心房顫動(dòng)治療進(jìn)展

滕國(guó)旗（天津市寶坻區(qū)中醫(yī)院，天津 301800）

心房顫動(dòng)治療進(jìn)展

滕國(guó)旗
（天津市寶坻區(qū)中醫(yī)院，天津 301800）

心房顫動(dòng)；心律失常；治療

心房顫動(dòng)是醫(yī)生在臨床工作中遇到的最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的房性心律失常，該病發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加。房顫的流行病學(xué)調(diào)查顯示：年齡大于40歲的人群中，房顫的患病率約為2.3%；然而在年齡大于65歲的人群中，房顫的患病率驟然上升至6%，這部分房顫患者大約占到了總體房顫人群的70%。房顫的危害主要是缺血性腦卒中、心力衰竭，甚至是死亡，所以，房顫的防治在臨床工作中非常重要，現(xiàn)將房顫的治療綜述如下。

1 抗凝治療房顫

2010歐洲指南中，抗凝治療位居三大治療策略的首位，這是房顫（AF）治療領(lǐng)域具有劃時(shí)代意義的新理念。血栓栓塞是AF的主要并發(fā)癥之一，也是AF患者致死及致殘的最主要原因之一。AF患者缺血性腦卒中的年發(fā)病率約為5%，較非AF人群增加了4-5倍。AF導(dǎo)致的腦卒中占全部腦卒中病例的10%-15%。目前主張以抗凝治療預(yù)防AF患者的血栓栓塞，常用藥物有華法林、阿司匹林和氯吡格雷等。新指南提出了血栓形成風(fēng)險(xiǎn)新評(píng)估系統(tǒng)—CHADS2-VA2Sc評(píng)分系統(tǒng)。慢性心力衰竭/左心功能不全（C）1分；高血壓（H）1分；年齡≥75歲（A）2分；糖尿病（D）1分；腦卒中/短暫腦缺血發(fā)作/血栓栓塞史（S）2分；血管疾?。惻f性心肌梗塞、外周動(dòng)脈疾病、主動(dòng)脈斑塊）（V）1分；年齡65-74歲（A）1分；性別：女性（Sc）1分。若房顫患者CHADS2-VA2Sc評(píng)分為0分，可口服75-325mg阿司匹林，或不進(jìn)行抗血栓治療，新指南更傾向于不進(jìn)行抗血栓治療；若CHADS2-VA2Sc評(píng)分為1分，可口服抗凝劑或阿司匹林，更傾向于抗凝治療；若CHADS2-VA2Sc評(píng)分≥2分，應(yīng)口服抗凝劑，如維生素K拮抗劑（華法林）長(zhǎng)期抗凝治療，維持INR2.0-3.0。

1.1 華法林 華法林為雙香豆素類(lèi)中效抗凝劑，其作用機(jī)制為競(jìng)爭(zhēng)性對(duì)抗維生素K的作用，抑制肝細(xì)胞中凝血因子的合成，還具有降低凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)的作用，因而具有抗凝和抗血小板聚集功能。向建強(qiáng)等［1］研究結(jié)果顯示，華法林可使腦卒中的危險(xiǎn)性下降68%，且不增加出血的發(fā)生，在預(yù)防房顫病人腦卒中方面，華法林的效果明顯優(yōu)于阿司匹林。有報(bào)道，中國(guó)人平均維持劑量約為3.6mg/d，建議中國(guó)人華法林的初始劑量為3mg。國(guó)內(nèi)有報(bào)道，應(yīng)用5mg/ d華法林起始治療，與3mg/d對(duì)比，可迅速、安全、有效地達(dá)到穩(wěn)定的抗凝效果，不增加出血并發(fā)癥。華法林的副作用是出血（包括顱內(nèi)出血），在治療的過(guò)程中必須保證適宜的抗凝強(qiáng)度，INR應(yīng)保持在2-3，低于2時(shí)療效明顯降低，超過(guò)3時(shí)則有誘發(fā)出血的危險(xiǎn)，故應(yīng)定期監(jiān)測(cè)凝血功能，有效防止腦栓塞及出血的發(fā)生。

