)攝入量占總熱量的15%～20%，每天需80～100 g，其中動物性蛋白至少占1/3，以滿足孕婦妊娠期生理調(diào)節(jié)及胎兒生長發(fā)育。推薦膳食脂肪攝入量占總熱量的20%～30%，但應適當限制椰奶、全脂奶制品、紅肉類、動物油脂等飽和脂肪酸含量較高的食物，糖尿病孕婦飽和脂肪酸攝入量不應超過總攝入能量的7%；單不飽和脂肪酸應占脂肪供能的1/3以上。糖尿病孕婦應減少反式脂肪酸的攝入量，烹調(diào)油可選用不飽和脂肪酸含量較高的橄欖油、山茶油等，因為減少反式脂肪酸攝入量有助于增加高密度脂蛋白膽固醇、降低低密度脂蛋白膽固醇水平，防止動脈硬化。膳食纖維是不產(chǎn)生能量的多糖。按理化性質(zhì)分為非可溶性纖維和可溶性纖維。非可溶性纖維如植物中的纖維素，谷豆類種子的外皮，蔬菜的葉、莖和果實?？扇苄岳w維素如海帶、紫菜中的藻膠，水果中的果膠，魔芋塊莖中的魔芋粉，某些豆類中的胍膠等?？扇苄岳w維具有降低膽固醇、改善葡萄糖耐量、控制餐后血糖上升幅度的作用，推薦每天攝入量25～30 g。妊娠時母體對維生素A、維生素B12、維生素C、硒、鉀、生物素、煙酸和每天總能量的需要量增加了18%左右，鋅、核黃素的需要量增加了20%～25%，鈣、磷、硫胺素、維生素B6的需要量增加了33%～50%，鐵、葉酸和維生素D的需要量增加了1倍。微量元素中的鋅、鉻參與體內(nèi)胰島素的生物合成和體內(nèi)能量代謝。鉻能提高組織對胰島素的敏感性，促進糖代謝和蛋白質(zhì)的合成。因此，鼓勵維生素和礦物質(zhì)的補充，建議妊娠期有計劃增加富含上述營養(yǎng)素的食物，如魚、蝦、奶制品、瘦肉、家禽、新鮮的蔬菜和水果。

4.1.2餐次的合理安排少量多餐、定時定量進餐對血糖的控制非常重要。一般來說每天5～6餐，使血糖盡可能波動少，早餐宜占總能量的10%～15%，中餐占30%，晚餐占30%，上午9～10時、下午3～4時及睡前各加餐1次占總熱量的5%～10%，防止低血糖的發(fā)生。對于需要依靠注射胰島素才能獲得滿意血糖控制的患者，要求其碳水化合物的攝入量與胰島素劑量保持一致。總之，膳食計劃必須實現(xiàn)個體化，要根據(jù)患者的經(jīng)濟條件、生活方式、文化背景及受教育程進行相應的營養(yǎng)教育和合理的膳食安排。

4.2妊娠期糖尿病的運動療法所謂運動是指任何可以使軀體和肢體活動的方式。運動療法則是配合藥物、飲食療法治療妊娠期糖尿病的一項措施。運動療法主要通過增加胰島素的敏感性、增加胰島素葡萄糖的轉(zhuǎn)運能力及降低胰島素抵抗調(diào)節(jié)血糖。20世紀90年代以來研究發(fā)現(xiàn)運動療法對大多數(shù)妊娠期糖尿病患者是一種安全有效的方法，并且可以減少胰島素的用量。美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(American College of Obstetricians and Gynecologists,ACOG)于2002年就孕期運動發(fā)表了新的建議和指南，推薦每天不少于30 min的運動，中等量運動對孕婦有利[14]。ADA(2011年)建議妊娠期糖尿病患者在整個孕期應堅持運動治療，每天30 min的中等強度的運動有益于血糖水平的控制，并且對母兒無不良影響。運動宜在餐后30 min進行，可自10 min開始，逐步延長至30 min,其中可穿插必要的間歇，適宜的頻率為3～4次/周。孕期通過合理運動可以明顯改善孕婦的FPG及餐后2 h血糖水平。此外，運動還可以增進機體各部位血液循環(huán)，增強肌肉的力量和機體的能量，緩解壓力，減輕焦慮，改善睡眠，減少產(chǎn)后憂郁癥，控制孕期體質(zhì)量的合理增長，保持正常體型，利于產(chǎn)后恢復。因此，在妊娠期糖尿病治療中，運動療法日益受到重視。

