三氧化二砷在TACE治療原發(fā)性肝癌中的臨床應(yīng)用

念丁芳，燕愛鳳，侯立泳，于永超

（山東省青島市海慈醫(yī)療集團(tuán)介入診療科，山東 青島 266033）

原發(fā)性肝癌是我國最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，發(fā)病率逐年上升。關(guān)于原發(fā)性肝癌的治療有諸多手段，如外科手術(shù)治療（腫瘤根治、肝移植）、內(nèi)科保守治療、微創(chuàng)介入治療（TACE、消融、射頻等）、放療、分子靶向治療等，其中TACE具有微創(chuàng)、高效、低毒、安全等優(yōu)勢，已成為失去手術(shù)機(jī)會(huì)的中晚期患者的主要治療手段。由于TACE術(shù)中往往需注入化療藥物與栓塞材料，治療時(shí)應(yīng)用的化療藥物、栓塞材料等往往也會(huì)對非癌肝組織產(chǎn)生一定的影響，故研究者一直在尋求一種更佳的TACE方案，使得療效更佳、不良反應(yīng)更小、生活質(zhì)量更高。我院自2010年1月開始采用三氧化二砷TACE方案對原發(fā)性中晚期肝癌進(jìn)行了探索性治療，現(xiàn)就其臨床效果進(jìn)行回顧性分析，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組156例患者為我院2010年1月至2011年6月首次接診的中晚期原發(fā)性肝癌患者，均已失去手術(shù)時(shí)機(jī)，其中男96例，女60例；年齡45～76歲，平均57.6歲。156例中，肝細(xì)胞型肝癌138例、膽管細(xì)胞型肝癌14例、混合型4例；患者均已行超聲、CT（平掃、增強(qiáng)掃描）、腫瘤標(biāo)志物檢查，其中82%患者行穿刺活檢并獲取陽性結(jié)果。按Child-Pugh評分法對患者的肝功能進(jìn)行分級(jí)：A級(jí)76例，B級(jí)65例，C級(jí)15例。

將156例按年齡、肝功能分級(jí)、腫瘤分期相似的原則分為2組，2組年齡、肝功能分級(jí)、腫瘤分期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。A組采用傳統(tǒng)TACE，B組采用三氧化二砷TACE方案，在行TACE的同時(shí)，2組均給予支持、營養(yǎng)、增強(qiáng)免疫力等綜合治療，對患者的生存率、生活質(zhì)量進(jìn)行3個(gè)月、6個(gè)月、1年、2年、3年的隨訪。

1.2 方法 TACE術(shù)：患者均行常規(guī)術(shù)前檢查，無禁忌癥。應(yīng)用Seldinger技術(shù)，局麻下經(jīng)股動(dòng)脈穿刺置鞘、送入導(dǎo)管，導(dǎo)絲導(dǎo)引下，先將導(dǎo)管頭端分別送入腹腔干、肝動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈等行造影，找到腫瘤供血?jiǎng)用}，然后在DSA監(jiān)視下將導(dǎo)管或微導(dǎo)管超選擇性送入腫瘤供血?jiǎng)用}支，并盡可能接近腫瘤，根據(jù)造影情況對腫瘤病灶進(jìn)行化療栓塞術(shù)。A組藥物選用 5-氟尿嘧啶（5-FU）250～750 mg、絲裂霉素（MMC）5～10 mg、阿霉素（ADM）10～40 mg、明膠海綿顆粒10～60 mg、碘化油5～20 mL，B組藥物選用三氧化二砷 15～30 mg、明膠海綿顆粒 10～60 mg、碘化油 5～20 mL；術(shù)中分別用化療藥物與碘化油按比例制成混懸乳劑，應(yīng)用“三明治”方式對病灶進(jìn)行化療栓塞，最后再用明膠海綿顆粒或條行靶血管加強(qiáng)栓塞；化療灌注藥物按比例稀釋后緩慢注入，栓塞用混懸乳劑在透視監(jiān)視下準(zhǔn)確注入，避免異位栓塞；有時(shí)供血?jiǎng)用}來自腸系膜上動(dòng)脈或膈動(dòng)脈，盡可能栓塞所有供血?jiǎng)用}。