1.2 達(dá)比加群 達(dá)比加群是直接凝血酶抑制劑，是一種理想的口服抗凝藥，食物和其它藥物極少影響其療效，不需要抗凝監(jiān)測(cè)，出血發(fā)生率與華法林相似。達(dá)比加群（dabigatran etexilate）經(jīng)口服后在胃腸內(nèi)迅速吸收，0.5-2.0h達(dá)到峰濃度，餐后服用延遲2.0h。半衰期14-17h，多次給藥，3d后血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)，生物利用度約為6.5%。達(dá)比加群抗凝療效很少受食物影響，臨床應(yīng)用時(shí)需警惕CYP3A4、P糖蛋白誘導(dǎo)劑（利福平、泮托拉唑）、非甾體類(lèi)抗炎藥（如阿司匹林、萘普生、雙氯芬酸）、抗凝藥氯吡格雷等藥物與達(dá)比加群酯同時(shí)服用；但阿托伐他汀、地高辛、雷尼替丁與達(dá)比加群同服，相互作用較弱，甚至無(wú)影響［2-3］。

RE-LY（Randomized Evaluation of long-Term Anticoagulation Therapy trial）是迄今為止規(guī)模最大的針對(duì)心房顫動(dòng)患者腦卒中預(yù)防的Ⅲ期隨機(jī)、平行、開(kāi)放、對(duì)照臨床研究，旨在比較達(dá)比加群與華法林在心房顫動(dòng)患者腦卒中及血栓栓塞預(yù)防方面的有效性和安全性。結(jié)果顯示，與華法林相比，達(dá)比加群150mg，2次/d，能顯著降低腦卒中和全身血栓栓塞的發(fā)生率，大出血事件的發(fā)生率則與華法林相當(dāng)，達(dá)比加群110mg在降低腦卒中和全身血栓栓塞的發(fā)生率方面與華法林相當(dāng)，但比華法林更能顯著降低大出血事件的發(fā)生率。

1.3 利伐沙班 利伐沙班是凝血因子Ⅹa直接抑制劑，起到有效抗凝作用，減少血栓事件發(fā)生，生物利用度高，無(wú)需監(jiān)測(cè)。針對(duì)利伐沙班在心房纖顫抗凝治療而進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)ROCKET-AF［4-6］，結(jié)果顯示，在主要療效終點(diǎn)（卒中）上，利伐沙班治療組顯著優(yōu)于華法林組；在安全終點(diǎn)上，利伐沙班組和華法林組的大出血和臨床相關(guān)的非大出血事件發(fā)生率相似，但利伐沙班組的顱內(nèi)出血、關(guān)鍵臟器出血和致死性出血率顯著低于華法林組。提示：在房顫患者預(yù)防腦卒中方面，利伐沙班療效和華法林相似，在安全方面，利伐沙班優(yōu)于華法令。未來(lái)利伐沙班可能會(huì)在抗凝領(lǐng)域起重要作用。

2 節(jié)律控制治療

房顫患者藥物復(fù)律和長(zhǎng)期維持竇性心律是理想的治療效果，藥物復(fù)律仍是治療AF的合理選擇之一，但目前尚存諸多難題和爭(zhēng)議。目前常用的藥物為：普羅帕酮、胺碘酮、伊布利特、決奈達(dá)隆。

2.1 普羅帕酮 普羅帕酮是IC類(lèi)抗心律失常藥物，適用于無(wú)器質(zhì)性心臟病的急性房顫患者，首次給予70mg緩慢靜脈注射，或150mg/次，3次/d口服。近年來(lái)，主張單劑口服450-600mg，用于陣發(fā)性房顫病例，但老年人禁用單劑口服法。由于普羅帕酮可加重室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯及有負(fù)性肌力作用，故禁用于束支傳導(dǎo)阻滯、Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯、心功能不全者。

2.2 胺碘酮 胺碘酮屬于Ⅲ類(lèi)抗心律失常藥，其電生理作用主要是鉀通道阻滯劑，通過(guò)延長(zhǎng)復(fù)極過(guò)程，延長(zhǎng)心房、心室肌的有效不應(yīng)期，達(dá)到控制室性、房性心律失常的作用。胺碘酮適用于心功能不全者，其負(fù)性肌力作用較弱，首先給予150mg緩慢靜脈注射，然后，前6小時(shí)以1mg/min靜點(diǎn)，之后以0.5mg/min靜點(diǎn)，24h總量在1200-1800mg為宜。胺碘酮副作用主要為肺纖維化及甲狀腺毒性。