4.3藥物治療

4.3.1胰島素治療①超短效人胰島素類似物：門冬胰島素(諾和銳)，妊娠期用藥的分級為B級，國家藥品食品監(jiān)督管理局(State Food and Drug Administration,SFDA)已批準門冬胰島素在妊娠期使用，特點是起效快、達峰值快、藥效維持時間短、注射部位的藥物吸收穩(wěn)定。具有較強或最佳的降低餐后血糖的作用，不易發(fā)生低血糖，用于控制餐后血糖水平[15-16]。②短效胰島素：其特點是起效時間較超短效胰島素類似物慢，作用時間較長，必需在餐前30 min皮下注射，劑量易于調(diào)整，可皮下、肌內(nèi)和靜脈注射使用。③中效胰島素：是含魚精蛋白、短效胰島素和鋅離子的混懸液，只能皮下注射而不能靜脈使用。其特點是起效慢，藥效維持時間長，主要用于補充體內(nèi)基礎胰島素。④長效胰島素類似物：地特胰島素也被SFDA批準用于妊娠期，可控制夜間血糖和餐前血糖。

妊娠期胰島素治療原則如下。①盡早使用胰島素：糖尿病孕婦經(jīng)醫(yī)學營養(yǎng)治療1～2周(若孕周較晚，時間可以適當縮短)血糖控制仍不滿意，或調(diào)整飲食后出現(xiàn)饑餓性酮癥，增加熱量攝入后血糖又超標，應及時加用胰島素治療。②盡可能模擬生理狀態(tài)，避免血糖忽高忽低及低血糖：最符合生理要求的胰島素治療方案為餐前超短效或短效胰島素聯(lián)合基礎胰島素[17]。餐后高血糖的孕婦推薦餐前皮下注射短效胰島素或超短效胰島素類似物?；A胰島素可以通過皮下注射中效胰島素或泵入超短效胰島素。③劑量和胰島素治療方案必須個體化：每個人自身的胰島素抵抗狀態(tài)程度不同，對胰島素的敏感性也不同，且即使同一患者，在妊娠的不同階段，不同的生理狀態(tài)下胰島素抵抗狀態(tài)程度不同，血糖水平的高低不同，因此，胰島素治療必須個體化。④胰島素的治療必須在飲食治療的基礎上進行，同時要保持情緒的穩(wěn)定及相對穩(wěn)定的運動量。

妊娠期胰島素治療注意事項如下。①初始應用胰島素，一律用短效或速效胰島素，待血糖穩(wěn)定后再改用其他種類胰島素。②胰島素初始使用應從從小劑量開始，0.3～0.8 U·kg-1·d-1。每天計劃應用的胰島素總量分配到三餐前使用，分配原則是早餐前最多，中餐前最少，晚餐前用量居中。③調(diào)整幅度不要太大，調(diào)整頻率不要太頻繁。每次調(diào)整劑量的幅度為10%～20%,以增減1～2 U為宜，優(yōu)先調(diào)整餐后血糖最高的相應餐前的胰島素用量。每次調(diào)整后觀察2～3 d判斷療效，直到達到血糖控制目標。④胰島素治療期間清晨或空腹高血糖的處理：導致清晨或空腹高血糖的主要原因有黎明現(xiàn)象、夜間胰島素作用不足和Somogyi現(xiàn)象。黎明現(xiàn)象、夜間胰島素作用不足夜間均無低血糖發(fā)生，需要增加睡前中效胰島素的用量。Somogyi現(xiàn)象即胰島素引起的低血糖后的高血糖反應，因胰島素過量導致夜間發(fā)生了低血糖，繼而發(fā)生低血糖后的反跳性高血糖，應減少中效胰島素的用量。⑤妊娠過程中機體對胰島素需求的變化：妊娠中、后期，由于胰島素拮抗激素的作用，胰島素的需要量發(fā)生相應改變，應嚴密監(jiān)測血糖，及時調(diào)整胰島素用量。

