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    金屬核素在放射免疫治療藥物中的應(yīng)用

    2015-03-10 06:04:55張君麗李洪玉
    同位素 2015年2期
    關(guān)鍵詞:螯合劑偶聯(lián)核素

    張君麗,李洪玉

    (1.原子高科股份有限公司,北京 102413;2.中國(guó)原子能科學(xué)研究院 同位素研究所,北京 102413)

    金屬核素在放射免疫治療藥物中的應(yīng)用

    張君麗1,2,李洪玉1,2

    (1.原子高科股份有限公司,北京 102413;2.中國(guó)原子能科學(xué)研究院 同位素研究所,北京 102413)

    惡性腫瘤及其轉(zhuǎn)移瘤的放射免疫靶向治療越來(lái)越受到重視,已經(jīng)成為治療核醫(yī)學(xué)的重要發(fā)展方向之一。放射免疫治療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞具有靶向選擇性殺傷作用,可減少對(duì)正常非靶組織的損傷。鑒于131I標(biāo)記單抗易在體內(nèi)脫碘,近年來(lái),金屬核素在單抗藥物方面的應(yīng)用已成為放射免疫治療藥物的研究重點(diǎn)。本文分別從金屬核素、雙功能螯合劑和放射免疫靶向治療藥物三個(gè)方面對(duì)金屬核素標(biāo)記放射免疫治療藥物的發(fā)展現(xiàn)狀進(jìn)行了綜述。

    放射性金屬核素;單克隆抗體;放射性免疫治療

    在腫瘤治療中,外科手術(shù)、放射治療和化學(xué)治療手段存在著選擇性較差、毒副作用大、且易復(fù)發(fā)的缺點(diǎn)。近年來(lái),基于腫瘤特異性細(xì)胞的靶向放射免疫治療取得了較大的進(jìn)展。利用特異性單克隆抗體(下文簡(jiǎn)稱(chēng)單抗)作為運(yùn)載工具,偶聯(lián)發(fā)射β或α粒子的放射性核素,將射線(xiàn)定向引導(dǎo)到腫瘤部位。其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷既有來(lái)源于單抗的細(xì)胞免疫和體液免疫效應(yīng),又有來(lái)自于放射性核素的射線(xiàn)效應(yīng),從而實(shí)現(xiàn)了少量藥物分子也能達(dá)到良好治療效果的目的。目前,放射免疫藥物選用較多的是以131I為代表的非金屬核素,131I標(biāo)記單抗的技術(shù)已經(jīng)相對(duì)成熟,但是在體內(nèi)脫碘是該類(lèi)藥物無(wú)法避免的缺點(diǎn),因此,放射性金屬核素在單抗藥物方面的應(yīng)用受到更多關(guān)注。本文從以下三個(gè)方面對(duì)含有金屬核素的放射免疫治療藥物的發(fā)展?fàn)顩r進(jìn)行了綜述:(1) 發(fā)射β或α粒子的治療用放射性金屬核素;(2) 可偶聯(lián)單抗并能絡(luò)合金屬核素的雙功能螯合劑;(3) 放射免疫治療藥物。

    1 治療用放射性金屬核素

    部分有代表性的放射免疫治療藥物見(jiàn)表1,其中包括已在臨床上得到廣泛應(yīng)用并療效顯著的藥物,如90Y標(biāo)記的Ibritumomab(Zevalin)、131I標(biāo)記的Tositumomab(Bexxar)、131I標(biāo)記的美妥昔單抗和ch-TNT(Cotara)等。也有一些正處于研發(fā)階段的藥物,比如放射性核素標(biāo)記的Rituximab、Nimotuzumab(h-R3)、Clivatuzumab、Trastuzumab以及cG250等。

