擴張性心肌病患者生長抑素受體2表達變化及診斷意義

祝哲敏,劉 紅,吳金芳(河北省邯鄲市第一醫(yī)院東院區(qū)老年病一科 056002)

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擴張性心肌病患者生長抑素受體2表達變化及診斷意義

祝哲敏,劉 紅,吳金芳(河北省邯鄲市第一醫(yī)院東院區(qū)老年病一科 056002)

目的 探討擴張性心肌病(DCM)患者血清生長抑素受體2(SSTR2)水平及其臨床意義。方法 采用酶聯(lián)免疫雙抗夾心法對2010年6月至2013年6月就診的52例DCM患者和同期60例對照者外周血中SSTR2水平進行檢測，同時檢測兩組血清中腦鈉肽(BNP)水平，并結(jié)合研究對象一般臨床資料、超聲心動圖、其他血清學指標進行綜合分析。繪制受試者工作特征(ROC)曲線，評價SSTR2對DCM的診斷價值。結(jié)果 心功能分級為Ⅲ-Ⅳ級的DCM患者，血清SSTR2與BNP水平均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但是對于心功能Ⅱ級的患者，僅SSTR2水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。相關(guān)分析結(jié)果表明，Ⅲ-Ⅳ級患者SSTR2、BNP水平與左心室射血分數(shù)(LVEF)均呈負相關(guān)關(guān)系(r=-0.53、-0.43，P<0.05)，但是Ⅱ級患者僅SSTR2與LVEF呈負相關(guān)(r=-0.45，P<0.05)。ROC曲線顯示，對于Ⅱ級患者，SSTR2的診斷曲線下面積為0.702，明顯優(yōu)于BNP的診斷曲線下面積(0.573)。結(jié)論 DCM患者血清SSTR2水平增高，與患者心肌纖維化、心肌細胞肥大和心力衰竭有密切關(guān)系。尤其是心功能Ⅱ級的DCM患者，SSTR2相對于BNP，靈敏度更高，能及時反映DCM患者早期心功能不全，是一項具有潛力的生物學指標。

擴張性心肌??； 生長抑素受體2； 心功能不全； 血清學指標

擴張性心肌病(DCM)以單側(cè)或雙側(cè)心室擴大，心室收縮功能降低為主要特征，同時也是導致充血性心力衰竭的主要原因之一。在我國年發(fā)病為37/10萬，且有逐年增高的趨勢。盡管發(fā)病率不高，發(fā)病患者的5年病死率為35%，10年病死率高達70%，患者預后非常差。由于發(fā)病緩慢，多數(shù)患者在出現(xiàn)臨床癥狀時才就診，約33%的患者在確診時已經(jīng)出現(xiàn)嚴重心功能不全，某些患者確診后雖然臨床癥狀不明顯，但是可以迅速發(fā)展為心力衰竭，患者死亡的主要原因即為惡性心律失常和心力衰竭[1]。DCM缺乏特異性血清學診斷指標，除了排除其他疾病外，輔助診斷手段包括心電圖、超聲心動圖或X線片、磁共振等，目前認為如果能密切監(jiān)測心臟情況、及時發(fā)現(xiàn)心力衰竭程度，同時調(diào)整治療手段，是能夠改善患者預后的。近幾年研究發(fā)現(xiàn)，生長抑素受體2(SSTR2)的表達增高可能與心室擴張、心肌纖維化和心力衰竭有密切關(guān)系[2]。但是關(guān)于血清SSTR2與DCM相關(guān)性的研究尚少見報道。本研究采用酶聯(lián)免疫雙抗夾心法對52例DCM患者外周血的SSTR2水平進行檢測，并將SSTR2水平結(jié)合患者一般臨床資料、超聲心動圖、其他血清學指標進行綜合分析，旨在了解SSTR2與DCM的關(guān)系，探討其臨床意義，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續(xù)性納入2010年6月至2013年6月本院就診的DCM 52例患者。根據(jù)1995年WHO/ISFC的診斷標準聯(lián)合 2007 年中華醫(yī)學會心血管病學分會提出的《心肌病診斷與治療建議》對納入患者進行確診：患者心室擴張，心室收縮功能減低，可能有充血性心力衰竭或心律失常，男性左心室舒張末期內(nèi)經(jīng)(LVEDD)≥5.5 cm，女性LVEDD≥5.0 cm，左心室射血分數(shù)(LVEF)<45%。根據(jù)紐約心臟病協(xié)會分級標準對患者進行心功能分級?；颊吲懦龢藴剩猴L濕性心臟病、冠心病、瓣膜性疾病、先天性心臟病、其他類型心肌病。另納入同期對照組60例。

