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    三氧化二砷在TACE治療原發(fā)性肝癌中的臨床應(yīng)用

    2015-03-07 07:59:56念丁芳燕愛鳳侯立泳于永超
    關(guān)鍵詞:三氧化二砷生存率栓塞

    念丁芳,燕愛鳳,侯立泳,于永超

    (山東省青島市海慈醫(yī)療集團(tuán)介入診療科,山東 青島 266033)

    原發(fā)性肝癌是我國最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一,發(fā)病率逐年上升。關(guān)于原發(fā)性肝癌的治療有諸多手段,如外科手術(shù)治療(腫瘤根治、肝移植)、內(nèi)科保守治療、微創(chuàng)介入治療(TACE、消融、射頻等)、放療、分子靶向治療等,其中TACE具有微創(chuàng)、高效、低毒、安全等優(yōu)勢,已成為失去手術(shù)機(jī)會(huì)的中晚期患者的主要治療手段。由于TACE術(shù)中往往需注入化療藥物與栓塞材料,治療時(shí)應(yīng)用的化療藥物、栓塞材料等往往也會(huì)對非癌肝組織產(chǎn)生一定的影響,故研究者一直在尋求一種更佳的TACE方案,使得療效更佳、不良反應(yīng)更小、生活質(zhì)量更高。我院自2010年1月開始采用三氧化二砷TACE方案對原發(fā)性中晚期肝癌進(jìn)行了探索性治療,現(xiàn)就其臨床效果進(jìn)行回顧性分析,報(bào)道如下。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料 本組156例患者為我院2010年1月至2011年6月首次接診的中晚期原發(fā)性肝癌患者,均已失去手術(shù)時(shí)機(jī),其中男96例,女60例;年齡45~76歲,平均57.6歲。156例中,肝細(xì)胞型肝癌138例、膽管細(xì)胞型肝癌14例、混合型4例;患者均已行超聲、CT(平掃、增強(qiáng)掃描)、腫瘤標(biāo)志物檢查,其中82%患者行穿刺活檢并獲取陽性結(jié)果。按Child-Pugh評分法對患者的肝功能進(jìn)行分級(jí):A級(jí)76例,B級(jí)65例,C級(jí)15例。

    將156例按年齡、肝功能分級(jí)、腫瘤分期相似的原則分為2組,2組年齡、肝功能分級(jí)、腫瘤分期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A組采用傳統(tǒng)TACE,B組采用三氧化二砷TACE方案,在行TACE的同時(shí),2組均給予支持、營養(yǎng)、增強(qiáng)免疫力等綜合治療,對患者的生存率、生活質(zhì)量進(jìn)行3個(gè)月、6個(gè)月、1年、2年、3年的隨訪。

    1.2 方法 TACE術(shù):患者均行常規(guī)術(shù)前檢查,無禁忌癥。應(yīng)用Seldinger技術(shù),局麻下經(jīng)股動(dòng)脈穿刺置鞘、送入導(dǎo)管,導(dǎo)絲導(dǎo)引下,先將導(dǎo)管頭端分別送入腹腔干、肝動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈等行造影,找到腫瘤供血?jiǎng)用},然后在DSA監(jiān)視下將導(dǎo)管或微導(dǎo)管超選擇性送入腫瘤供血?jiǎng)用}支,并盡可能接近腫瘤,根據(jù)造影情況對腫瘤病灶進(jìn)行化療栓塞術(shù)。A組藥物選用 5-氟尿嘧啶(5-FU)250~750 mg、絲裂霉素(MMC)5~10 mg、阿霉素(ADM)10~40 mg、明膠海綿顆粒10~60 mg、碘化油5~20 mL,B組藥物選用三氧化二砷 15~30 mg、明膠海綿顆粒 10~60 mg、碘化油 5~20 mL;術(shù)中分別用化療藥物與碘化油按比例制成混懸乳劑,應(yīng)用“三明治”方式對病灶進(jìn)行化療栓塞,最后再用明膠海綿顆粒或條行靶血管加強(qiáng)栓塞;化療灌注藥物按比例稀釋后緩慢注入,栓塞用混懸乳劑在透視監(jiān)視下準(zhǔn)確注入,避免異位栓塞;有時(shí)供血?jiǎng)用}來自腸系膜上動(dòng)脈或膈動(dòng)脈,盡可能栓塞所有供血?jiǎng)用}。