    對(duì)治療用放射性金屬核素的選擇應(yīng)遵循以下原則:(1) 發(fā)射α、β射線(xiàn)或兼有γ射線(xiàn)(可用于顯像);(2) 半衰期應(yīng)盡量與單抗在腫瘤組織的攝取和滯留時(shí)間相匹配;(3) 射線(xiàn)能量最好在相對(duì)短射程內(nèi)完全沉積在組織中,即傳能線(xiàn)密度(LET)要高。具備這些性質(zhì)的治療用金屬核素主要有177Lu、186Re、188Re、90Y、212Bi、213Bi、211At等。

    1.1 177Lu、186Re、188Re等β、γ發(fā)射體

    近年來(lái),177Lu已經(jīng)成為治療用金屬核素的研究熱點(diǎn)。177Lu具有適宜的核性質(zhì),物理半衰期161 h,發(fā)射低能β射線(xiàn),最大能量為500 keV,平均103 keV,同時(shí)伴隨有208 keV的γ射線(xiàn),組織內(nèi)平均射程0.28 mm,約為12個(gè)細(xì)胞直徑,最大50個(gè)細(xì)胞范圍。因其熱中子反應(yīng)截面較大,為2 100 b,高比活度的177Lu主要通過(guò)堆照高豐度的176Lu獲得,而無(wú)載體的177Lu則可通過(guò)在反應(yīng)堆中輻照176Yb制備。無(wú)載體177Lu制備技術(shù)的日趨成熟也為其在生物靶向分子包括多肽及抗體藥物方面的應(yīng)用起到了很大的促進(jìn)作用。

    186Re的物理半衰期為89.3 h,發(fā)射的主要β射線(xiàn)能量分別為1.077 MeV和939 keV,同時(shí)伴隨有能量為137 keV的γ射線(xiàn),其在組織中的平均射程為1.7 mm。186Re主要由加速器通過(guò)186W(p,n)186Re反應(yīng)獲取[14],也可以通過(guò)反應(yīng)堆堆照經(jīng)185Re(n,γ)186Re反應(yīng)制備[15]。186Re雖然具有良好的核性質(zhì),但因其不易得到而使其標(biāo)記藥物的研發(fā)進(jìn)程較為緩慢。

    188W-188Re發(fā)生器的成功研制提高了188Re應(yīng)用的方便性和實(shí)用性,使得188Re標(biāo)記的放射性藥物可以被廣泛用于各種腫瘤的治療。188Re的物理半衰期為16.9 h,發(fā)射最大能量2.12 MeV的β射線(xiàn),同時(shí)也伴隨有能量為155 keV的γ射線(xiàn),組織內(nèi)射程較短,95%以上在4 mm的范圍內(nèi)被吸收,對(duì)周?chē)M織的損傷較小。

    177Lu、186Re、188Re都可同時(shí)發(fā)射β和γ射線(xiàn),可在治療的同時(shí)進(jìn)行顯像,于體外進(jìn)行生物分布評(píng)估并提供劑量計(jì)算。

    1.2 90Y等純?chǔ)律渚€(xiàn)發(fā)射體

    90Y物理半衰期為64 h,僅發(fā)射β射線(xiàn),最大能量為2.273 MeV,平均能量為935 keV;在組織中的射程約為9 mm,平均射程2.5 mm。在體內(nèi)可殺死150~ 200個(gè)細(xì)胞直徑范圍內(nèi)的細(xì)胞,在500~ 600個(gè)細(xì)胞直徑范圍內(nèi)仍有殺傷作用,比較適于較大實(shí)體瘤的治療。從核物理性質(zhì)看,由于不發(fā)射γ射線(xiàn),不需要特殊的防護(hù),患者可以進(jìn)行門(mén)診治療。90Y主要通過(guò)90Sr/90Y發(fā)生器(發(fā)生器母體90Sr的T1/2為28.78 y)獲取,由此得到的90Y為無(wú)載體核素。90Y是最早應(yīng)用于治療核醫(yī)學(xué)以及靶向分子標(biāo)記的金屬核素之一。