2.3 伊布利特 伊布利特屬于甲基磺酰胺的衍生物，是一種新型離子通道活性的抗心律失常藥物。1995年12月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)其應(yīng)用于臨床，是美國(guó)FDA首個(gè)批準(zhǔn)的靜脈應(yīng)用治療房撲、房顫的藥物。伊布利特的藥效基本作用原理是延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)間（APD），高度選擇性阻斷心肌細(xì)胞快速激活的鉀通道（IKr），使APD延長(zhǎng)，同時(shí)，激活緩慢內(nèi)向鈉電流，這是伊布利特獨(dú)特的電生理作用，由此可延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)間，延長(zhǎng)心肌細(xì)胞的有效不應(yīng)期（ERP）和Q-T間期。其對(duì)心房ERP的作用比心室更為明顯，可將心房肌的有效不應(yīng)期延長(zhǎng)90%-110%，進(jìn)而延長(zhǎng)折返波的波長(zhǎng)，減慢傳導(dǎo)，使折返不易形成，因此，能有效地終止各種微折返，降低心房除顫閾值，高效地防顫、抗顫，達(dá)到其終止房顫、轉(zhuǎn)復(fù)竇律的有效作用，這是其它Ⅲ類(lèi)抗心律失常的藥物都不具有的獨(dú)特作用［7］。急性房顫患者，分1-2次靜脈推注依布利特1mg（每次＞10分鐘），隔10分鐘可重復(fù)使用一次。在幾項(xiàng)設(shè)計(jì)精密的隨機(jī)研究中發(fā)現(xiàn)，依布利特在90分鐘內(nèi)的轉(zhuǎn)復(fù)率達(dá)到40%-50%，安慰劑組和藥物對(duì)照組收效甚微。因本藥不含碘，不會(huì)對(duì)甲狀腺功能產(chǎn)生影響，但臨床上大約4%的患者會(huì)發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過(guò)速（TDP），因此，應(yīng)用伊布利特后至少需監(jiān)護(hù)4h以上。本品應(yīng)避免用于左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）值較低或心功能不全患者。

2.4 決奈達(dá)隆 決奈達(dá)隆為胺碘酮類(lèi)似物，具有與胺碘酮相似的電生理作用。決奈達(dá)隆為多通道的抑制劑，可抑制K+電流（IKr、Isus、IKAch和IKs）、Na+電流（INa），阻滯心肌L型鈣電流（Ica-L）。該藥為交感神經(jīng)抑制劑，同時(shí)抑制腎上腺素α和β受體，所以，具有ⅠaⅣ類(lèi)的抗心律失常作用。決奈達(dá)隆親脂性比胺碘酮弱，服用后磷脂不會(huì)沉積于肺部，心血管系統(tǒng)外不良反應(yīng)比胺碘酮少，且無(wú)含碘結(jié)構(gòu)，毒性低。2007年進(jìn)行EU2RIDIS和ADONIS臨床試驗(yàn)，都是為期12個(gè)月的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，共納入1237例房顫或房撲患者。結(jié)果顯示，決奈達(dá)隆在維持房顫患者的竇性心律治療中有效，并且可以明顯降低住院率和死亡率。決奈達(dá)隆禁用于心功能Ⅲ或Ⅳ級(jí)的患者。

3 房顫的心室率控制

房顫的心室率控制是允許房顫存在，同時(shí)將心室率控制在一定范圍內(nèi)，過(guò)快和過(guò)慢的心室率可引起急性血液動(dòng)力學(xué)障礙。對(duì)房顫患者的心室率采取長(zhǎng)期控制，可通過(guò)增加心室充盈時(shí)間和避免快速心律失常來(lái)緩解癥狀，改善患者的生活質(zhì)量，減少心衰發(fā)生。2010年歐洲房顫指南依據(jù)RACEⅡ［8］研究結(jié)果認(rèn)為，對(duì)于沒(méi)有嚴(yán)重癥狀的房顫患者，心室率目標(biāo)控制可以適度寬松：靜息時(shí)＜110次/分，并不影響預(yù)后。控制心室率的藥物主要有β受體阻斷劑、非二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑和洋地黃類(lèi)藥物。β受體阻斷劑對(duì)活動(dòng)時(shí)心率控制較好，但明顯心衰時(shí)禁用，非二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑明顯心衰時(shí)也禁用。洋地黃類(lèi)藥物尤其適用于有器質(zhì)性心臟病、心臟擴(kuò)大或心衰患者。

