原發(fā)性干燥綜合征患者合并中樞神經(jīng)損害的臨床特點(diǎn)

王春華

(菏澤市立醫(yī)院風(fēng)濕科,山東 菏澤 274030)

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原發(fā)性干燥綜合征患者合并中樞神經(jīng)損害的臨床特點(diǎn)

王春華

(菏澤市立醫(yī)院風(fēng)濕科,山東 菏澤 274030)

摘要：目的觀察原發(fā)性干燥綜合征(pSS)合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變(CNS-pSS)的臨床表現(xiàn)。方法篩選2002年1月至2012年12月菏澤市立醫(yī)院、菏澤市牡丹區(qū)人民醫(yī)院收治的累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的pSS患者的臨床資料，以1∶1配對(duì)篩選年齡、性別相匹配的pSS合并CNS和單純pSS患者各22例作為CNS-pSS組和pSS無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變(非CNS-pSS)組，回顧性分析兩組患者的一般情況、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)。結(jié)果非CNS-pSS組伴典型干燥癥狀病例高于CNS-pSS 組(59.09%比27.27%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；CNS-pSS組高甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)患者比例高于非CNS-pSS組(36.36%比9.09%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；CNS-pSS組有14例腦損害，8例慢性脊髓炎。結(jié)論CNS-pSS的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)上呈多樣性，TGAb異常可能與CNS相關(guān)。

關(guān)鍵詞：原發(fā)性干燥綜合征；中樞神經(jīng)系統(tǒng)；臨床特點(diǎn)

原發(fā)性干燥綜合征(primary sjgren syndrome,pSS)為多系統(tǒng)損害的慢性炎癥性自身免疫病，以淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)外分泌腺為特征，臨床上常表現(xiàn)為淚腺、唾液腺的功能下降繼而出現(xiàn)眼干、口干，并可伴隨其他外分泌腺甚至腺體外其他器官的受累[1]。pSS臨床表現(xiàn)多樣，其中以中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)損害為首發(fā)或主要表現(xiàn)的病例并不少見(jiàn)[2]。pSS合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變(central nervous system-sjgren syndrome，CNS-pSS)的臨床表現(xiàn)和系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)損害有時(shí)難以鑒別[3]。本研究主要對(duì)CNS-pSS患者的臨床表現(xiàn)、發(fā)病特點(diǎn)、發(fā)病時(shí)間和影像學(xué)檢查等各方面的臨床特征進(jìn)行分析，以期為臨床提供診斷依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料收集2002年1月至2012年12月菏澤市立醫(yī)、菏澤市牡丹區(qū)人民醫(yī)院收治的累及CNS的pSS患者22例為CNS-pSS組，男20例、女2例，年齡29～60(49±9)歲，同時(shí)以1∶1的配對(duì)篩選性別、年齡相匹配的無(wú)CNS受累的pSS患者作為原發(fā)性干燥綜合征無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變(非CNS-pSS)組，男20例、女2例，年齡30～59歲，平均(50±8)歲。所有病例均行常規(guī)腦脊液、磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)及免疫系統(tǒng)相關(guān)檢查，病例診斷均符合2002年修訂的干燥綜合征國(guó)際分類(診斷)標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.2方法由兩名臨床醫(yī)師同時(shí)查閱病歷資料，收集患者臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用MRI結(jié)果判斷患者有無(wú)腦損害或脊髓病變；采用間接免疫熒光法檢測(cè)抗核抗體(antinuclear antibodies,ANA)、抗dsDNA抗體；免疫印跡法檢測(cè)抗干燥綜合征A(sjogren syndrome A，SSA)抗體、抗干燥綜合征B(sjogren syndrome B，SSB)抗體、抗Sm抗體；酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)抗心磷脂抗體、抗核糖核蛋白(ribonucleo protein，RNP)抗體；速率散射比濁法檢測(cè)類風(fēng)濕因子、免疫球蛋白(正常值7.6～16.6 g/L)；放射免疫法測(cè)定三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine,T3)(正常值1.6～3.0 nmol/L)、補(bǔ)體3 (正常值70～128 g/L)、補(bǔ)體4(正常值0.20~0.60 g/L)、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody,TPoAb)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibodies,TGAb)(正常值5~40 μg/L)等指標(biāo)。臨床癥狀中認(rèn)知功能障礙均于入院后由主管醫(yī)師采用簡(jiǎn)易智力狀態(tài)量表進(jìn)行評(píng)分,進(jìn)行評(píng)估[5]。