1.2 方法 對DCM患者和對照組均詳細詢問并記錄一般臨床資料、進行全身一般檢查、心電圖、超聲心動圖檢查。除一般常規(guī)實驗室檢查外，抽取所有納入對象空腹靜脈血2 mL，離心收集上清液血清并于-80 ℃低溫保存。用化學發(fā)光微粒子免疫分析法(CMIA)檢測血清腦鈉肽(BNP)水平，采用德國西門子ADVIA centaur-xp免疫分析儀及相應試劑進行檢測和分析。另外采用酶聯(lián)免疫雙抗夾心法檢測血清SSTR2水平，采用上海酶聯(lián)生物公司生產(chǎn)的酶聯(lián)免疫吸附試驗試劑盒，所有操作過程按照儀器或試劑盒說明書執(zhí)行。酶聯(lián)免疫分析儀在450 nm處測定光密度A值，并計算SSTR2水平。超聲心動圖檢查內(nèi)容包括：測量LVEDD、左室舒張末容積(LVEDV)、左室收縮末容積(LVESV)，計算LVEF。

2 結(jié) 果

2.1 DCM患者與對照組一般臨床資料比較 見表1。由表1可見，兩組年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。DCM組包括心功能Ⅱ級20例，Ⅲ級26例，Ⅳ級6例。DCM組患者LVEDD、LVEDV、LVESV顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，DCM組患者LVEF低于對照組，差異也有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 兩組一般臨床資料比較±s)

2.2 DCM患者與對照組血清SSTR2、BNP水平比較 見表2。由表2可見，心功能分級為Ⅱ級、Ⅲ～Ⅳ級的DCM患者血清SSTR2水平均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，心功能分級為Ⅲ～Ⅳ級的患者中血清BNP水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。心功能分級為Ⅱ級的患者中血清BNP水平與對照組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。表3中的Spearman相關(guān)分析結(jié)果表明，Ⅱ級、Ⅲ～Ⅳ級DCM患者SSTR2水平與LVEF呈負相關(guān)關(guān)系(r2=-0.45、-0.53，P<0.05)，但是僅Ⅲ～Ⅳ級DCM患者血清BNP水平與LVEF呈負相關(guān)(r2=-0.43，P<0.05)。

表2 兩組血清SSTR2、BNP水平比較

表3 4項指標與BNP、SSTR2水平相關(guān)性分析

2.3 SSTR2、BNP對DCM患者心功能分級的診斷價值 根據(jù)ROC曲線顯示(圖1)，在心功能Ⅱ級的DCM患者中，SSTR2診斷曲線下面積為0.702,(95%CI:0.688～0.722，P<0.05)，而BNP診斷曲線下面積為0.573,(95%CI:0.527～0.599,P>0.05)。在心功能Ⅲ～Ⅳ級的DCM患者中，SSTR2診斷曲線下面積為0.717,(95%CI:0.697～0.742，P<0.05)，BNP診斷曲線下面積為0.721,(95%CI:0.693～0.748,P<0.05)。