    1.3 212Bi、213Bi、211At等α射線(xiàn)發(fā)射體

    目前,常用于治療的金屬核素是β射線(xiàn)發(fā)射體,β射線(xiàn)是低LET射線(xiàn), 對(duì)細(xì)胞的殺傷力較弱,而α射線(xiàn)是高LET射線(xiàn),具有射短程、能量高的特點(diǎn)。對(duì)腫瘤細(xì)胞,如果使用α射線(xiàn),僅需1~2個(gè)α粒子穿過(guò)細(xì)胞核,即可殺死癌細(xì)胞;而如果用β射線(xiàn), 則需2 000~3 000個(gè)β粒子穿過(guò)細(xì)胞核才能致死細(xì)胞。在α射線(xiàn)發(fā)射體中,受關(guān)注的放射性核素有212Bi、213Bi、211At等,其物理半衰期分別為60.6 min,40 min,7.21 h。212Bi主要通過(guò)212Pb/212Bi發(fā)生器獲得;而211At是在加速器中通過(guò)209Bi(α,2n)211At核反應(yīng)制備;近期,Morgenstern[16]等開(kāi)發(fā)了225Ac/213Bi發(fā)生器,可以方便獲取213Bi。

    表1 部分放射免疫治療藥物Table 1 Drugs on radioimmunotherapy

    注:“—”表示未用螯合劑

    盡管α射線(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞有很強(qiáng)的殺傷力,但α射線(xiàn)發(fā)射體生產(chǎn)成本較高;其衰變子體通常仍然是放射性核素,衰變子體呈游離狀態(tài),會(huì)對(duì)臨近器官造成一定的輻射傷害;其物理半衰期與單抗的生物半衰期相差甚遠(yuǎn)。這些在一定程度上限制了其在標(biāo)記單抗中的應(yīng)用。

    2 雙功能螯合劑

    131I對(duì)單抗的標(biāo)記一般通過(guò)苯環(huán)上的取代反應(yīng),而放射性金屬核素對(duì)單抗的標(biāo)記,則要通過(guò)雙功能螯合劑來(lái)完成。雙功能螯合劑是連接核素與單抗分子的橋梁,不同的雙功能螯合劑可能引起標(biāo)記物體內(nèi)性質(zhì)的改變,因此選擇合適的雙功能螯合劑對(duì)于研究金屬核素標(biāo)記的單抗靶向藥物就顯得尤為重要[17]。

    一種理想的雙功能螯合劑應(yīng)具備以下特點(diǎn):(1) 引入后對(duì)單抗的特異性和親和力影響較??;(2) 與金屬核素的性質(zhì)相匹配,可在中性條件下與放射性核素形成熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)上穩(wěn)定的絡(luò)合物,體內(nèi)穩(wěn)定性良好;(3) 抗輻射分解的能力較強(qiáng)。

    目前,常用于單抗標(biāo)記的雙功能螯合劑大致分為無(wú)環(huán)和大環(huán)兩大類(lèi)。

    2.1 無(wú)環(huán)類(lèi)配體

    多元胺基羧酸EDTA(乙二胺四乙酸),DTPA(二乙三胺五乙酸)和TTHA(三乙四胺六乙酸)結(jié)構(gòu)示意圖示于圖1,是目前廣泛使用的金屬螯合劑。由于DTPA有著比EDTA更多的絡(luò)合位點(diǎn),是許多金屬核素的強(qiáng)結(jié)合配體,因此DTPA類(lèi)衍生物是應(yīng)用最廣泛的雙功能螯合劑。在DTPA類(lèi)螯合劑中,應(yīng)用較為普遍的是環(huán)二酸酐(CA-DTPA)和混合酸酐(MX-DTPA)。但是作為雙功能螯合劑與單抗偶聯(lián)時(shí)需要占用一個(gè)羧酸基團(tuán),與DTPA相比,這兩種雙功能螯合劑與金屬離子(比如111In)的絡(luò)合物在體內(nèi)不穩(wěn)定。