4.3.2口服降糖藥物在妊娠期應用的評價口服降糖藥物在妊娠期糖尿病使用的安全性問題涉及3個方面：①胎盤通透性，藥物的胎盤通透性越低，提示越安全；②藥物是否存在致畸作用；③藥物與不良妊娠結(jié)局的關系。近年來越來越多的研究證實對于妊娠期糖尿病，口服降糖藥物與胰島素同樣可以有效的控制血糖，且口服降糖藥物具有使用方便、價格低廉、患者使用痛苦小、低血糖發(fā)生率低等優(yōu)點[3，18-19]?？诜堤撬幬锒纂p胍和格列本脲在妊娠期糖尿病孕婦中應用的安全性和有效性不斷被證實,但我國尚缺乏相關研究，且這2種口服藥物均未納入我國妊娠期糖尿病治療的注冊適應證。但對于拒絕應用胰島素的孕婦，可以在知情同意的情況下應用格列本脲或二甲雙胍降，能有效地控制血糖，同時不增加母兒的不良預后。

格列本脲：格列本脲和胰島素治療妊娠期糖尿病患者的圍生兒結(jié)局無明顯差別。格列本脲幾乎不通過胎盤，對胎兒無不良影響。可以作為飲食和運動治療后血糖控制不佳的妊娠期糖尿病患者的一線用藥。格列本脲使用方便，且價格便宜。但用藥后發(fā)生子癇前期和新生兒黃疸需光療的風險升高[20]。格列本脲降糖機制是刺激胰島β細胞釋放胰島素，應用后是否會進一步損傷胰島β細胞，加速胰島β細胞功能的衰竭，需要進一步研究證實。

二甲雙胍：是胰島素增敏劑，通過減少肝糖元異生，抑制葡萄糖的吸收，促進糖酵解，增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用，改善糖的代謝，并且可以增加周圍組織對胰島素的敏感性，因而降低了因胰島素抵抗而導致的高胰島素血癥。因為二甲雙胍不刺激胰島素分泌，所以不會導致孕婦體質(zhì)量過度增加和新生兒低血糖。多囊卵巢綜合征患者多伴有胰島素抵抗和早期流產(chǎn)，使用二甲雙胍可以增加妊娠成功率，對妊娠早期的維持有重要作用。目前的資料顯示，妊娠早期應用對胎兒無致畸性。但由于該藥可以通過胎盤屏障，妊娠中晚期應用對子代的長期影響尚不明確，所以二甲雙胍的推廣應用需要更大樣本前瞻性研究的證實。

阿卡波糖：是葡萄糖苷酶抑制劑，通過在小腸內(nèi)競爭性抑制葡萄糖苷酶，使糖的吸收減緩、減少，降低餐后血糖。一些小樣本的研究顯示阿卡波糖對妊娠期糖尿病的血糖控制良好。Bertini 等[20]進行了前瞻性研究，飲食控制失敗的妊娠期糖尿病患者中，接受胰島素27例，口服格列本脲24例，口服阿卡波糖14例，3組FPG及餐后2 h血糖、新生兒出生體質(zhì)量差異均無統(tǒng)計學意義。因此，阿卡波糖可能是治療妊娠期糖尿病的另一種可供選擇的口服降糖藥。

綜上所述,妊娠期糖尿病的發(fā)生率逐年增多，妊娠期糖尿病的診斷及治療也受到醫(yī)學界廣泛關注，妊娠期糖尿病一旦確診，應加強母嬰檢測，及時干預治療，控制妊娠期血糖水平并加強妊娠期糖尿病孕婦的產(chǎn)后隨訪，指導其改變生活方式，鼓勵母乳喂養(yǎng)，對降低母兒近、遠期并發(fā)癥都有極其重要的作用。

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(本文編輯：趙麗潔)

·綜述·

[中圖分類號]R587.1

[文獻標志碼]A

[文章編號]1007-3205(2015)07-0862-05

[收稿日期]2014-08-22；[修回日期]2014-09-20

[作者簡介]許燕紅(1960-)，女，陜西綏德人，中國石油天然氣集團公司中心醫(yī)院主治醫(yī)師，從事眼科疾病診治研究。