CD4+CD25+Foxp3+T細(xì)胞與腫瘤及器官移植研究進(jìn)展*

姜南陽(yáng) 綜述,宋述安,王劍冰,荊瓊優(yōu),姜 濤,樸大勛 審校(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院結(jié)直腸外科 150001)

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CD4+CD25+Foxp3+T細(xì)胞與腫瘤及器官移植研究進(jìn)展*

姜南陽(yáng) 綜述,宋述安,王劍冰,荊瓊優(yōu),姜 濤,樸大勛△審校(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院結(jié)直腸外科 150001)

CD4+CD25+Foxp3+T細(xì)胞; 腫瘤; 器官移植; 程序性細(xì)胞死亡受體1; 免疫

CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是新近發(fā)現(xiàn)的一種抑制機(jī)體疾病的一種調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可以調(diào)節(jié)機(jī)體T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，抑制機(jī)體免疫耐受、腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移、控制感染及移植免疫耐受等作用，是腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的重要標(biāo)志。轉(zhuǎn)錄因子叉頭(Foxp3+)的表達(dá)在CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的發(fā)育、成熟及發(fā)揮抑制功能過(guò)程中起重要作用，是其重要的標(biāo)志物。CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在各種腫瘤及免疫耐受和器官移植排斥反應(yīng)中都有不同程度的表達(dá)，所以近年來(lái)對(duì)該類型T細(xì)胞的研究不斷增加。本文根據(jù)近年來(lái)對(duì)CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞研究進(jìn)行總結(jié)，進(jìn)一步了解其對(duì)腫瘤和器官移植的影響，為腫瘤的診斷和治療及器官移植提供更有力的理論支持。

1 CD4+CD25+Foxp3+T細(xì)胞來(lái)源及功能

Sakaguchi等[1]于1995年首先在動(dòng)物小鼠試驗(yàn)中注入CD4+CD25+T細(xì)胞，可以抑制注入的CD4+CD25-T細(xì)胞所引起的自身免疫性疾病，從而確定了CD4+CD25+T細(xì)胞具有免疫抑制功能，可以防止自身免疫性疾病發(fā)生。后來(lái)，大量研究發(fā)現(xiàn)，CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞包括胸腺衍生的CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和外周誘導(dǎo)CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，均分泌抗炎細(xì)胞因子如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)、干擾素(IFN)和白細(xì)胞介素-10(IL-10)來(lái)抑制自身免疫反應(yīng)對(duì)機(jī)體的損害作用[2]。所以在穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境中起維持自身免疫耐受的機(jī)制中，除Th1、Th2、Th17及其他一些調(diào)節(jié)性T細(xì)胞外，CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是不可或缺的主要部分。

隨著Foxp3作為控制調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞關(guān)鍵的特異性轉(zhuǎn)錄因子發(fā)現(xiàn)，研究者們才開(kāi)始真正對(duì)調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞進(jìn)行研究。多種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白(如共抑制因子、轉(zhuǎn)錄因子、共激活因子、染色質(zhì)重建因子及組蛋白等)通過(guò)與Foxp3形成復(fù)合體來(lái)特異性調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄及功能，同時(shí)也是CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的關(guān)鍵標(biāo)志物[3]。目前CD4+CD25+Foxp3+的T淋巴細(xì)胞被視為主要的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞[4-5]。從而CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞就特征性與活化的CD4+T淋巴細(xì)胞區(qū)分開(kāi)來(lái)[6]。此外，調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞Foxp3在B淋巴細(xì)胞和Th細(xì)胞中也有發(fā)現(xiàn)，并對(duì)其有很大幫助，從而增加了抗體產(chǎn)生，增強(qiáng)了機(jī)體的免疫機(jī)制[7-8]。CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在一定程度上可以引起腫瘤免疫逃逸、增強(qiáng)機(jī)體的免疫抑制作用，減弱機(jī)體的自身免疫性疾病、增加器官移植的成功率。

2 CD4+CD25+Foxp3+T細(xì)胞與腫瘤的關(guān)系

腫瘤免疫系統(tǒng)的監(jiān)視功能在局部微環(huán)境內(nèi)不斷下降而引起大多數(shù)腫瘤及癌癥發(fā)生、發(fā)展和浸潤(rùn)性變化，在此過(guò)程中，CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和浸潤(rùn)性T淋巴細(xì)胞減少及免疫無(wú)能起關(guān)鍵性作用[9]。抑制其他腫瘤免疫細(xì)胞，包括自然殺傷(NK)細(xì)胞、NK T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)等[10]。大量研究表明，CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞活性的抑制和腫瘤特異性T淋巴細(xì)胞死亡的增加受腫瘤表面程序性凋亡分子受體PD-L1(PD-L1)的影響。在腫瘤細(xì)胞發(fā)揮誘導(dǎo)凋亡和免疫逃逸中，具有缺陷的幼稚CD4+CD25+Foxp3-T細(xì)胞在PD-L1的影響下轉(zhuǎn)化為具有功能的CD4+CD25+Foxp3+T細(xì)胞，從而使腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞抑制功能的抵抗作用增加[11]。在腫瘤的惡性積液中，同樣具有功能的CD4+CD25+CD45RA+Foxp3+T細(xì)胞是在PD-L1作用下由缺陷的幼稚CD4+CD25-CD45RA-Foxp3-T細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來(lái)的，發(fā)揮腫瘤的免疫逃逸反應(yīng)[12]。