圖1 SSTR2、BNP對DCM患者心功能分級的診斷價值

3 討 論

DCM的年發(fā)病率為37/10萬，但是診斷率僅為8/10萬，由于疾病在未確診前發(fā)展緩慢，臨床癥狀出現(xiàn)晚，多數(shù)患者一旦由于明顯的臨床癥狀而確診后已經(jīng)處于心功能不全的階段，短時間內(nèi)出現(xiàn)惡性心律失常和心力衰竭，患者猝死和病死率非常高。有報道顯示，DCM患者的死亡原因中猝死患者高達50%，猝死原因多數(shù)為心力衰竭。因此，對確診的患者進行病情發(fā)展監(jiān)測，及時提示臨床醫(yī)生疾病的動態(tài)變化具有重要臨床意義。

DCM的發(fā)病原因尚未明確，病理學研究發(fā)現(xiàn)，DCM患者的心室擴張，心肌周圍大量纖維瘢痕組織增生，圍繞心肌細胞的血管管腔狹窄，心肌細胞非特異性肥大，排列紊亂[3]。心肌纖維廣泛增生和心肌細胞異常肥大最終導致心室收縮能力下降。研究表明，細胞生長因子中胰島素樣生長因子-1(IGF-1)的信號轉(zhuǎn)導通路參與了左心室肥大、心臟結(jié)構(gòu)的重塑過程[4]。左室肥厚的高血壓患者血漿中IGF-1水平較無左室肥厚者高。一項針對大鼠心肌的試驗表明，給予成年大鼠外源性IGF-1一定時間后，大鼠心室重量增加，心肌細胞體積增大，表明IGF-1確實參與了心肌細胞肥大增生的過程[5-6]。體內(nèi)生長抑素能夠與SSTR結(jié)合，由于為G蛋白耦聯(lián)受體，SSTR被激活后可以調(diào)節(jié)細胞內(nèi)G蛋白相關(guān)信號轉(zhuǎn)導通路，進一步調(diào)節(jié)IGF-1的表達，延緩心室肥大[7]。同時，β1、β2腎上腺素受體的過度激活也在心室重構(gòu)過程中起重要作用，通過影響細胞內(nèi)Ca2+流動，使心肌細胞電位發(fā)生紊亂，導致心肌過度肥大、收縮功能障礙。激活的SSTR2同樣可以通過抑制β1、β2腎上腺素受體來下調(diào)細胞內(nèi)Ca2+相關(guān)的信號通路，改善心室重塑[8-9]。研究認為，SSTR相比其配體更為重要，而已經(jīng)證實5種SSTR在心臟中均有表達，尤其是心臟成纖維細胞和心肌細胞均表達SSTR2，這對于通過檢測SSTR2水平來了解DCM患者心肌纖維化程度、心肌細胞肥大和心室重塑的病情發(fā)展提供了理論依據(jù)[10]。當然，從本文數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)，血清SSTR2水平在Ⅱ級、Ⅲ-Ⅳ級DCM患者中均高于對照組，表明SSTR2與DCM患者心肌纖維化、心肌細胞肥大和心力衰竭有密切關(guān)系。

由于目前并沒有關(guān)于DCM的血清學診斷指標，本文同時也檢測了血清中BNP水平，盡管BNP是目前研究較多的血清學指標，但是BNP是由于心室壓力升高、容積增大引起的分泌增加，對于監(jiān)測DCM患者心肌纖維化和心肌細胞肥大的程度仍具有局限性和低靈敏度[11-12]。因此本文認為,進一步尋找其他能夠反映心室重塑的生物標記物不僅更有利于DCM的診斷，對于臨床醫(yī)生評估DCM患者心臟結(jié)構(gòu)改變的程度也提供了一定依據(jù)。值得注意的是，當心功能分級為Ⅱ級的DCM患者血清SSTR2水平顯著高于對照組的同時，Ⅱ級患者血清BNP水平卻與對照組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。因此本文認為，隨著心室重塑和心力衰竭的開始，心肌纖維和心肌細胞的SSTR2表達逐漸增加，心臟功能逐漸下降，患者病情已經(jīng)開始惡化，血清SSTR2已經(jīng)顯著高于對照組的同時，血清BNP水平依然沒有特別明顯變化。而且通過相關(guān)分析顯示，Ⅱ級DCM患者SSTR2水平與LVEF呈負相關(guān)，說明此時患者心臟收縮功能開始下降，但是此類患者血清BNP水平與LVEF卻沒有明顯關(guān)系。

