亞麻醉劑量氯胺酮與負(fù)荷劑量右美托咪定對老年人腹腔鏡術(shù)后認(rèn)知功能障礙的影響

關(guān)應(yīng)軍+陳勇+蘇圣賢+李斌飛

[摘要] 目的 觀察亞麻醉劑量氯胺酮與負(fù)荷劑量的右美托咪定對老年人腹腔鏡手術(shù)患者早期術(shù)后認(rèn)知功能障礙（POCD）的影響。 方法 選擇廣東省中山市人民醫(yī)院2014年4～9月，年齡60～80歲行腹腔鏡手術(shù)老年患者90例。數(shù)字隨機(jī)表法分為三組：對照組（C組）、右美托咪定組（D組）、氯胺酮組（K組）。三組均行氣管插管全身麻醉。D組在誘導(dǎo)前給予0.5 μg/kg右美托咪定，K組誘導(dǎo)前給予0.5 mg/kg氯胺酮，C組給予相同容量的0.9%氯化鈉注射液。三組患者行術(shù)前1 d，術(shù)后1、2、3 d的簡易智力狀態(tài)檢查法（MMSE）評分，計(jì)算POCD的發(fā)生率。 結(jié)果 ①與術(shù)前1 d比較，C組和D組術(shù)后1、2 d的MMSE評分明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；與K組比較，C組和D組術(shù)后1、2 d的MMSE評分明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。②與C組比較，K組術(shù)后1、2 d的POCD發(fā)生率降低，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。 結(jié)論 亞麻醉劑量的氯胺酮對術(shù)后認(rèn)知功能具有保護(hù)作用，能降低腹腔鏡老年患者早期POCD的發(fā)生率，負(fù)荷劑量的右美托咪定不能降低腹腔鏡老年患者POCD的發(fā)生率。

[關(guān)鍵詞] 術(shù)后認(rèn)知功能障礙；氯胺酮；右美托咪定；老年

[中圖分類號] R735.34 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2015）01（c）-0061-04

術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是指術(shù)前無精神異常的患者受圍術(shù)期各種因素的影響，術(shù)后出現(xiàn)腦功能絮亂，導(dǎo)致焦慮和認(rèn)知行為、意志的改變及記憶受損。這是老年患者術(shù)后常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[1]。POCD的發(fā)生機(jī)制仍不清楚，但發(fā)病的主要因素有年齡、創(chuàng)傷、全身炎性反應(yīng)以及麻醉藥物等。右美托咪定是一種新型的選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑。莫堅(jiān)等[2]研究顯示右美托咪定能降低術(shù)后5 h血清腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素-6（IL-6）水平，能減少術(shù)后的認(rèn)知功能的發(fā)生率。而近年來亞麻醉劑量氯胺酮應(yīng)用又成為研究熱點(diǎn)，Hudetz等[3]研究表明：術(shù)前使用亞麻醉劑量氯胺酮可降低心臟手術(shù)后患者POCD的發(fā)病率。本研究對比觀察負(fù)荷劑量的右美托咪定與亞麻醉劑量氯氨酮應(yīng)用對腹腔鏡術(shù)后老年患者POCD的影響，以期觀察不同藥物對老年人POCD的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)中山火炬開發(fā)區(qū)醫(yī)院倫理委員會同意，充分告知患者，并與患者簽署知情同意書。選擇2014年4～9月中山市人民醫(yī)院擬行腹腔鏡手術(shù)老年患者90例，年齡60～80歲，其中34例行子宮次全切和卵巢囊腫手術(shù)，56例行膽囊切除手術(shù)。美國麻醉師協(xié)會（ASA）Ⅰ～Ⅲ級，排除患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心理疾病、服用抗抑郁藥、有嚴(yán)重高血壓、糖尿病、冠心病等系統(tǒng)疾病影響預(yù)后的患者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將研究對象按隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分成三組：對照組（C組，n = 30）、右美托咪定組（D組，n = 30）、氯胺酮組（K組，n = 30）。