1.3 術(shù)后隨訪 治療全程定期進(jìn)行復(fù)查，根據(jù)血常規(guī)、肝腎功能、超聲、CT、腫瘤標(biāo)志物等復(fù)查結(jié)果，確定下次治療時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，對2組間的生存率及生活質(zhì)量各項(xiàng)指標(biāo)行χ2檢驗(yàn)，假設(shè)檢驗(yàn)水平取α=0.05。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

156例患者共行TACE術(shù)682次，6例肝右動(dòng)脈來自腸系膜上動(dòng)脈，1例肝左動(dòng)脈來自膈動(dòng)脈，1例肝左動(dòng)脈與胃左動(dòng)脈共干，其他患者血管結(jié)構(gòu)無特殊（腹腔干-肝總動(dòng)脈-肝固有動(dòng)脈-左、右肝動(dòng)脈）。手術(shù)均成功（圖1），除5例在灌注三氧化二砷乳液（三氧化二砷+碘化油）時(shí)出現(xiàn)過一過性腹痛外，其余均無不適或嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)。隨訪期間，統(tǒng)計(jì)患者的生存率（表 1），并評價(jià)生活質(zhì)量（表 2）。

表1 2組患者各時(shí)間段生存率情況（術(shù)后）比較

表2 2組患者生活質(zhì)量（生存期內(nèi)癥狀出現(xiàn)率）比較

對各時(shí)間段2組間生存率行χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；B組患者生活質(zhì)量明顯好于A組（P＜0.05）。說明三氧化二砷TACE治療方案，在患者獲取較好的生存率的同時(shí)，生活質(zhì)量得以提高。通過系統(tǒng)治療，截止到2014年9月尚有55例患者存活，病情穩(wěn)定，繼續(xù)觀察、治療。

3 討論

肝癌是臨床常見惡性腫瘤之一，我國發(fā)生率很高，世界上每年新發(fā)肝癌患者中42%出現(xiàn)在我國［1］，其發(fā)病率占我國各種惡性腫瘤的第4位，死亡率位居第 2 位［2］，僅次于肺癌。

關(guān)于肝癌的發(fā)病原因，西醫(yī)認(rèn)為主要與慢性肝臟疾病、黃曲霉毒素、寄生蟲、酗酒、遺傳因素有關(guān)，中醫(yī)［3］將病因歸納為外感濕熱邪毒、內(nèi)傷七情及飲食不潔等，從而導(dǎo)致臟腑氣血虛虧、痰凝血瘀、蘊(yùn)結(jié)成塊于肝而成肝癌，本病病位在肝，與脾、膽、胃密切相關(guān)，主要病機(jī)是正虛邪實(shí)。由于其起病隱匿，故80%以上的患者初診時(shí)已屬中晚期，失去了治療的最佳時(shí)機(jī)，故如何提高患者的生活質(zhì)量和延長生存時(shí)間已成為肝癌治療領(lǐng)域中研究的熱點(diǎn)。TACE可使藥物直接進(jìn)入癌腫組織，大大提高了局部的藥物濃度。在用藥方面，傳統(tǒng)上西藥（5-FU、MMC、ADM等）應(yīng)用較多，由于其存在一定不良反應(yīng)，故有關(guān)專家擬在不良反應(yīng)較小的中醫(yī)藥方面尋找可替代的有效藥物［4］。

