不同劑量阿托伐他汀治療早期心腎綜合征的療效比較

姚建華　陳德　馬瑾　王蕊　王淵銘　王豪　邵彩紅　許嘉鴻

(1.同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院心內(nèi)科，上海　200090；2.同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院急診內(nèi)科，

上?！?00120；3.同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科，上海　200440)

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·論著·

不同劑量阿托伐他汀治療早期心腎綜合征的療效比較

姚建華1陳德1馬瑾1王蕊1王淵銘1王豪1邵彩紅2許嘉鴻3

(1.同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院心內(nèi)科，上海200090；2.同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院急診內(nèi)科，

上海200120；3.同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科，上海200440)

摘要目的：觀察不同劑量阿托伐他汀對慢性心力衰竭引起的早期心腎綜合征的療效。方法： 選擇90例慢性心力衰竭引起的早期心腎綜合征患者，隨機(jī)分為常規(guī)治療組(A組)、阿托伐他汀20 mg組(B組)、阿托伐他汀40 mg組(C組)，各30例。A組給予常規(guī)抗心衰藥物治療，B組和C組在常規(guī)抗心衰藥物治療基礎(chǔ)上分別口服阿托伐他汀20 mg/d、40 mg/d。測量3組治療前及治療3個月、6個月后血清肌酐(serum creatinine，Scr)濃度、腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、血超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)濃度等，并進(jìn)行組間比較。結(jié)果：3組治療3個月、6個月后LVEF均較治療前增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05、P<0.01)，但3組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療3個月后，A組、B組的Scr及GFR與治療前比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；C組Scr及GFR均較治療前改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；3組間Scr及GFR差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療6個月后，A組Scr、GFR與治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；B組、C組Scr、GFR較治療前改善，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；C組治療6個月后Scr、GFR較治療3個月后改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；治療6個月后，B組、C組Scr與A組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05、0.01)，C組Scr與B組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，C組GFR與A組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。A組hs-CRP治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；B組、C組治療3個月及6個月后hs-CRP均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；C組治療6個月后hs-CRP與治療3個月后差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；B組、C組治療6個月后hs-CRP與A組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05、0.01)，同時，B組和C組間hs-CRP差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論：在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀可明顯改善腎功能，其機(jī)制可能與阿托伐他汀能夠控制炎性反應(yīng)有關(guān)；阿托伐他汀對腎功能的保護(hù)與其劑量相關(guān)。

關(guān)鍵詞心腎綜合征；阿托伐他??；超敏C反應(yīng)蛋白；血清肌酐；腎小球濾過率

心腎綜合征(cardiorenal syndrome，CRS)是指心臟或腎臟功能衰竭時相互影響、相互加重而導(dǎo)致心腎功能進(jìn)一步惡化的一種綜合征。他汀類藥物能夠改善腎功能，其中以阿托伐他汀的療效較好、不良反應(yīng)較低。阿托伐他汀能夠通過保護(hù)血管內(nèi)皮功能，改善腎小球基底膜通透性，從而減少白蛋白滲出，延緩慢性心力衰竭患者的腎損害。本研究通過觀察不同劑量阿托伐他汀對慢性心力衰竭引起的早期CRS的治療效果，探討阿托伐他汀在治療早期CRS中的臨床意義及機(jī)制。

1資料與方法

1.1一般資料選擇2014年3月—9月同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院心內(nèi)科門診及住院部診治的慢性心力衰竭[參照美國紐約心臟病學(xué)會(NYHA)分級]并發(fā)早期CRS[即腎功能處于不完全代償期，腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)為60～89 mL/min]患者90例，其中男性48例，女性42例；年齡40～80歲，平均年齡(67.50±7.22)歲。將90例患者隨機(jī)分為常規(guī)治療組(A組)、阿托伐他汀20 mg組(B組)和阿托伐他汀40 mg組(C組)，各30例。A組按照《心血管病治療指南和建議》給予慢性心力衰竭常規(guī)治療，B組和C組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上分別每晚口服阿托伐他汀鈣片(商品名：立普妥；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20051408；美國輝瑞制藥有限公司，20 mg/片)20 mg和40 mg。排除有急性心肌梗死或不穩(wěn)定性心絞痛者以及近期有心臟手術(shù)史者；排除有惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肝腎疾病、急慢性感染、精神病及近1個月應(yīng)用他汀類藥物者。其中嚴(yán)重肝腎疾病的標(biāo)準(zhǔn)為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)大于2.5倍正常上限；血清肌酐(serum creatinine，Scr)大于2倍正常上限。3組患者臨床基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

1.2觀察指標(biāo)和方法應(yīng)用美國羅氏800全自動生化分析儀測定Scr，正常值為72～127 μmol/L。GFR采用改良簡化MDRD方程估測。hs-CRP采用乳膠凝集比濁法測定，正常值0～10 mg/L。

1.3不良反應(yīng)觀察肝功能異常：ALT水平高于正常上限2倍以上(ALT>100 U/L)。橫紋肌溶解：伴有肌痛、壓痛、腫脹及無力，肌酸激酶高于正常上限10倍以上。