1.3唾液腺ECT和Schirmer試驗(yàn)即唾液腺99mTcO4動(dòng)態(tài)顯像，用于檢測(cè)患者唾液腺分泌量，患者仰臥自肘靜脈“彈丸式”注射370 MBq99mTcO4，行雙側(cè)腮腺、頜下腺動(dòng)態(tài)顯像，以GE公司Discovery VH符合線路單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)，配低能高分辨平行孔準(zhǔn)直器采集，矩陣64×64采集1幀，開(kāi)始采集15 min后，給患者舌下含維生素C片(北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn),批號(hào):B01000338x)300 mg，繼續(xù)動(dòng)態(tài)采集15 min。采用Xeleris動(dòng)態(tài)曲線處理程序，圖像疊加重建后分別勾劃兩側(cè)腮腺及本底的興趣區(qū)，得到兩側(cè)的時(shí)間-放射性活度曲線。判斷標(biāo)準(zhǔn)：陽(yáng)性為時(shí)間放射性曲線呈水平型或低水平型、拋物線型或持續(xù)上升型；陰性為雙側(cè)腮腺圖像顯示清晰，維生素C片刺激后顯影消退迅速，時(shí)間-放射性曲線有明顯的攝取及排泄段。圖像至少由2名有經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師在Xeleris工作站上共同分析。Schirmer I濾紙?jiān)囼?yàn)判斷患者淚液分泌量[Schirmer I試驗(yàn)(+)，即≤5 mm/5分(正常人為>5 mm/5分)]。

2結(jié)果

2.1首發(fā)年齡及伴發(fā)癥狀兩組患者的pSS首發(fā)年齡、陽(yáng)性口干患者中唾液腺ECT陽(yáng)性率、陽(yáng)性干眼癥患者中Schirmler-I試驗(yàn)陽(yáng)性率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，CNS-pSS組伴發(fā)口干或眼干的發(fā)生率低于Non-CNS pSS組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1　CNS-pSS組與非CNS-pSS組患者首發(fā)年齡及伴發(fā)癥狀

a采用Fisher確切概率法； CNS-pSS：原發(fā)性干燥綜合征合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變

2.2CNS-pSS組臨床表現(xiàn)CNS-pSS組22例患者中，有14例有腦損害；8例有脊髓病變，主要表現(xiàn)為反復(fù)肢體無(wú)力，為慢性脊髓炎表現(xiàn)，其中有2例視力下降，以視神經(jīng)脊髓炎起病。見(jiàn)表2。

表2　CNS-pSS患者臨床表現(xiàn)及MRI表現(xiàn)

a采用簡(jiǎn)易智力狀態(tài)量表進(jìn)行評(píng)估； CNS-pSS：原發(fā)性干燥綜合征合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變

2.3免疫學(xué)檢測(cè)指標(biāo)CNS-pSS組與非CNS-pSS組各項(xiàng)免疫學(xué)指標(biāo)指標(biāo)陽(yáng)性率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

2.4補(bǔ)體及甲狀腺激素檢測(cè)指標(biāo)非CNS-pSS組和CNS-pSS組分別有12例(54.54%)和13例(59.09%)患者出現(xiàn)補(bǔ)體異常，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.093，P=0.761)。CNS-pSS組中有13例(59.09%)患者出現(xiàn)不同程度的甲狀腺功能異常，表現(xiàn)為低T3(3例,13.64%)，低TpoAb(2例,9.09%)、高TGAb(8例,36.36%)，有17例(77.27%)患者表現(xiàn)為高丙球蛋白血癥。Non-CNS pSS組有10例(45.45%)出現(xiàn)甲狀腺功能異常，表現(xiàn)為低T3(5例,22.73%)，低TpoAb(3例,13.64%)、高TGAb(2例,9.09%)。其中高TGAb患者比例顯著低于CNS-pSS組(χ2=4.659，P=0.031)。

表3　CNS-pSS組與非CNS-pSS組免疫學(xué)

a采用Fisher確切概率法； CNS-pSS：原發(fā)性干燥綜合征合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變； ANA：抗核杭體； SSA：抗干燥綜合征A； SSB：抗干燥綜合征B； RNP：核糖核蛋白

3討論

pSS是一種主要累及外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫病，除出現(xiàn)口干、眼干的外分泌腺受損的情況外，尚有多臟器受累的情況發(fā)生。pSS引起CNS病變的發(fā)病率臨床上尚有爭(zhēng)議，國(guó)外報(bào)道為0%～60%[6]。本研究所調(diào)查的pSS患者中，CNS-pSS病例為9.24%。發(fā)病率的差異可能與各研究的診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致或患者來(lái)源不同有關(guān)。該病主要見(jiàn)于中年女性，既往研究結(jié)果顯示，該病的臨床表現(xiàn)與年齡相關(guān),隨著發(fā)病年齡的增長(zhǎng)，pSS患者肝臟受累、間質(zhì)性肺病、關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率增高[7]。本研究結(jié)果顯示，CNS-pSS患者的首發(fā)年齡為(46.9±14.1)歲，pSS合并CNS的患者出現(xiàn)肺部受累的情況多見(jiàn)，與單純pSS患者情況一致。