    圖1 EDTA(乙二胺四乙酸),DTPA(二乙三胺五乙酸)和TTHA(三乙四胺六乙酸)結(jié)構(gòu)示意圖Fig.1 The structure of EDTA, DTPA, TTHA and CA-DTPA

    新的DTPA類(lèi)螯合劑在分子上引入了活性基團(tuán),如-SCN等,以便于與單抗進(jìn)行偶聯(lián),同時(shí),通過(guò)在分子骨架上引入更多的剛性結(jié)構(gòu),例如,引入一個(gè)順環(huán)己烷基團(tuán),提高螯合物的體內(nèi)穩(wěn)定性。Brechbiel等[18]合成的p-SCN-Bn-DTPA,CHX-A″-DTPA是其中效果較好的兩類(lèi)。通過(guò)DTPA類(lèi)螯合劑標(biāo)記抗體的動(dòng)物分布實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,這類(lèi)新的DTPA類(lèi)雙功能螯合劑應(yīng)用于111In、177Lu取得了較好的效果[19-20]。

    2.2 大環(huán)類(lèi)配體

    大環(huán)類(lèi)配體結(jié)構(gòu)示意圖示于圖2。在新的大環(huán)類(lèi)螯合劑中,同樣也引入了活性基團(tuán)-SCN,便于配體和單抗的偶聯(lián)[21]。目前最常用的是DOTA類(lèi),其基本骨架是四氮雜環(huán)十二烷四乙酸,大環(huán)上四個(gè)N是金屬離子的螯合位點(diǎn),同時(shí)可在大環(huán)上增加取代基團(tuán),調(diào)節(jié)螯合劑的性質(zhì)。如:p-SCN-Bn-DOTA分子中芐基的引入阻止了DOTA和金屬離子螯合后結(jié)構(gòu)的翻轉(zhuǎn),使得絡(luò)合物構(gòu)型的保持能力加強(qiáng),從而使絡(luò)合物的解離常數(shù)下降了一個(gè)數(shù)量級(jí),增加了大環(huán)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性;同時(shí),這個(gè)剛性骨架限制了其螯合位點(diǎn)與標(biāo)記核素的分離, 并阻止了其他競(jìng)爭(zhēng)離子的進(jìn)入。

    圖2 大環(huán)類(lèi)配體結(jié)構(gòu)示意圖Fig.2 The structure of DOTA, p-SCN-Bn-DOTA and DOTA-NHS-ester

    因DOTA類(lèi)螯合劑能與多種金屬離子形成絡(luò)合物(比如Pb2+,Zn2+,Cu2+,F(xiàn)e3+,Al3+,Lu3+,Y3+等),因此使用DOTA類(lèi)螯合劑時(shí),應(yīng)注意避免其他雜質(zhì)金屬離子對(duì)標(biāo)記的影響。Mark等[22]探索了雜質(zhì)金屬離子(Pb2+,Zn2+,Cu2+,F(xiàn)e3+,Al3+,Ni2+,Co2+,Cr3+)對(duì)177Lu和90Y標(biāo)記DOTA類(lèi)螯合劑時(shí)的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn),當(dāng)DOTA類(lèi)螯合劑與Lu3+、Y3+的摩爾比為1:1,競(jìng)爭(zhēng)離子的濃度分別為反應(yīng)離子的0.1、0.5、1、2和10倍時(shí),Zn2+、Cu2+、Co2+在低濃度時(shí)就有很強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)作用;而Pb2+、Ni2+在高濃度時(shí)也表現(xiàn)出較強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)效應(yīng);Cr3+、Al3+的競(jìng)爭(zhēng)相對(duì)較弱。