4 房顫上游治療

房顫上游治療藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體抑制劑（ARB）、他汀類(lèi)藥物、螺內(nèi)酯等。

4.1 ACEI和ARB ACEI和ARB是通過(guò)減少Ang-II生成和拮抗其作用的方式，達(dá)到預(yù)防或延緩心房纖顫發(fā)生的效果。Markus薈萃分析了23個(gè)應(yīng)用ACEI或ARB防治心房顫動(dòng)的隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果提示：ACEI或ARB能有效預(yù)防心血管疾病引發(fā)的心房顫動(dòng)，有效率分別為19%-50%和22%-48%。無(wú)論是依那普利的SOLVD研究、坎地沙坦的CHARM研究，還是纈沙坦的Val-HeFT研究，均提示ACEI 或ARB能有效預(yù)防心房顫動(dòng)的發(fā)生。2010年歐洲房顫指南關(guān)于房顫一級(jí)預(yù)防的上游藥物治療推薦如下：左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）下降或心力衰竭患者應(yīng)服用ACEI、ARB藥物，預(yù)防新發(fā)房顫（Ⅱa類(lèi)，A級(jí)）；高血壓，特別是合并心肌肥厚者應(yīng)服用AcEI、ARB藥物，預(yù)防新發(fā)房顫（Ⅱa類(lèi)，B級(jí)）。

4.2 他汀類(lèi)藥物 他汀能預(yù)防心房顫動(dòng)的發(fā)生和復(fù)發(fā)，機(jī)制尚未明確，可能與其抗炎、抗氧化、減少心肌纖維化、影響心房肌結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)、抗動(dòng)脈粥樣硬化、降低心臟自主神經(jīng)功能有關(guān)［9-11］。最近，Sicouri等［12］在犬動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，他汀能抑制肺靜脈的觸發(fā)活動(dòng)，從而發(fā)揮直接抗心律失常作用。Young-xu等對(duì)449例冠心病患者研究發(fā)現(xiàn)，服用他汀的患者心房顫動(dòng)發(fā)生率明顯低于服用非他汀類(lèi)降脂藥的患者，提示其預(yù)防心房顫動(dòng)的作用獨(dú)立于降脂以外。Hanna等在心力衰竭患者的研究中指出，與其它降脂藥相比，他汀可使心房顫動(dòng)的發(fā)生率減少31%。2010年歐洲心臟病協(xié)會(huì)（ESC）房顫指南［13］指出，作為房顫上游治療（包括一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防）的重要藥物，他汀在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有較好的抗心律失常作用，但臨床研究結(jié)果尚有爭(zhēng)議。其中有較好臨床證據(jù)的是，他汀類(lèi)藥物有利于冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)（CABG）后房顫的一級(jí)預(yù)防［14］。

5 外科手術(shù)治療房顫

外科治療心房纖顫的經(jīng)典手術(shù)方式是迷宮術(shù)，理論依據(jù)是多發(fā)子波折返學(xué)說(shuō)，但迷宮術(shù)需要開(kāi)胸、體外循環(huán)，創(chuàng)傷大，患者難以因?yàn)閱渭兎款澏邮茉撌中g(shù)。取而代之的手術(shù)方式具備以下兩點(diǎn)：⑴盡量減少胸腔手術(shù)切開(kāi)。⑵避免體外循環(huán)，不切開(kāi)心臟，經(jīng)心外膜消融。胸腔鏡下雙極射頻消融微創(chuàng)外科手術(shù)（Wolf mini maze）滿(mǎn)足了以上要求。2005年，Wolf教授等［15］報(bào)道了胸腔鏡下雙極射頻消融微創(chuàng)外科手術(shù)治療房顫。2010年，Castella等［16］報(bào)道了對(duì)導(dǎo)管消融失敗的房顫患者進(jìn)行胸腔鏡下雙極射頻消融手術(shù)結(jié)果，其中17例陣發(fā)性房顫患者，3個(gè)月后竇性轉(zhuǎn)復(fù)率為82%；12例持續(xù)性房顫患者，3個(gè)月后竇性轉(zhuǎn)復(fù)率為50%；5例持續(xù)性房顫患者，3個(gè)月后竇性轉(zhuǎn)復(fù)率為20%?！稓W洲心臟病學(xué)會(huì)2010心房顫動(dòng)治療指南》肯定了外科消融手術(shù)對(duì)導(dǎo)管消融術(shù)失敗的孤立房顫患者的療效［17］。國(guó)內(nèi)該手術(shù)也有開(kāi)展，李巖等［17］對(duì)56例孤立房顫患者進(jìn)行了Wolf mini maze手術(shù)，術(shù)后48例（78.6%）即刻恢復(fù)竇性心律。上海新華醫(yī)院心胸外科改良了Wolf mini maze手術(shù)，治療孤立房顫25例，隨訪(fǎng)1-8個(gè)月，其中23例維持竇性心律（92.0%），2例分別在1、3個(gè)月時(shí)房顫復(fù)發(fā)［19］。相比傳統(tǒng)的導(dǎo)管消融術(shù)，Wolf mini maze手術(shù)具有如下優(yōu)勢(shì)：⑴手術(shù)消融工具和設(shè)備保證消融路線(xiàn)的連續(xù)性和隔離線(xiàn)的通透性；⑵在心外膜下行肺靜脈電隔離，降低了心臟內(nèi)膜損傷；⑶同時(shí)應(yīng)用電生理標(biāo)測(cè)系統(tǒng)，并對(duì)自主神經(jīng)節(jié)進(jìn)行消融；⑷盡量切除左心耳，降低遠(yuǎn)期腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。