2結(jié)果

2.13組左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)、Scr、GFR、hs-CRP比較A、B、C 3組治療3個月、6個月后LVEF與治療前差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05、P<0.01)，但3組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療3個月后，A組、B組Scr及GFR與治療前差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，C組Scr及GFR與治療前差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，3組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療6個月后，A組Scr、GFR與治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，B組、C組Scr、GFR與治療前差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，C組治療6個月后Scr、GFR與治療3個月后差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，B組和C組Scr與A組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05、P<0.01)，C組Scr與B組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，C組GFR與A組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。A組hs-CRP治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；B組、C組治療3個月后及治療6個月后hs-CRP與治療前差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，C組治療6個月后hs-CRP與治療3個月后差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；治療6個月后B組和C組hs-CRP與A組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05、P<0.01)，B組和C組hs-CRP差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

項目A組(n=30)B組(n=30)C組(n=30)男性/女性18/1216/1414/16吸煙史161513年齡/歲67.17±8.1168.40±6.6766.92±6.88并發(fā)癥 高血壓202221 血脂異常656 糖尿病535ALT/(U/L)20.57±7.8219.17±8.5417.07±8.38AST/(U/L)23.13±5.0922.00±5.3323.87±7.44Scr/(μmol/L)89.67±11.9885.73±12.6086.27±12.56GFR/(mL/min)70.66±10.1072.68±9.6471.71±11.91TC/(mmol/L)4.97±1.034.71±1.094.95±1.00TG/(mmol/L)1.52±0.611.59±0.621.66±0.52LDL-C/(mmol/L)3.10±0.793.07±0.943.05±0.97HDL-C/(mmol/L)1.36±0.411.49±0.491.37±0.54NT-proBNP/(μg/L)3920±24293878±26704337±2651hs-CRP/(mg/L)6.63±1.837.00±2.236.70±1.80LVEF/%42.23±4.9442.71±5.4741.21±6.71

注：TC為總膽固醇(total cholesterol)；TG為三酰甘油(triglycerides)；LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol)；HDL-C為高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol)；NT-proBNP為N-末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide)；hs-CRP為超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein)；LVEF為左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction)

組別LVEF/% Scr/(μmol/L) GFR/(mL/min) hs-CRP/(mg/L) A組 治療前42.23±4.9489.67±11.9870.66±10.106.63±1.83 治療3個月后45.20±6.36*87.57±15.0475.76±23.186.33±1.99 治療6個月后47.45±4.68**86.60±9.5674.55±17.497.00±1.58B組 治療前42.71±5.4785.73±12.6072.68±9.647.00±2.23 治療3個月后46.25±5.37*83.80±12.3875.86±17.266.20±2.40** 治療6個月后47.85±6.09**80.77±11.70**△77.99±11.23**6.10±1.94**△C組 治療前41.21±6.7186.27±12.5671.74±11.916.70±1.80 治療3個月后45.93±5.21**83.27±12.74*75.27±15.07*5.80±1.81** 治療6個月后48.52±7.70**75.07±10.98**##△△▲84.70±16.69**##△5.03±1.63**##△△▲

注：與同組治療前比較，*P<0.05，**P<0.01；與同組治療3個月后比較，##P<0.01；與A組治療6個月后比較，△P<0.05，△△P<0.01；與B組治療6個月后比較，▲P<0.05

2.2不良反應(yīng)B組和C組用藥3個月后分別出現(xiàn)1例肝功能異常，表現(xiàn)為ALT升高(分別為104 U/L、117 U/L)；2組均無橫紋肌溶解發(fā)生。

3討論

近年來，隨著對心、腎相互作用認(rèn)識的加深，CRS的定義也不斷發(fā)生變化。2008年意大利學(xué)者Ronco等[1]將CRS定義為：腎臟或者心臟在病理狀態(tài)下發(fā)生急慢性功能損傷，從而導(dǎo)致另一器官發(fā)生急慢性功能損傷。此概念強(qiáng)調(diào)心臟、腎臟的雙向調(diào)節(jié)作用，被急性透析質(zhì)量指導(dǎo)組(Acute Dialysis Quality Initiative，ADQI)[2]采用作為CRS的統(tǒng)一定義。

目前，CRS的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、炎性反應(yīng)、一氧化氮/活性氧失衡、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、貧血、血管加壓素及內(nèi)皮素異常、管-球反饋異常等有關(guān)。其中，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活在上述機(jī)制中處于重要地位。此外，目前尚沒有確定CRS的治療策略，可能有效的藥物或治療措施有：利鈉肽和血管擴(kuò)張劑、利尿劑、神經(jīng)激素拮抗劑、鐵劑和促紅細(xì)胞生成素、腺苷受體拮抗劑、血管加壓素受體拮抗劑、他汀類藥物、血液凈化等。