    對(duì)DTPA和DOTA類(lèi)絡(luò)合物是金屬離子的良好配體,但其結(jié)構(gòu)上的微小改變也有可能引起配合物性質(zhì)的較大差異,對(duì)于同一種金屬離子,其DTPA類(lèi)絡(luò)合物與DOTA類(lèi)絡(luò)合物的生物穩(wěn)定性會(huì)顯著不同。DTPA類(lèi)絡(luò)合物一般具有更好的動(dòng)力學(xué)性質(zhì),但另一方面,同是DTPA類(lèi)配體, CHX-A″-DTPA和p-SCN-Bn-DTPA單抗偶聯(lián)標(biāo)記物在生物體內(nèi)的穩(wěn)定性卻有較大差異。大環(huán)類(lèi)螯合劑的不同腔徑對(duì)不同金屬離子具有一定的配位選擇性,比如90Y與DOTA類(lèi)的絡(luò)合物在體內(nèi)有較好的生物穩(wěn)定性等。

    3 金屬核素標(biāo)記的放射免疫藥物

    3.1 177Lu、186Re、188Re的單抗偶聯(lián)標(biāo)記物

    目前,77Lu標(biāo)記單抗藥物177Lu-J591已經(jīng)進(jìn)入二期臨床階段,177Lu通過(guò)雙功能螯合劑DOTA偶聯(lián)到抗PSMA抗體J591上,對(duì)胰腺癌患者進(jìn)行治療的結(jié)果顯示,在最大耐受劑量70 mCi/m2的前提下,雖然患者在治療時(shí)都表現(xiàn)出可逆的血液毒性,但有30%患者的腫瘤縮小,所有接受治療的患者生存期都得到延長(zhǎng)。Linda等[23]用177Lu和90Y分別標(biāo)記單抗BR96后對(duì)免疫模型鼠進(jìn)行了最大耐受劑量的測(cè)定,結(jié)果顯示,177Lu-BR96在模型鼠體內(nèi)的最大耐受劑量(1000 MBq/kg)是90Y-BR96 (600 MBq/kg)的1.7倍。研究者們也對(duì)已上市非放單抗藥物的177Lu標(biāo)記物進(jìn)行了許多嘗試,比如DOTA-Rituximab[24-25],NHS-DOTA-Trastuzumab[26],以及新的人源化單抗h-R3[27]。h-R3與螯合劑p-SCN-Bn-DOTA或p-SCN-Bn-DTPA偶聯(lián)后用177Lu進(jìn)行標(biāo)記,標(biāo)記物在A431細(xì)胞中的濃集可以達(dá)到915 TBq/g,其親和力與未標(biāo)記的h-R3分子相似,腫瘤攝取在給藥后72 h達(dá)到最大值(22.4±3.1 )%ID/g,一周后仍維持在約20 % ID/g的水平。

    186Re被用來(lái)標(biāo)記單抗以進(jìn)行實(shí)體腫瘤的治療和顯像。Colnot等[28]發(fā)現(xiàn),用186Re標(biāo)記嵌合型單抗U36后治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌,在一期臨床的13名患者中,在不超過(guò)最大耐受劑量40 mCi/m2的前提下,腫瘤吸收的劑量范圍為3.0~ 18.1 Gy,有40 %的患者出現(xiàn)了Human Anti-Mouse Antibody反應(yīng)(HAMA反應(yīng))。為了減少這種針對(duì)于抗CD44v6抗體的免疫原性反應(yīng),人源化抗體Bivatuzumab(以前稱(chēng)為BIWA4)已被引入,用186Re標(biāo)記的Bivatuzumab在2003年進(jìn)入一期臨床研究[29],結(jié)果顯示,患者對(duì)標(biāo)記物的最大耐受劑量為50 mCi/m2,腫瘤吸收的平均劑量為12.4 Gy,實(shí)驗(yàn)過(guò)程中,患者的病情穩(wěn)定。此外,186Re也被用來(lái)標(biāo)記單抗Epratuzumab,對(duì)非霍奇金淋巴瘤的治療已進(jìn)入一期臨床研究階段[30]。