1.2 麻醉方法

所有患者不使用術(shù)前用藥，實(shí)施麻醉前接心電監(jiān)護(hù)儀，常規(guī)監(jiān)測血壓、心率、血氧飽和度，開放靜脈通道，采用插管全身麻醉。誘導(dǎo)給予芬太尼3～4 μg/kg，丙泊酚1.5～2.5 mg/kg，順阿曲庫胺0.15 mg/kg；術(shù)中丙泊酚血漿靶控2.5～5.0 μg/mL和瑞芬太尼恒速注射0.1～0.3 μg/（kg·min），間斷給予順阿曲庫胺。術(shù)中維持血壓波動(dòng)在基礎(chǔ)值的20%以內(nèi)。使用Nareotrend監(jiān)測麻醉深度，維持Nareotrend指數(shù)（Nareotrend Index，NI）在D2～E1之間，目標(biāo)值在45～55之間（0為腦電靜止，100為完全清醒）。手術(shù)結(jié)束后48 h 內(nèi)應(yīng)用一次性靜脈鎮(zhèn)痛泵，給予芬太尼0.3 μg/（kg·h）靜脈自控鎮(zhèn)痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA），維持患者術(shù)后視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）≤3分。D組：全麻誘導(dǎo)前0.5 μg/kg鹽酸右美托咪定（批號：14032332，江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司）稀釋至10 mL恒速泵注射，輸注時(shí)間10 min；K組：全麻誘導(dǎo)前給予0.5 mg/kg 鹽酸氯胺酮（批號：KH140404，江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司）稀釋至10 mL恒速泵注射，輸注時(shí)間10 min；C組：相同的方法給予相同容量的0.9%氯化鈉注射液。

1.3 觀察指標(biāo)

①記錄三組的性別、年齡、體質(zhì)量、麻醉時(shí)間。②對三組患者于術(shù)前1 d，術(shù)后1、2、3 d行MMSE評分，包括測試患者的定向力（10分）、識別記憶（3分）、注意力和計(jì)算力（5分）、記憶力（3分）、語言空間結(jié)構(gòu)能力（9分），總共30分。當(dāng)術(shù)后MMSE評分低于術(shù)前基礎(chǔ)值2分，POCD診斷成立[4]。測試均由同一名醫(yī)護(hù)人員完成。計(jì)算出患者術(shù)后1、2、3 d的POCD發(fā)生率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SAS 9.2對實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，重復(fù)測量資料的比較采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析。計(jì)數(shù)資料采用百分比描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組一般情況和麻醉時(shí)間比較

各組一般情況和麻醉時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 各組患者M(jìn)MSE評分比較

與術(shù)前1 d比較，C組和D組術(shù)后1、2 d的MMSE評分明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），與K組比較，C組和D組術(shù)后1、2 d的MMSE評分明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 各組患者不同時(shí)間點(diǎn)POCD發(fā)生情況

與C組比較，K組術(shù)后1、2 d的POCD發(fā)生率降低，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。見表3。

3 討論

郎宇等[5]認(rèn)為在腹腔鏡膽囊手術(shù)中右美托咪定負(fù)荷劑量或持續(xù)劑量輸注的方法更優(yōu)于負(fù)荷加持續(xù)輸注的方法，本研究手術(shù)多數(shù)為膽囊手術(shù)和麻醉時(shí)間相似的婦科手術(shù)，故采用與上述研究相同的負(fù)荷劑量0.5 μg/kg，而張曉棟等[6]認(rèn)為亞麻醉劑量0.5 mg/kg氯胺酮能減少骨科老年人術(shù)后早期POCD的發(fā)生率，故本研究亦采用0.5 mg/kg氯胺酮靜脈注射。

POCD是多因素協(xié)同作用的結(jié)果，目前學(xué)界普遍認(rèn)為的高危因素是高齡和比較嚴(yán)重的外科創(chuàng)傷[7]。腹腔鏡手術(shù)盡管手術(shù)創(chuàng)傷小，炎性反應(yīng)不劇烈，但有研究發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡手術(shù)患者全身麻醉行CO2氣腹后，會導(dǎo)致腦組織代謝存在不同程度的功能障礙，術(shù)中大腦氧合情況的變化，可能會誘發(fā)POCD[8]。