大量研究表明，在眾多的小鼠腫瘤模型中，CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞數(shù)量增加是腫瘤細(xì)胞發(fā)展和發(fā)生轉(zhuǎn)移的重要標(biāo)志，同時(shí)，抗腫瘤免疫反應(yīng)是因?yàn)檫@些淋巴細(xì)胞減少或缺失而產(chǎn)生的[13]。同樣，在癌癥患者體內(nèi)CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞數(shù)量也增多，并有助于抑制免疫反應(yīng)。如在胃癌患者機(jī)體中，腫瘤衍生的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)對(duì)CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞起重要調(diào)節(jié)作用，與正常組織相比，胃癌組織中TGF-β1水平相對(duì)較高，在胃癌患者周圍血清中TGF-β1水平相對(duì)也較高[14-15]。TGF-β1水平及其對(duì)CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞的作用，與胃癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移也有重要作用。在結(jié)直腸癌中，CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞的功能和數(shù)量受IL-2和IL-10及TGF-β1的影響，同時(shí)局部微環(huán)境的免疫耐受也受IL-2、IL-10和TGF-β1的影響。在此過(guò)程中，F(xiàn)oxp3+也可以與其相作用來(lái)調(diào)節(jié)CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量，所以在結(jié)直腸癌中IL-2和IL-10對(duì)調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞起重要抑制作用，可以抑制CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞過(guò)度表達(dá)，從而在一定程度上可以抑制腫瘤的發(fā)展和治療腫瘤[16]。同樣，在霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌和胰腺癌中，CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞也有不同的表達(dá)及功能。

3 CD4+CD25+Foxp3+T細(xì)胞與器官移植的關(guān)系

在器官移植中，機(jī)體對(duì)移植物產(chǎn)生移植物抗宿主病(GVHD)，分為急性期、超急性期和慢性期。在此過(guò)程中，有多種免疫細(xì)胞參與，主要包括DCs、B淋巴細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞、CD4T淋巴細(xì)胞及CD8T淋巴細(xì)胞等。但在同型異體排斥反應(yīng)中主要是CD4T淋巴細(xì)胞和CD8T淋巴細(xì)胞參與[17]。在實(shí)體器官移植中，同樣存在著免疫耐受機(jī)制，試驗(yàn)表明，在外周免疫耐受過(guò)程中，CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞作為重要組成部分，可以抑制同種反應(yīng)性T 淋巴細(xì)胞及自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞的功能,是機(jī)體對(duì)自身和同種異體抗原產(chǎn)生免疫耐受的重要機(jī)制。CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量增加可以表達(dá)CD125和分泌白細(xì)胞介素及TGF-β1等抑制排斥反應(yīng)因子，從而增強(qiáng)機(jī)體免疫耐受[18]。有研究表明，在肝臟移植中，通過(guò)門(mén)靜脈反復(fù)、多次給予輸注供體血液，可以明顯減輕宿主的免疫排斥反應(yīng)，促使外周CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量增加，誘導(dǎo)肝臟和移植物形成大的嵌合體，增強(qiáng)機(jī)體的免疫耐受，維持移植物在機(jī)體內(nèi)的穩(wěn)定[19]。Zhang等[20]通過(guò)大鼠器官移植試驗(yàn)也表明，GVHD的急性期排斥反應(yīng)與宿主體內(nèi)CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量減少有關(guān)。在同種異型造血干細(xì)胞移植中，通過(guò)窄頻中波紫外線光療可以增加CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量，從而治療移植物抗腫瘤免疫反應(yīng)和GVHD[21]。由此可見(jiàn)，CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在器官移植中，無(wú)論是機(jī)體的排斥反應(yīng)還是在增強(qiáng)機(jī)體的免疫耐受過(guò)程中都起相當(dāng)重要的作用。同時(shí)，可以在一定程度上治療GVHD，延長(zhǎng)移植物的存活時(shí)間。在自身免疫性疾病及炎癥疾病中，CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞也發(fā)揮相當(dāng)重要的作用。大量研究表明，在自身免疫性肝病和自身免疫性1型糖尿病等，通過(guò)調(diào)節(jié)IL-2通道來(lái)改變CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量，從而影響自身免疫性疾病[22-23]。Monteiro等[24]的試驗(yàn)表明，F(xiàn)oxp3的表達(dá)影響不變的NK T淋巴細(xì)胞(iNKT)，從而影響自身免疫性腦脊髓炎。Moreira-Teixeira等[25]進(jìn)一步證實(shí)了Foxp3影響iNKT或通過(guò)誘導(dǎo)TGF-β來(lái)影響自身免疫性疾病。

綜上所述，CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是CD4T淋巴細(xì)胞的組成部分，是機(jī)體免疫系統(tǒng)的重要組成部分。特別是在疾病患者的體內(nèi)占有相當(dāng)?shù)谋壤?。CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞無(wú)論是在腫瘤及癌癥患者體內(nèi)，還是在患有自身免疫性疾病或炎癥患者體內(nèi)還是在已有器官組織移植患者體內(nèi)都起重要免疫作用。在臨床上，CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞同樣具有相當(dāng)重要的作用，在腫瘤患者中，為腫瘤的免疫治療，抑制腫瘤免疫逃逸提供了重要參考價(jià)值；在器官移植中，為抑制GVHD，使移植物能夠較長(zhǎng)時(shí)間存活提供了相應(yīng)的治療措施；在自身免疫性疾病中，為一些長(zhǎng)期困擾在疾患中的患者提供了希望之路。所以，通過(guò)對(duì)CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的研究，對(duì)其進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，為以后研究者們對(duì)一些疾病的研究提供了更好的理論依據(jù)，同時(shí)對(duì)以后腫瘤及癌癥的診斷、免疫治療和器官移植成功及自身免疫性疾病的治療提供了更廣、更寬的思路和方法。

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黑龍江省自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目(ZD201317)。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.09.055

A

1672-9455(2015)09-1312-02

2014-11-28

2015-01-18)

△通訊作者，E-mail：piaodaxun@sina.com。