    Li等[31]對(duì)患有鼻咽癌的小鼠分別進(jìn)行靜脈和瘤內(nèi)注射放射性免疫藥物188Re-Herceptin,每只小鼠的劑量為11.1 MBq。48 h后,腫瘤內(nèi)的劑量分別為2.79%ID/g和11.53%ID/g,給藥四周后發(fā)現(xiàn),與采用靜脈注射的小鼠相比,瘤內(nèi)注射小鼠的腫瘤得到了明顯的抑制。

    3.2 90Y標(biāo)記物

    作為最早用于標(biāo)記單抗的治療用金屬核素,純?chǔ)碌乃プ冃问郊澳芡ㄟ^(guò)90Sr/90Y發(fā)生器獲得無(wú)載體核素的特點(diǎn)加速了90Y標(biāo)記物的研發(fā)和臨床推廣。90Y標(biāo)記的Ibritumomab(Zevalin)單抗,于2002年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市,這是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)用放射免疫治療方法殺滅腫瘤的藥物,主要用于非霍奇金淋巴瘤的治療,但I(xiàn)britumomab屬于鼠源性抗體。Gholipour[32]研究了90Y標(biāo)記嵌合型抗體Rituximab的標(biāo)記條件,標(biāo)記物經(jīng)ITLC分析得到放化純度為96%,放射性比活度可以達(dá)到440~480 TBq/g,正常小鼠體內(nèi)分布實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:此標(biāo)記物可以進(jìn)一步進(jìn)行動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn),以探索作為人類(lèi)非霍奇金淋巴瘤的放免藥物的可能性。Vaes等[33]進(jìn)行了90Y-Rituximab在應(yīng)用Zevalin的患者中使用的安全性和有效性評(píng)估,研究表明,90Y-Rituximab用于治療復(fù)發(fā)性淋巴瘤是非常安全和有效的。

    90Y除了用于標(biāo)記針對(duì)血液系統(tǒng)腫瘤的單抗,也被用來(lái)標(biāo)記針對(duì)實(shí)體腫瘤的單抗,比如用于胰腺癌的Clivatuzumab,90Y-Clivatuzumab[7]已經(jīng)進(jìn)入三期臨床,臨床結(jié)果顯示:胰腺癌患者的最大耐受劑量為20 mCi/m2,部分患者的腫瘤直徑減少了32%~52%。此外,Ariandokht等[34]研究了用90Y標(biāo)記偶聯(lián)單抗DOTA-NHS-Cetuximab,標(biāo)記物的放化純度可達(dá)到92%,比活度為0.55 TBq/g,正常小鼠體內(nèi)分布顯示,血液的ID%/g最高可達(dá)到2.62,而肝臟的ID/g %為2.19。此結(jié)果表明,標(biāo)記物90Y-DOTA-cetuximab在正常小鼠肝臟和血液中的分布比較理想,可以進(jìn)一步研究其對(duì)于EGFR腫瘤的治療潛力。

    Thompson[35]為了探索高能β射線(xiàn)發(fā)射體(Emax>1.5 MeV)半衰期與治療效果的相關(guān)性,用188Re、90Y和166Ho(E最大為1.854 MeV,T1/2為26.8 h)分別標(biāo)記單抗6D2后治療小鼠體內(nèi)的轉(zhuǎn)移性黑素瘤。結(jié)果發(fā)現(xiàn),188Re和166Ho標(biāo)記的6D2對(duì)黑色素瘤的抑制效果很接近,而90Y標(biāo)記的6D2除了相似的抑制效果外,還對(duì)周?chē)M織表現(xiàn)出了一定的毒性效應(yīng)。