同時本文也分析了SSTR2對不同分級的DCM患者的診斷價值。根據(jù)ROC曲線顯示，在心功能Ⅱ級的DCM患者中，SSTR2的診斷曲線下面積為0.702，顯著高于BNP的診斷曲線下面積(0.573)。表明血清SSTR2水平既能輔助診斷DCM，又能反映DCM患者早期心臟結(jié)構(gòu)的改變和心功能降低，不僅為早期診斷部分心功能降低但是沒有明顯臨床癥狀的DCM患者提供了依據(jù)，也能提示臨床醫(yī)生改變治療方案，及早改善患者心臟功能。

綜上所述，本文認為，DCM患者血清SSTR2水平增高，與患者心肌纖維化、心肌細胞肥大和心力衰竭有密切關(guān)系。尤其是心功能Ⅱ級的DCM患者，常見的血清學標記物BNP水平并不能反映此類癥狀不明顯但已經(jīng)出現(xiàn)心功能降低的患者。SSTR2相比BNP，靈敏度更高，不僅為診斷DCM提供了輔助的血清學指標，而且能及時反映DCM患者早期心功能不全，對于早期檢測DCM患者的心功能下降，是一項具有潛力的生物學指標。

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Expression change of serum somatostatin receptor 2 and its diagnostic significance in patients with dilated cardiomyopathy

ZHUZhe-min，LIUHong，WUJin-fang

(FirstDepartmentofGeriatrics,EastAreaHospitalofHandanMunicipalFirstHospital,Handan,Hebei056002,China)

Objective To investigate the level of serum somatostatin receptor 2(SSTR2) in dilated cardiomyopathy(DCM) patients and its calinical significance.Methods Fifty-two DCM patients and contemporaneous 60 normal controls in our hospital from June 2010 to June 2013 were enrolled in this study and simultaneously deteced the level of peripheral blood SSTR2 and brain natriuretic peptide(BNP) by the enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA).The detecion reults were comprehensively analyzed by combining with the general clinical data,ultrasonic cardiogram and other seological indexes.The receiver operating characteristic (ROC) curves were drawn for evaluating the diagnostic value of SSTR2 on DCM.Results The levels of SSTR2 and BNP in the DCM patients with the cardiac function grade Ⅲ-Ⅳ were significantly higher than those in the control group,the differences were statistically significant(P<0.05),but only the SSTR2 level in the DCM patients with the cardiac function grade Ⅱwas higher than that in the control group,the difference was statistically significant(P<0.05).The corelation analysis results showed that the levels of SSTR2 and BNP in the DCM patients with the cardiac function grade Ⅲ-Ⅳ were negatively correlated with LVEF(r=-0.53，r=-0.43，P<0.05),but for the DCM patients with grade Ⅱ,only the SSTR2 level was negatively correlated with LVEF(r=-0.45，P<0.05).The ROC curves demonstrated that the area under the curve(AUC) of SSTR2 in the DCM patients with gradeⅡwas 0.702,which was superior to the AUC (0.573) of BNP.Conclusion The increase of SSTR2 level is closely associated with cardiomyocyte hypertrophy,myocardial fibrosis and heart failure of DCM patients.Especially for the DCM patients with cardiac function gradeⅡ,SSTR2 has higher sensitivity than BNP and can timely reflect the early cardiac insufficiency and is a potential biological indicator.

dilated cardiomyopathy; somatostatin receptor 2; heart failure; serum indicator

祝哲敏,女,本科,副主任醫(yī)師,主要從事老年危重癥治療。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.09.030

A

1672-9455(2015)09-1256-03

2014-11-21

2015-01-19)