左卡尼汀聯(lián)合促紅細胞生成素治療維持性血液透析患者貧血的系統(tǒng)評價

丁燕平，石宏斌

(南寧市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科，南寧 530022)

左卡尼汀聯(lián)合促紅細胞生成素治療維持性血液透析患者貧血的系統(tǒng)評價

丁燕平△，石宏斌※

(南寧市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科，南寧 530022)

摘要：目的系統(tǒng)評價左卡尼汀(LC)聯(lián)合促紅細胞生成素(EPO)治療維持性血液透析患者貧血的臨床療效與安全性。方法計算機檢索Cochrane Library、PubMed、Web of Science、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫等以及國際臨床試驗注冊庫。納入相關(guān)的隨機對照試驗(RCT)，檢索年限為建庫至2013年9月30日。對符合標準的文獻進行質(zhì)量評價和Meta分析。結(jié)果共納國內(nèi)外20個RCT，涉及1150例患者。Meta分析顯示，按基礎(chǔ)血紅蛋白(Hb)水平分三個亞組分析，分別為：①組Hb 60～75 g/L；②組Hb 76～90 g/L；③組Hb 91～120 g/L。對于第①和②組，聯(lián)用LC與單用EPO相比，有較高的Hb水平(均數(shù)差分別為17.19 g/L、8.69 g/L，P<0.01)和血細胞比容(HCT)水平(均數(shù)差分別為5.19、3.36，P<0.01)，能夠減少EPO用量(標準化均數(shù)差=-0.78，P<0.01)，且不良反應(yīng)發(fā)生率低(0.4%)。而對于基礎(chǔ)Hb>90 g/L，因各個研究間異質(zhì)性較大(I2>70%)未進行合并分析。結(jié)論目前證據(jù)表明，對于基礎(chǔ)Hb≤90 g/L的血液透析患者，LC聯(lián)合EPO治療貧血的療效優(yōu)于單用EPO，安全性好，不良反應(yīng)少。

關(guān)鍵詞：貧血；促紅細胞生成素；左卡尼?。谎和肝?；系統(tǒng)評價

貧血是慢性腎臟病主要的并發(fā)癥之一，約90%的腎小球濾過率為25～30 mL/min的慢性腎臟病患者合并有不同程度的貧血[1]，腎臟分泌促紅細胞生成素絕對或相對不足以及紅細胞壽命縮短是貧血的主要原因[2]。在維持性血液透析患者中，貧血增加住院率[3]，是心血管并發(fā)癥發(fā)生率和終末期腎病病死率的獨立危險因素[4]。重組人紅細胞生成素(recombinant human erythropoietin，rhuEPO)能有效改善腎性貧血，提高患者生存質(zhì)量[5]。然而，部分患者使用了大劑量的EPO仍無法達到目標血紅蛋白值[6]，5%～10%的患者表現(xiàn)出EPO低反應(yīng)性或抵抗[7]。研究指出，透析患者補充左卡尼汀(L-carnitine，LC)治療能減少EPO用量，在改善透析患者貧血方面有潛在的應(yīng)用前景[8]。目前國內(nèi)外很多臨床研究報道了LC聯(lián)合EPO治療貧血的療效，結(jié)果不盡一致。本研究旨在全面收集近20余年來的隨機對照試驗(randomized controlled trials,RCT)，系統(tǒng)評價LC聯(lián)合EPO治療維持性血液透析患者貧血的療效和安全性。

1資料與方法

1.1納入和排除標準

1.1.1研究類型LC聯(lián)合EPO治療維持性血液透析患者貧血的RCT。無論是否采用隱蔽分組及盲法，文獻為全文文獻。

1.1.2研究對象年齡≥18歲血液透析患者，規(guī)律≥3個月，伴有貧血，即血紅蛋白(hemoglobin,Hb)<120 g/L。

1.1.3干預(yù)措施對照組常規(guī)使用EPO治療，允許同時補充鐵劑、葉酸和維生素B12等。治療組在此基礎(chǔ)上加用LC治療，給藥途徑及劑量不限。療程至少12周。

1.1.4排除標準①治療組不是以LC聯(lián)合EPO為主要干預(yù)措施；②文獻數(shù)據(jù)前后不一致、數(shù)據(jù)錯誤或無原始數(shù)據(jù)；③國內(nèi)文獻中不是三級甲等醫(yī)院的研究。