6 房顫導(dǎo)管射頻消融

房顫導(dǎo)管射頻消融的設(shè)想最早受外科迷宮術(shù)的啟發(fā)，此后經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的探索過(guò)程。從最早的仿迷宮術(shù)到后來(lái)的肺靜脈內(nèi)局灶點(diǎn)消融，再?gòu)姆戊o脈口階段性電隔離術(shù)到目前以肺靜脈為靶點(diǎn)的環(huán)肺靜脈消融，前后經(jīng)歷了十余年。由于在房顫發(fā)生機(jī)制方面的認(rèn)識(shí)加深及消融治療器械方面的突破，房顫的導(dǎo)管消融治療取得了飛速的進(jìn)步。自2006年房顫指南發(fā)表以來(lái)，有多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究證明導(dǎo)管消融對(duì)陣發(fā)性房顫的有效性和安全性?xún)?yōu)于抗心律失常藥物。對(duì)6項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)薈萃分析顯示，房顫復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)管消融術(shù)較抗心律失常藥物進(jìn)一步降低65%［19］。ESC2010指南指出：“對(duì)于無(wú)或輕微心臟病的癥狀性房顫患者，考慮到導(dǎo)管消融術(shù)的有效性和經(jīng)驗(yàn)醫(yī)生進(jìn)行導(dǎo)管消融術(shù)相對(duì)安全，導(dǎo)管消融可以作為經(jīng)過(guò)選擇的患者初始治療”。對(duì)癥狀嚴(yán)重、抗心律失常藥物無(wú)效，且左心房大小正?；蜉p微增大、左心功能正?；蜉p微減低、不合并嚴(yán)重肺部疾病的陣發(fā)性房顫，ACCF2011年指南［21］將導(dǎo)管消融術(shù)推薦級(jí)別從Ⅱa到級(jí)別提高Ⅰa級(jí)別。但導(dǎo)管消融術(shù)作為一線(xiàn)治療仍有爭(zhēng)議，如房顫的發(fā)病確切機(jī)制尚不明確，尤其是對(duì)慢性房顫，因此，在機(jī)制不明的情況下進(jìn)行導(dǎo)管消融，很難保證術(shù)后房顫不復(fù)發(fā)；另外，導(dǎo)管消融治療房顫的遠(yuǎn)期效果也需要繼續(xù)深入的研究。

7 總結(jié)

房顫是常見(jiàn)的心律失常，最近幾年，房顫的治療手段非常豐富。應(yīng)用藥物有效地控制節(jié)律可改善血流動(dòng)力學(xué)，明顯緩解心悸、胸悶等癥狀，預(yù)防慢性房顫所導(dǎo)致的心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)、電重構(gòu)、心房局部血栓形成等。國(guó)內(nèi)外研究顯示，心室率控制對(duì)于降低患者腦卒中發(fā)生率及死亡率都有一定作用。但藥物的治療也有其局限性，射頻消融治療及胸腔鏡下雙極射頻消融微創(chuàng)外科手術(shù)被廣泛應(yīng)用，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況選擇治療手段。

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