砒霜，由砒石精煉而成，其主要成分為三氧化二砷，是最古老的毒物之一，無臭無味，少食即可中毒、甚至死亡。但適量的砒霜還可用于昏睡病、肺結(jié)核、皮膚病等頑疾的治療，且療效良好。其基本藥理在于，砷有原漿毒作用，且能麻痹毛細(xì)血管，抑制含疏基酶的活性［5-7］?！队窬舅幗狻飞嫌涊d［8］，砒霜功能主治：劫痰，蝕瘡去腐，截瘧，蝕腐，殺蟲；主治寒痰哮喘，瘧疾，休息疾，痔瘡，瘰疬，走馬牙疳，癬瘡，癰疽惡瘡；治寒痰冷癖，久瘧積痢，療痔漏瘰疬，心疼齁喘，蝕癰疽腐肉，平走馬牙疳?；谝陨侠碚?，中醫(yī)藥界及西醫(yī)藥界常常用適量砒霜治療多種疾病，尤其對各種腫瘤的應(yīng)用較多。20世紀(jì)70年代初，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院根據(jù)民間驗(yàn)方，應(yīng)用砒霜、輕粉和蟾酥等制成了“癌靈Ⅰ號(hào)”注射液，初期用于治療白血病、肝癌和淋巴瘤等［9］；1992 年，又將“癌靈Ⅰ號(hào)”提純?yōu)閱我坏娜趸樽⑸湟?，系我國自行研發(fā)的二類抗腫瘤新藥，治療急性早幼粒細(xì)胞白血病，獲得顯著療效［10］。在三氧化二砷注射劑治療白血病成功的啟示下，國內(nèi)外學(xué)者已經(jīng)將該藥試用于多種實(shí)體腫瘤的治療，其中，尤其在肝癌的治療中顯示出明顯的療效［11］。其用于治療肝癌的機(jī)制為：①砷劑可誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞的凋亡［12-13］，應(yīng)是其治療肝癌的主要作用之一；②通過抑制血管內(nèi)皮生長因子的生成，使腫瘤內(nèi)皮和血管生成障礙，從而使腫瘤細(xì)胞缺少營養(yǎng)和氧氣供給，生長變緩，直至壞死［14］；③抑制肝癌細(xì)胞的增殖，劉駿達(dá)等［15］研究認(rèn)為三氧化二砷對肝癌細(xì)胞線粒體跨膜電位（ΔΨm）的損傷可能是其引起肝癌細(xì)胞的增殖抑制和凋亡的作用機(jī)制之一；④砷劑還可抑制肝癌細(xì)胞端粒酶的活性［16］，端粒酶是細(xì)胞增生所必需的，其功能是添加重復(fù)序列于DNA端粒末端，促進(jìn)癌細(xì)胞無限增生；⑤砷劑還可通過提高機(jī)體免疫力、逆轉(zhuǎn)腫瘤的耐藥性提高腫瘤的治愈率［17-18］。

圖1 男，61歲，肝右后葉下段肝癌 圖1a CT增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期，病灶強(qiáng)化明顯 圖1b 經(jīng)皮選擇性肝動(dòng)脈造影：病灶腫瘤染色濃密；同時(shí)予以化療栓塞術(shù)（TACE：三氧化二砷20 mg、碘化油10 mL、明膠海綿顆粒15 mg） 圖1c TACE術(shù)后1個(gè)月CT復(fù)查，病灶栓塞良好，其內(nèi)可見壞死區(qū)

在國內(nèi)同行相關(guān)研究基礎(chǔ)上［19-20］，我們采用單一化療藥物三氧化二砷TACE方案對81例中晚期肝癌進(jìn)行治療，并與傳統(tǒng)TACE方案進(jìn)行研究對照。術(shù)中常規(guī)速度注入三氧化二砷乳液（三氧化二砷+碘化油），患者幾乎均未出現(xiàn)不適感，僅個(gè)別患者在注入速度稍快時(shí)自覺局部疼痛感，通過減慢注入速度或局部注入利多卡因后癥狀緩解或可消除，未見有其他情況出現(xiàn)，提示術(shù)中使用是安全的。術(shù)后隨訪結(jié)果顯示：三氧化二砷TACE方案組患者在獲取較好的生存率的同時(shí)，獲取了更好的生活質(zhì)量，除極少數(shù)患者術(shù)后出現(xiàn)一過性發(fā)熱、惡心嘔吐、腹痛外，均未有明顯不適癥狀，骨髓抑制、肝功能損傷等均較輕微，均明顯低于常規(guī)TACE組患者，故認(rèn)為其遠(yuǎn)期預(yù)測也是安全的。同時(shí)該組中46例術(shù)前腹痛較重的患者，術(shù)后近40例腹痛明顯減輕。砷劑可以止痛的原因，目前尚不明確，該方案之所以有較少的化療后不良反應(yīng)出現(xiàn)，考慮與用藥單一有關(guān)，僅用了三氧化二砷，未再加入 5-FU、MMC、卡鉑（CBP）之類藥物，此結(jié)果與馬興標(biāo)等［21］的研究結(jié)論相似。而國內(nèi)目前資料［22］顯示，更多的方案設(shè)計(jì)是聯(lián)合藥物應(yīng)用（如三氧化二砷加其他化療藥物等），取得了一定療效，也出現(xiàn)了較多的不良反應(yīng)。

綜上所述，我們認(rèn)為采用三氧化二砷單一藥物（或同時(shí)加用明膠海綿顆粒、碘化油）的TACE方案，對原發(fā)性肝癌的治療可達(dá)到預(yù)期目的，不必再加入其他化療藥物，以使患者在獲取較高生存率的同時(shí)，獲取更好的生活質(zhì)量。

［1］ 湯釗猷.肝癌臨床研究之我見［J］.中華肝臟病雜志，2006，14 （7）：481-482.