右美托咪定在不完全性缺血缺氧的小鼠模型中，顯示右旋美托咪定能減少內(nèi)生性腎上腺素和去甲腎上腺素的釋放，能減輕神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，具有腦保護(hù)作用[9]，在臨床應(yīng)用中右美托咪定輸注方法與術(shù)后POCD的相關(guān)性研究較少。Chen等[10]在老年人腹腔鏡膽囊手術(shù)以1 μg/kg右美托咪定為負(fù)荷劑量，術(shù)中以0.4 μg/（kg·h）維持，結(jié)果顯示能降低POCD的發(fā)生率。莫堅(jiān)等[2]在老年腹部手術(shù)中亦得出相同結(jié)論。但張奕文等[11]在老年患者腹腔鏡直腸癌手術(shù)中以0.5 μg/kg為負(fù)荷量，術(shù)中以0.2、0.5、0.8 μg/（kg·h）持續(xù)泵注右美托咪定，結(jié)果顯示以0.5 μg/kg為負(fù)荷量，術(shù)中以0.2 μg/（kg·h）維持并不能降低POCD的發(fā)生率，而0.8 μg/（kg·h）組副作用明顯增多。本研究結(jié)果亦顯示負(fù)荷劑量的右美托咪定不能降低老年人POCD的發(fā)生率。負(fù)荷劑量的右美托咪定在腹腔鏡手術(shù)中能減少全麻藥用量、術(shù)中循環(huán)平穩(wěn)和蘇醒快速[5]，但不具備神經(jīng)保護(hù)作用，其神經(jīng)保護(hù)作用可能在一定程度上呈劑量依賴性[11]，只有體內(nèi)血藥濃度達(dá)到一定程度，右美托咪定才能充分發(fā)揮其抗炎癥因子和腦保護(hù)功能。提示在臨床中要根據(jù)患者具體情況和手術(shù)時(shí)間長短來合理選擇右美托咪定的劑量和應(yīng)用方法，使其在具體的患者中發(fā)揮其最大優(yōu)點(diǎn)而又使副作用最小。

氯胺酮是一種非特異性N-甲基-D-天冬氨酸（N-mehtyl-D-aspartate，NMDA）受體拮抗劑，通過阻滯興奮性神經(jīng)傳導(dǎo)的NMDA受體而起麻醉作用，麻醉誘導(dǎo)前給予亞麻醉劑量氯胺酮能直接興奮交感神經(jīng)而抵消麻醉誘導(dǎo)時(shí)的循環(huán)抑制。亞麻醉劑量氯胺酮是指一次肌注<2 mg/kg，或者經(jīng)靜脈或硬膜外<1 mg/kg，或經(jīng)靜脈輸注≤20 μg/（kg·min）[12]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，長期亞麻醉劑量的氯胺酮應(yīng)用損害老鼠的空間記憶能力[13]。但在臨床研究中，Hudetz等[3]在26例患者心臟手術(shù)麻醉誘導(dǎo)時(shí)應(yīng)用0.5 μg/kg氯胺酮后發(fā)現(xiàn)能降低1周后POCD的發(fā)生率。張曉棟等[6]在老年骨科全麻患者應(yīng)用0.5 μg/kg氯胺酮，亦發(fā)現(xiàn)能降低1、7 d POCD的發(fā)生率，本研究結(jié)果亦支持以上觀點(diǎn)。其可能原因是：①手術(shù)刺激前給予亞麻劑量氯胺酮可降低體內(nèi)炎癥因子IL-6和TNF-α水平[14]，故氯胺酮的抗炎作用可間接保護(hù)認(rèn)知功能。②多巴胺是與運(yùn)動(dòng)、學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)[15]，亞麻醉劑量氯胺酮雖阻滯NMDA受體，但同時(shí)可提高前腦谷氨酸和多巴胺水平，并提高多巴胺合成及轉(zhuǎn)運(yùn)[16]，推測亞麻醉劑量氯胺酮提高了腦內(nèi)多巴胺水平，有助于維持學(xué)習(xí)和記憶功能，從而改善認(rèn)知功能。③氯胺酮非特異性拮抗NMDA受體作用使得腦缺血、缺氧所致的興奮性氨基酸毒性作用被阻斷，從而起到氯胺酮抗腦細(xì)胞凋亡作用[17]。

綜上所述，認(rèn)為0.5 mg/kg的氯胺酮能降低腹腔鏡老年患者術(shù)后早期POCD的發(fā)生率，其臨床應(yīng)用中是否利大于弊有待進(jìn)一步研究；0.5 μg/kg負(fù)荷劑量的右美托咪定不能降低腹腔鏡POCD的發(fā)生率，不同劑量的右美托咪定對POCD的影響還有待進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2014-11-21 本文編輯：衛(wèi) 軻）