    3.3 212Bi、213Bi、211At標(biāo)記物

    DOTA和DTPA系列雙功能螯合劑是Bi3+陽(yáng)離子標(biāo)記單抗的常用配體。2011年,Dadwal等[36]設(shè)計(jì)合成了新的雙功能螯合劑C-DEPA,將其與trastuzumab偶聯(lián)后進(jìn)行205Bi、206Bi標(biāo)記,標(biāo)記物在人血清中能穩(wěn)定存在72 h。體外標(biāo)記動(dòng)力學(xué)和血清穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明,C-DEPA對(duì)臨床上常用到的212Bi、213Bi核素會(huì)有很好的絡(luò)合作用。隨后,又設(shè)計(jì)[37]合成了另一種雙功能螯合劑3p-C-NETA,經(jīng)與trastuzumab偶聯(lián)后用212Bi、213Bi核素標(biāo)記,體內(nèi)分布實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,此標(biāo)記物具有良好的體內(nèi)穩(wěn)定性和腫瘤靶向性。

    Ylva等[8]將para-SAB偶聯(lián)到抗體huA33后用211At標(biāo)記,靜脈注射到結(jié)腸癌裸鼠腫瘤中,腫瘤和血液的放射性攝取比為2.5,研究結(jié)果表明,211At標(biāo)記的單抗在輔助治療和小轉(zhuǎn)移病灶的治療方面很有潛力。Vaidyanathan[38]采用211At標(biāo)記嵌合單抗ch-81C6,注射到腫瘤囊腔和術(shù)后殘腔中治療患者12例,注射后24 h,腫瘤殘腔吸收劑量約3000 Gy,而正常組織吸收劑量?jī)H約0.01 Gy,結(jié)果表明,211At標(biāo)記的ch-81C6經(jīng)局部注射對(duì)患有惡性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的患者是可行并安全的治療手段,具有可觀(guān)的應(yīng)用前景。

    4 結(jié)語(yǔ)

    第一個(gè)用放射性金屬核素90Y標(biāo)記的單抗藥物Zevalin的問(wèn)世,為腫瘤的放射性免疫治療藥物的研發(fā)提供了一個(gè)新思路,將可用于免疫治療的放射性核素從非金屬的131I擴(kuò)展到了放射性金屬核素,研究者可以依據(jù)腫瘤的性質(zhì)、大小和位置,在更大的范圍內(nèi)選擇具有更適宜射線(xiàn)類(lèi)型和能量的核素。

    隨著對(duì)不同腫瘤所具有的特異性抗原的探索、更適合的雙功能螯合劑的研發(fā)以及特異性更強(qiáng)和親和力更高的新型單抗的不斷出現(xiàn),將會(huì)有更多的金屬核素標(biāo)記的放射免疫治療藥物應(yīng)用到臨床實(shí)踐中。

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    Application of Metal Nuclides in Treatment Drugs of Radioimmunotherapy

    ZHANG Jun-li1,2, LI Hong-yu1,2

    (1.HTACO.LTD,Beijing102413,China;2.DepartmentofIsotopes,ChinaInstituteofAtomicEnergy,Beijing102413,China)

    Targeted radioimmunotherapy of malignant tumors and their metastases have been paid more and more attention, and have become a major exploration area of therapeutic nuclear medicine. The radiopharmaceuticals for radioimmunotherapy can serve as targeted carriers of radionuclides to malignant tumors, meanwhile decrease the damage to non-targeted normal tissues. Due to the in-vivo deiodination of131I labelled monoclonal antibodies (MoAbs), the application of metal radionuclides plays a more important role in the development of radiolabelled MoAbs. The current status of the development of metal radionuclides labelled MoAbs for radioimmunotherapy in three aspects: metal radionuclides, bifunctional chelating agents and radiopharmaceuticals for radioimmunotherapy were summarized.

    radioactive metal nuclide; monoclonal antibody; radioimmunotherapy

    10.7538/tws.2015.28.02.0113

    2014-12-30;

    2014-00-00

    張君麗(1971—),女,陜西富平人,碩士,放射性藥物專(zhuān)業(yè)

    TL92+3

    A

    1000-7512(2015)02-0113-08

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