1.1.5評價指標療效指標:Hb、血細胞比容(hematokrit，HCT)、EPO用量；安全性指標：高血壓發(fā)生率、胃腸道及其他不良反應(yīng)。

1.2檢索策略計算機檢索PubMed、Web of Science、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索年限為建庫至2013年9月30日。檢索Cochrane Library(2013年第9期)、國際臨床試驗注冊庫(WHO ICTRP，30 September 2013)的相關(guān)在研文獻。同時從已獲全文中檢索相關(guān)參考文獻。檢索主題詞包括：maintenance hemodialysis、hemodialysis、anemia、levocarnitine、carnitine、l-carnitine、erythropoietin、recombinant human erythropoietin、EPO、腎性貧血、維持性血液透析、左卡尼汀、促紅細胞生成素等。

1.3資料收集與分析

1.3.1文獻篩選與資料提取由經(jīng)過培訓(xùn)的研究員根據(jù)已定標準對檢索結(jié)果進行文獻篩查，初篩文獻標題和摘要，排除明顯不符合標準的研究；二篩閱讀全文，納入符合標準的研究，提取納入研究的基本資料。

1.3.2納入研究偏倚風險評估參照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊評估文獻質(zhì)量，方法如下。

1.3.2.1選擇性偏倚①低偏倚風險：隨機分組，說明隨機方法或采用隱蔽分組[9]等；②偏倚風險不清楚：隨機分組，未提及隨機方法及有無隱蔽分組；③高偏倚風險：未使用隨機分組。

1.3.2.2實施和結(jié)果測量偏倚結(jié)合結(jié)局指標評估。①低偏倚風險：客觀指標、采用盲法或使用模擬劑；②高偏倚風險：主觀指標，未采用盲法及模擬劑。

1.3.2.3不完整資料偏倚①低偏倚風險：失訪人數(shù)<20%，兩組丟失平衡；②高偏倚風險：失訪人數(shù)≥20%，丟失不平衡；③偏倚風險不清楚：未提及失訪情況。

1.3.2.4選擇性報告偏倚①低偏倚風險：研究中報告了cochrane上注冊的試驗注冊表上的所有指標；②高偏倚風險：只報告部分指標；③偏倚風險不清楚：找不到確卻證據(jù)。

1.3.2.5其他偏倚樣本的代表性、同質(zhì)性，研究的利益沖突等。

1.3.3資料分析方法采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)的RevMan 5.1軟件進行數(shù)據(jù)分析。

1.3.3.1統(tǒng)計量①連續(xù)性變量用均數(shù)差(MD)及其95%CI表示合并效應(yīng)量，結(jié)果測量單位不一致時用標準化均數(shù)差(SMD)；二分類變量用效應(yīng)量RR(事件發(fā)生率>20%)或者OR(事件發(fā)生率≤20%)及其95%CI表示。②采用Z檢驗對合并結(jié)果進行假設(shè)檢驗，α設(shè)為0.05，Meta分析結(jié)果用森林圖表示。

1.3.3.2異質(zhì)性檢驗研究員對納入研究的臨床及方法學(xué)同質(zhì)性進行評估后，采用χ2檢驗進行統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性檢驗，P<0.1為有統(tǒng)計學(xué)差異。采用I2對異質(zhì)性進行定量分析：I2<50%時，用固定效應(yīng)模型即FE模型合并；I2>50%時，有異質(zhì)性則用亞組分析；若找不出臨床或方法學(xué)上的異質(zhì)性證據(jù)，則用隨機效應(yīng)模型合并。

1.3.3.3文獻發(fā)表偏倚分析采用RevMan 5.1軟件繪制倒漏斗圖，以平均效應(yīng)量為均值線，比較分布在均值兩側(cè)的研究數(shù)是否均衡，分布均衡則表示尚無發(fā)表偏倚，反之則可能存在發(fā)表偏倚。

2結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果共檢索到相關(guān)文獻437篇，初篩瀏覽標題和摘要，排除重復(fù)、摘要文獻、病例報告、綜述等340篇，篩選出97篇。二篩排除非隨機分組7篇、非三級甲等醫(yī)院研究39篇、療程不足及數(shù)據(jù)不全16篇、透析時間不足3個月7篇，觀察性研究6篇、隊列研究和個案研究各1篇，共77篇。最終納入文獻20篇[10-31](中文14篇，英文6篇)。見表1。

表1　納入研究的基本情況

LC：左卡尼?。虎貶b；②HCT；③EPO用量； ④高血壓發(fā)生率；⑤其他不良反應(yīng)2.2納入研究的基本情況納入研究均采用隨機分組，除Brass等[25]的研究為多中心，其余均為單中心研究。共納入患者1150例，其中退出、終止治療28例，最終1122例進行數(shù)據(jù)分析，其中治療組549例，對照組573例。見表1。