    1.3 術(shù)后隨訪 治療全程定期進(jìn)行復(fù)查,根據(jù)血常規(guī)、肝腎功能、超聲、CT、腫瘤標(biāo)志物等復(fù)查結(jié)果,確定下次治療時(shí)間。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件,對2組間的生存率及生活質(zhì)量各項(xiàng)指標(biāo)行χ2檢驗(yàn),假設(shè)檢驗(yàn)水平取α=0.05。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    156例患者共行TACE術(shù)682次,6例肝右動(dòng)脈來自腸系膜上動(dòng)脈,1例肝左動(dòng)脈來自膈動(dòng)脈,1例肝左動(dòng)脈與胃左動(dòng)脈共干,其他患者血管結(jié)構(gòu)無特殊(腹腔干-肝總動(dòng)脈-肝固有動(dòng)脈-左、右肝動(dòng)脈)。手術(shù)均成功(圖1),除5例在灌注三氧化二砷乳液(三氧化二砷+碘化油)時(shí)出現(xiàn)過一過性腹痛外,其余均無不適或嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)。隨訪期間,統(tǒng)計(jì)患者的生存率(表 1),并評價(jià)生活質(zhì)量(表 2)。

    表1 2組患者各時(shí)間段生存率情況(術(shù)后)比較

    表2 2組患者生活質(zhì)量(生存期內(nèi)癥狀出現(xiàn)率)比較

    對各時(shí)間段2組間生存率行χ2檢驗(yàn),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);B組患者生活質(zhì)量明顯好于A組(P<0.05)。說明三氧化二砷TACE治療方案,在患者獲取較好的生存率的同時(shí),生活質(zhì)量得以提高。通過系統(tǒng)治療,截止到2014年9月尚有55例患者存活,病情穩(wěn)定,繼續(xù)觀察、治療。

    3 討論

    肝癌是臨床常見惡性腫瘤之一,我國發(fā)生率很高,世界上每年新發(fā)肝癌患者中42%出現(xiàn)在我國[1],其發(fā)病率占我國各種惡性腫瘤的第4位,死亡率位居第 2 位[2],僅次于肺癌。

    關(guān)于肝癌的發(fā)病原因,西醫(yī)認(rèn)為主要與慢性肝臟疾病、黃曲霉毒素、寄生蟲、酗酒、遺傳因素有關(guān),中醫(yī)[3]將病因歸納為外感濕熱邪毒、內(nèi)傷七情及飲食不潔等,從而導(dǎo)致臟腑氣血虛虧、痰凝血瘀、蘊(yùn)結(jié)成塊于肝而成肝癌,本病病位在肝,與脾、膽、胃密切相關(guān),主要病機(jī)是正虛邪實(shí)。由于其起病隱匿,故80%以上的患者初診時(shí)已屬中晚期,失去了治療的最佳時(shí)機(jī),故如何提高患者的生活質(zhì)量和延長生存時(shí)間已成為肝癌治療領(lǐng)域中研究的熱點(diǎn)。TACE可使藥物直接進(jìn)入癌腫組織,大大提高了局部的藥物濃度。在用藥方面,傳統(tǒng)上西藥(5-FU、MMC、ADM等)應(yīng)用較多,由于其存在一定不良反應(yīng),故有關(guān)專家擬在不良反應(yīng)較小的中醫(yī)藥方面尋找可替代的有效藥物[4]。