［2］吳菲，林國楨，張晉昕.我國惡性腫瘤發(fā)病現(xiàn)狀及趨勢［J］.中國腫瘤，2012，21（2）：81-85.

［3］劉亞嫻.中西醫(yī)結(jié)合腫瘤學(xué)［M］.北京：中國中醫(yī)藥出版社，2005：98-101.

［4］王紀(jì)淵，丁國善.三氧化二砷治療肝癌的研究進(jìn)展［J］.中國普通外科雜志，2014，23（1）：102-105.

［5］黃贊松.中藥砷劑治療腫瘤實(shí)驗(yàn)與臨床研究近況［J］.浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2001，11（3）：195.

［6］湯秀紅，王錦鴻.砷劑治療原發(fā)性肝癌之中醫(yī)原理小議［J］.吉林中醫(yī)藥，2004，24（4）：43.

［7］黃贊松.中藥砷劑（三氧化二砷）抗肝癌的研究進(jìn)展［J］.時(shí)珍國醫(yī)國藥，2007，18（10）：2421-2424.

［8］黃開顏，張志國.《玉楸藥解》釋義［M］.太原：山西科學(xué)技術(shù)出版社，2009：46-50.

［9］梁桃，劉鐵夫，莊麗維，等.癌靈一號(hào)對人體肝癌細(xì)胞凋亡作用的研究［J］. 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，1999，6（2）：53-56.

［10］劉連新，朱安龍，陳煒，等.三氧化二砷對原發(fā)性肝癌的作用及其機(jī)制研究［J］. 中華外科雜志，2005，43（1）：33-36.

［11］尹濤，段傳誼，符常波.肝臟區(qū)域灌注三氧化二砷治療晚期肝癌的療效分析［J］. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2010，25（7）：139-140.

［12］常圓，楊甜，關(guān)景明.三氧化二砷在消化系惡性腫瘤治療中的作用［J］. 世界華人消化雜志，2012，20（28）：2691-2696.

［13］姜華.三氧化二砷抗腫瘤作用的機(jī)制研究［J］.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2012，6（20）：74-75.

［14］張海波，黃力建，朱燕娟，等.三氧化二砷對原發(fā)性肝癌經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)后血管內(nèi)皮生長因子的影響［J］.國際病理科學(xué)與臨床雜志，2013，33（2）：116-119.

［15］劉駿達(dá)，郭光華，荊緒斌，等.三氧化二砷對肝癌Mahlavu細(xì)胞內(nèi)線粒體跨膜電位的影響［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2006，14（1）：23.

［16］ Kobayashi T，Sugawara Y，Shi YZ，et al.Telomerase expression and p53 status in hepatocellular carcinoma［J］.Am J Gastroenterol，2002，97：3166.

［17］唐印華，劉鐵夫，莊麗維，等.三氧化二砷對H22肝癌荷瘤小鼠免疫功能及瘤體的影響［J］. 中國腫瘤生物治療雜志，2002，9（3）：172.

［18］李賀，熊茂明，孟翔凌，等.三氧化二砷逆轉(zhuǎn)肝癌細(xì)胞株HepG2/ADM多藥耐藥的作用［J］.世界華人消化雜志，2006，14（27）：2691.

［19］劉國東，李欣，孟維旭，等.三氧化二砷栓塞肝動(dòng)脈介入治療肝癌的臨床觀察［J］. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2014，14（8）：1510-1512.

［20］顏廷華，徐衛(wèi)東，谷文龍，等.三氧化二砷聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床觀察［J］.中國腫瘤臨床與康復(fù),2013，20（12）：1377-1380.

［21］馬興標(biāo)，唐亨力，付留中.三氧化二砷治療中晚期肝癌15例療效分析［J］. 中國熱帶醫(yī)學(xué)，2007，7（2）：240-242.

［22］郝立曉，劉鐵夫，劉勇，等.關(guān)于三氧化二砷聯(lián)合藥物治療肝癌的研究進(jìn)展［J］. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2014，14（2）：397-400.