2.3納入研究的偏倚風險評估納入的20個RCT中，有5個(25%)說明了隨機方法，1個采用隱蔽分組，其余研究均未提及。9個(45%)研究使用模擬劑，7個(35%)使用盲法，9個(45%)描述了失訪情況。見圖1。

2.4納入研究的療效及安全性分析

2.4.1治療后Hb水平19個研究以Hb為療效，提取治療后Hb數(shù)據(jù)分析，因異質(zhì)性較大，故按基礎(chǔ)Hb水平進行亞組分析：①組Hb 60～75 g/L；②組Hb 76～90 g/L；③組Hb 91～120 g/L。結(jié)果示：①組FE模型(I2=28%)合并示，MD=17.19 g/L，95%CI14.79～19.58，表明治療組Hb上升均值

比對照組高17.19 g/L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。②組FE模型(I2=0%)合并示：MD=8.69 g/L，95%CI6.07～11.3，表明治療組Hb上升均值比對照組高8.69 g/L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。③組因異質(zhì)性大(I2=84%)，不進行合并分析。見圖2。

圖1　納入研究的偏倚風險評估

EPO：紅細胞生成素

圖2左卡尼汀中EPO和單純EPO治療維持性血液透析貧血患者治療后血紅蛋白的森林圖

2.4.2治療后Hct水平17個研究以HCT為療效，亞組分析結(jié)果示：①組FE模型(I2=8%)分析，MD=5.19，95%CI4.43～5.96，治療組Hct上升均值比對照組高5.19，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。②組采用FE模型(I2=0%)，MD=3.36，95%CI2.37～4.35，治療組Hct上升均值比對照組高3.36，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。③組因異質(zhì)性大(I2=84%)，不進行合并分析。見圖3。

EPO：紅細胞生成素

圖3左卡尼汀中EPO和單純EPO治療維持性血液透析患者治療后兩組血細胞比容比較

2.4.3治療后EPO劑量15個研究報道EPO用量情況，除去數(shù)據(jù)不全，9個研究納入合并分析。FE模型分析(I2=13%)結(jié)果示：治療組的EPO用量較對照組低(SMD=-0.78，95%CI-0.98～-0.58)，治療組EPO用量比對照組減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。因各研究間EPO劑量的單位不一致，采用SMD模式，故無法準確估計效應(yīng)值。

2.4.4治療后高血壓發(fā)生率及其他不良反應(yīng)情況9個研究報道高血壓的發(fā)生情況，除去數(shù)據(jù)不全，7個研究納入合并分析。FE模型分析(I2=0%)結(jié)果示：對照組的高血壓發(fā)生率約為對照組的4倍(OR=0.23，95%CI0.13～0.44，P<0.01)。

2.4.5其他不良反應(yīng)3個研究報道治療組共5例(0.4%)患者出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)，經(jīng)減慢注射速度或?qū)ΠY治療后癥狀可緩解。其余研究未報道其他不良反應(yīng)情況。

2.5發(fā)表偏倚評價以Hb指標為例繪制漏斗圖，均值線兩側(cè)研究個數(shù)不均衡，考慮存在潛在的發(fā)表偏倚，見圖4。

圖4　納入文章的漏斗圖[以血紅蛋白(Hb)為例]