CNS-pSS的臨床表現(xiàn)多樣，彌漫性和局灶性共存。本研究結(jié)果顯示，病變多累及腦、脊髓，脊髓受損主要表現(xiàn)為脊髓空洞和視神經(jīng)的損傷。局灶性病變主要表現(xiàn)為局部感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)異常、構(gòu)音障礙、失語(yǔ)、視覺(jué)減退、癲癇發(fā)作等；彌漫性病變主要表現(xiàn)為急性或亞急性腦病、無(wú)菌性腦膜腦炎、心理障礙和認(rèn)知障礙。CNS-pSS多隱匿起病，僅有少部分患者呈急性或亞急性起病，其他多以CNS損害為首發(fā)癥狀。提示在對(duì)CNS-pSS的診斷中要重視其隱匿起病的特殊性。近年來(lái)，認(rèn)知障礙在CNS-pSS中的表現(xiàn)得到臨床醫(yī)師的重視，研究顯示，認(rèn)知障礙的發(fā)生率達(dá)20%(7/35)[8]，國(guó)內(nèi)對(duì)CNS-pSS中的焦慮、抑郁等精神障礙也有報(bào)道[9]。有學(xué)者認(rèn)為，腎上腺、性腺及甲狀腺軸這3個(gè)神經(jīng)內(nèi)分泌軸的功能相對(duì)低下，使垂體、腎上腺軸、丘腦的活性降低，繼而出現(xiàn)皮質(zhì)醇和促腎上腺皮質(zhì)激素的水平顯著降低可能是CNS-pSS患者出現(xiàn)情緒障礙和認(rèn)知障礙的原因[10]。

抗Sm抗體、抗RNP抗體和ANA等多種自身抗體在pSS中呈陽(yáng)性表達(dá)[11]，但在CNS-pSS患者中多種抗體指標(biāo)是否與pSS患者間表達(dá)存在差異尚有爭(zhēng)議。研究顯示，CNS-pSS的多種抗體與CNS表現(xiàn)無(wú)相關(guān)性，多種抗體的表達(dá)也幾乎均陰性,也有研究表明，CNS發(fā)病及病情嚴(yán)重程度與抗SSA抗體有關(guān)[12]。本研究結(jié)果表明，CNS-pSS與非CNS-pSS抗Sm抗體、抗RNP抗體、ANA免疫學(xué)指標(biāo)指標(biāo)陽(yáng)性率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

pSS與甲狀腺功能異常均為自身免疫系統(tǒng)異常的疾病，本研究顯示，pSS患者有不同程度的甲狀腺功能異常，主要表現(xiàn)為低T3、高TPoAb、高TGAb。pSS患者中甲狀腺功能異常與抗甲狀腺抗體有重要的關(guān)系?？辜谞钕倏贵w包括甲狀腺微粒體抗體，TGAb，抗T3、抗T4抗體。T3、T4抗體分別與T3、T4結(jié)合使血中T3、T4水平下降，導(dǎo)致甲狀腺功能低下；TGAb和TPOAb與自身靶抗原結(jié)合，形成免疫復(fù)合物在甲狀腺中沉積，激活淋巴細(xì)胞并浸潤(rùn)甲狀腺，使其功能受損。CNS-pSS患者與pSS患者間TGAb的比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示TGAb異?？赡芘cCNS相關(guān)。

總之，由于CNS-pSS的患者臨床上較為少見(jiàn)，其發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，擴(kuò)大樣本進(jìn)行多中心研究以期更為準(zhǔn)確地了解pSS患者合并中樞神經(jīng)病變的特點(diǎn)及發(fā)病機(jī)制是今后的研究方向。

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Study on the Clinical Characteristics of Primary Sjogren′s Syndrome Complicated by Central Ner-vous System Disease

WANGChun-hua.

(DepartmentofRheumatism,HezeMunicipleHospital,Heze274030,China)

Abstract：ObjectiveTo observe the clinical characteristics of primary Sjogren′s syndrome(pSS) complicated by central nervous system (CNS) disease.MethodsA total of 22 patients with pSS complicated by CNS disease and another 22 patients with single pSS admitted in People′s Hospital of Mudan District from Jan.2002 to Dec.2012 were selected by 1∶1 case pairing of accordant age and gender,and divided into CNS-pSS group and Non-CNS-pSS group.The general conditions,clinical manifestations,imaging examination results and laboratory examination indexes of the two groups were retrospectively analyzed.ResultsProportion of cases with typical dry symptoms in non-CNS pSS group was higher than that in CNS-pSS group(59.09% vs 27.27%),the difference was statistically significant(P<0.05);proportion of cases with high level of thyroglobulin antibody(TGAb) in CNS-pSS group was higher than that in non-CNS-pSS group(36.36% vs 9.09%),the difference was statistically significant(P<0.05).There were 14 cases of brain damage,and 8 cases of chronic myelitis found in CNS-pSS group.ConclusionThe clinical manifestations and imaging characteristics of CNS-pSS is diverse,and TGAb abnormalities may be associated with central nervous system diseases.

Key words：Primary Sjogren′s syndrome; Central nervous system; Clinical characteristics

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.075

中圖分類號(hào)：R442.8

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)03-0568-03

收稿日期：2013-12-09修回日期：2014-04-18編輯：伊姍 2013-10-28修回日期：2014-07-25編輯：相丹峰