    砒霜,由砒石精煉而成,其主要成分為三氧化二砷,是最古老的毒物之一,無臭無味,少食即可中毒、甚至死亡。但適量的砒霜還可用于昏睡病、肺結(jié)核、皮膚病等頑疾的治療,且療效良好。其基本藥理在于,砷有原漿毒作用,且能麻痹毛細(xì)血管,抑制含疏基酶的活性[5-7]?!队窬舅幗狻飞嫌涊d[8],砒霜功能主治:劫痰,蝕瘡去腐,截瘧,蝕腐,殺蟲;主治寒痰哮喘,瘧疾,休息疾,痔瘡,瘰疬,走馬牙疳,癬瘡,癰疽惡瘡;治寒痰冷癖,久瘧積痢,療痔漏瘰疬,心疼齁喘,蝕癰疽腐肉,平走馬牙疳?;谝陨侠碚?,中醫(yī)藥界及西醫(yī)藥界常常用適量砒霜治療多種疾病,尤其對各種腫瘤的應(yīng)用較多。20世紀(jì)70年代初,哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院根據(jù)民間驗(yàn)方,應(yīng)用砒霜、輕粉和蟾酥等制成了“癌靈Ⅰ號(hào)”注射液,初期用于治療白血病、肝癌和淋巴瘤等[9];1992 年,又將“癌靈Ⅰ號(hào)”提純?yōu)閱我坏娜趸樽⑸湟?,系我國自行研發(fā)的二類抗腫瘤新藥,治療急性早幼粒細(xì)胞白血病,獲得顯著療效[10]。在三氧化二砷注射劑治療白血病成功的啟示下,國內(nèi)外學(xué)者已經(jīng)將該藥試用于多種實(shí)體腫瘤的治療,其中,尤其在肝癌的治療中顯示出明顯的療效[11]。其用于治療肝癌的機(jī)制為:①砷劑可誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞的凋亡[12-13],應(yīng)是其治療肝癌的主要作用之一;②通過抑制血管內(nèi)皮生長因子的生成,使腫瘤內(nèi)皮和血管生成障礙,從而使腫瘤細(xì)胞缺少營養(yǎng)和氧氣供給,生長變緩,直至壞死[14];③抑制肝癌細(xì)胞的增殖,劉駿達(dá)等[15]研究認(rèn)為三氧化二砷對肝癌細(xì)胞線粒體跨膜電位(ΔΨm)的損傷可能是其引起肝癌細(xì)胞的增殖抑制和凋亡的作用機(jī)制之一;④砷劑還可抑制肝癌細(xì)胞端粒酶的活性[16],端粒酶是細(xì)胞增生所必需的,其功能是添加重復(fù)序列于DNA端粒末端,促進(jìn)癌細(xì)胞無限增生;⑤砷劑還可通過提高機(jī)體免疫力、逆轉(zhuǎn)腫瘤的耐藥性提高腫瘤的治愈率[17-18]。

    圖1 男,61歲,肝右后葉下段肝癌 圖1a CT增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期,病灶強(qiáng)化明顯 圖1b 經(jīng)皮選擇性肝動(dòng)脈造影:病灶腫瘤染色濃密;同時(shí)予以化療栓塞術(shù)(TACE:三氧化二砷20 mg、碘化油10 mL、明膠海綿顆粒15 mg) 圖1c TACE術(shù)后1個(gè)月CT復(fù)查,病灶栓塞良好,其內(nèi)可見壞死區(qū)

    在國內(nèi)同行相關(guān)研究基礎(chǔ)上[19-20],我們采用單一化療藥物三氧化二砷TACE方案對81例中晚期肝癌進(jìn)行治療,并與傳統(tǒng)TACE方案進(jìn)行研究對照。術(shù)中常規(guī)速度注入三氧化二砷乳液(三氧化二砷+碘化油),患者幾乎均未出現(xiàn)不適感,僅個(gè)別患者在注入速度稍快時(shí)自覺局部疼痛感,通過減慢注入速度或局部注入利多卡因后癥狀緩解或可消除,未見有其他情況出現(xiàn),提示術(shù)中使用是安全的。術(shù)后隨訪結(jié)果顯示:三氧化二砷TACE方案組患者在獲取較好的生存率的同時(shí),獲取了更好的生活質(zhì)量,除極少數(shù)患者術(shù)后出現(xiàn)一過性發(fā)熱、惡心嘔吐、腹痛外,均未有明顯不適癥狀,骨髓抑制、肝功能損傷等均較輕微,均明顯低于常規(guī)TACE組患者,故認(rèn)為其遠(yuǎn)期預(yù)測也是安全的。同時(shí)該組中46例術(shù)前腹痛較重的患者,術(shù)后近40例腹痛明顯減輕。砷劑可以止痛的原因,目前尚不明確,該方案之所以有較少的化療后不良反應(yīng)出現(xiàn),考慮與用藥單一有關(guān),僅用了三氧化二砷,未再加入 5-FU、MMC、卡鉑(CBP)之類藥物,此結(jié)果與馬興標(biāo)等[21]的研究結(jié)論相似。而國內(nèi)目前資料[22]顯示,更多的方案設(shè)計(jì)是聯(lián)合藥物應(yīng)用(如三氧化二砷加其他化療藥物等),取得了一定療效,也出現(xiàn)了較多的不良反應(yīng)。

    綜上所述,我們認(rèn)為采用三氧化二砷單一藥物(或同時(shí)加用明膠海綿顆粒、碘化油)的TACE方案,對原發(fā)性肝癌的治療可達(dá)到預(yù)期目的,不必再加入其他化療藥物,以使患者在獲取較高生存率的同時(shí),獲取更好的生活質(zhì)量。

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