3討論

LC是肉堿在體內(nèi)的活性代謝物，其主要功能是通過轉(zhuǎn)換成?；鈮A作為運輸長鏈非酯化脂肪酸的輔助因子，隨后被轉(zhuǎn)運至線粒體基質(zhì)進行β-氧化細胞并產(chǎn)生能量[30]。維持性血液透析患者普遍存在肉毒堿缺乏，其主要原因是攝入營養(yǎng)減少、腎功能不全和血液透析引起的透析相關(guān)性肉堿缺乏[30]。研究顯示，血清肉堿水平與EPO抵抗指數(shù)和紅細胞生存時間呈顯著負相關(guān)，LC治療改善EPO低反應(yīng)性和EPO抵抗，糾正貧血，減少EPO用量[31-32]。本系統(tǒng)評價經(jīng)嚴格地文獻篩查和評估，共納入20個RCT，1150例患者，Meta分析顯示，Hb≤90 g/L的患者，LC聯(lián)合EPO治療后貧血療效優(yōu)于單用EPO治療，并能夠減少EPO用量，且安全性好，不良反應(yīng)少。LC改善貧血的機制可能有：①改善紅細胞的可變形性和膜穩(wěn)定性[33]；②刺激促紅細胞生成素的生成[34]；③增強促紅素反應(yīng)，通過其抗炎及抗凋亡的影響[35]。本研究結(jié)果還顯示，LC聯(lián)合EPO比單用EPO高血壓的發(fā)生率低，其原因可能為大劑量的EPO增加高血壓的發(fā)生率[36]，而聯(lián)合LC治療能夠減少EPO用量，從而降低高血壓發(fā)生率。而對于Hb>90 g/L的患者，其中Brass等[25]為多中心、雙盲、安慰劑對照研究，納入193例患者，跛行和無法完成運動測試的患者被排除，其陰性結(jié)果考慮可能存在臨床異質(zhì)性。而Steiber等[27]的研究采用隱蔽分組、雙盲、安慰劑對照，研究質(zhì)量高，且得出有效效應(yīng)量，但因為樣本量小(n=48)，且失訪人數(shù)多(29%)，可能存在偏倚。因此，目前證據(jù)不足以證明Hb>90 g/L的患者LC聯(lián)合EPO治療比單用EPO有益。臨床應(yīng)用中，Reuter等[31]認為EPO抵抗指數(shù)高[每周Hb≥0.02 μg/(kg·g)]且合并肉堿缺乏的患者更能從LC治療獲益。納入20個研究中只有Steiber等[27]提到納入的是肉堿缺乏的患者，其余研究均未提及。一項多中心、雙盲、安慰劑對照試驗[37]的數(shù)據(jù)顯示，在維持性血液透析的第1年患者血清肉堿濃度下降(11±33)%，而在早期透析的3個月有30%的患者存在肉堿缺乏，所以維持性血液透析合并EPO抵抗的患者聯(lián)合LC治療可能更受益。因為缺乏相關(guān)支持研究，有限的生物利用度以及形成有毒代謝產(chǎn)物(三甲胺和三甲胺-N-氧化物)等原因，并不提倡口服使用LC，推薦的治療劑量為20 mg/kg，于每次透析治療后靜脈注射[38]。也有研究[37]得出，LC 1 g在透析結(jié)束后靜脈給藥，血清LC水平快速增長，能夠達到生理水平的2倍。

本研究的局限性：①納入95%的研究在方法學(xué)上未提到隱蔽分組，75%的研究未描述隨機方法，高質(zhì)量研究少。②盡管總樣本含量較大(n=1150)，但納入的研究均多為小樣本、單中心研究。③未檢索灰色文獻，潛在的發(fā)表性偏倚不能排除。本系統(tǒng)評價的結(jié)論仍需更多大樣本、多中心、方法學(xué)嚴謹?shù)母哔|(zhì)量研究進一步支持。

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Effects of L-Carnitine Combined with Erythropoietin on Anemia in Maintenance Hemodialysis Patients：A Systematic Review

DINGYan-ping,SHIHong-bin.

(DepartmentofNephrology,NanningFirstPeople′sHospital,Nanning530022，China)

Abstract：ObjectiveTo demonstrate the efficacy and safety of L-Carnitine(LC) treatment on anemia in maintenance hemodialysis patients under erythropoietin(EPO) therapy by systematic review.MethodsRandomized controlled trials(RCTs) of LC therapy on hemodialysis patients treated with EPO were searched in the database of Cochrane Library,PubMed,Web of Science,CBM,CNKI,VIP and Wanfang until September 30th,2013.The qualified studies were done by quality evaluation and Meta analysis.ResultsTwenty RCTs studiescovering 1150 patients at home and abroad were included.According to the baseline hemoglobin they were divided into three subgroups:①Baseline Hb 60-75 g/L,②Baseline Hb 76-90 g/L,③Baseline Hb 91-120 g/L.For the group ①and group ②meta-analysis showed that compared with the control group,LC combined with EPO group had a higher level of Hb(MD=17.19 g/L and 8.69 g/L,P<0.01,respectively) and Hct(MD=5.19 and 3.36，P<0.01)， which decreased the dose of EPO (SMD=-0.78,P<0.01),and had fewer side effects(0.4%).Because of high heterogeneity(I2>70%),for patients whose baseline Hb>90 g/L,Meta-analysis was not done.ConclusionThe current limited evidence suggests that for patients whose baseline Hb≤90 g/L,compared with EPO therapy,LC and EPO combined treatment on anemia in maintenance hemodialysis is more effective and safe with less adverse reactions.

Key words：Anemia; Erythropoietin; L-Carnitine; Hemodialysis; Systematic review

收稿日期：2014-09-15修回日期：2014-11-27編輯：伊姍

基金項目：南寧市科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計劃項目(20123239)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.051

中圖分類號：R692.5

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)04-0708-06