阿托伐他汀屬于第3代3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA，HMG-CoA)還原酶抑制劑，能降低血TC和LDL-C而增加HDL-C，是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的調(diào)脂藥物。本研究結(jié)果顯示，3組治療后LVEF值均較治療前改善，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，但3組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明阿托伐他汀未能明顯提高LVEF，不能改善心力衰竭患者的心臟心肌重塑。C組治療3個月后Scr及GFR與治療前差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但3組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療6個月后，B組、C組Scr、GFR與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，且C組Scr、GFR與治療3個月后比較差異亦有統(tǒng)計學(xué)意義，C組Scr與A、B組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，C組GFR與A組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明加用阿托伐他汀后患者腎功能較常規(guī)治療組改善明顯，但B組和C組Scr與GFR差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與改良簡化MDRD方程估測存在一定誤差有關(guān)，進(jìn)一步研究可通過99mTc-DTPA排泄率來準(zhǔn)確測定GFR水平。治療6個月后3組間Scr比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，表明加用阿托伐他汀40 mg較阿托伐他汀20 mg對腎功能的改善更明顯。B組、C組治療3個月后及治療6個月后hs-CRP與治療前差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，C組治療6個月后hs-CRP與治療3個月后差異統(tǒng)計學(xué)意義，且治療6個月后3組間hs-CRP差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，表明阿托伐他汀具有抗炎作用，抗炎效果與劑量及時間有一定相關(guān)性，且腎功能改善可能與炎性反應(yīng)的控制相關(guān)。本研究表明，阿托伐他汀在治療早期CRS中起積極作用。他汀類藥物具有多效性，除通過降脂作用降低心血管疾病的發(fā)病率、改善心血管疾病患者的預(yù)后外，還發(fā)揮其他作用，如：改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能[3]，抗氧化、抗血栓、抗炎[4]，抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活[5]，清除自由基、抑制自由基產(chǎn)生，從而減輕腎臟損傷，改善腎臟功能。研究[6]認(rèn)為，他汀類藥物主要是通過減少內(nèi)皮素-1的合成、促進(jìn)一氧化氮的產(chǎn)生或增強(qiáng)其活性來改善腎臟血流和GFR，保護(hù)腎功能。

CRP除有促炎作用外，還可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，抑制一氧化氮合酶的表達(dá)，導(dǎo)致腎臟缺血、缺氧。血清CRP是血管舒張功能的獨(dú)立預(yù)測因子，尤其以hs-CRP更有預(yù)測價值。Wanner等[7]研究表明，阿托伐他汀可顯著抑制腎小球系膜細(xì)胞分泌白介素-6，抑制炎性反應(yīng)，減輕腎損害。王利芳等[8]認(rèn)為，阿托伐他汀可通過降低抗炎作用來改善心力衰竭患者的腎功能；通過減輕氧化應(yīng)激、減少內(nèi)皮黏附分子的表達(dá)、抑制補(bǔ)體復(fù)合物介導(dǎo)的內(nèi)皮損傷、增加一氧化氮的合成，起到抗炎及改善血管內(nèi)皮的功能。

本研究表明，阿托伐他汀能夠改善腎功能，且改善程度與其劑量相關(guān)，但由于樣本量較少，不能充分說明阿托伐他汀在治療早期CRS中的機(jī)制及確切療效仍待進(jìn)一步研究。

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Efficacy Analysis of Different Doses of Atorvastatin in the Treatment of Early Cardiorenal Syndrome

YAOJianhua1CHENDe1MAJin1WANGRui1WANGYuanming1WANGHao1SHAOCaihong2XUJiahong31.DepartmentofCardiology,YangpuHospital,TongjiUniversity,Shanghai200090,China；2.DepartmentofEmergencyMedicine,EastHospital,TongjiUniversity,Shanghai200120,China；3.DepartmentofCardiology,TongjiHospital,TongjiUniversity,Shanghai200440,China

AbstractObjective：To observe the efficacy of different doses of atorvastatin on the early cardiorenal syndrome caused by chronic heart failure. Methods:A total of 90 patients with early cardiorenal syndrome caused by chronic heart failure were randomly divided into conventional treatment group(group A),atorvastatin 20 mg group(group B) and atorvastatin 40 mg group(group C),with 30 patients in each group.The patients in group A received therapy of conventional anti-heart failure agent,the patients in group B and group C orally received atorvastatin 20 mg/d,40 mg/d respectively,based on the therapy of conventional anti-heart failure agent. Serum creatinine(Scr) and glomerular filtration rate(GFR),left ventricular ejection fraction(LVEF) and high sensitivity C-reactive protein(hs-CRP) of patients in the three groups,were detected, before the treatment, after 3 months of treatment, and after 6 months of treatment.And the data were compared among the groups. Results: After 3 months or 6 months of treatment,levels of LVEF in 3 groups were higher than that before treatment(P<0.05,0.01).There was no significant difference among the 3 groups(P>0.05). There was no significant difference between the levels of Scr and GFR in group A or group B after 3 months of treatment and those before treatment(P>0.05). The levels of Scr and GFR in group C after 3 months of treatment were improved, while compared with those before treatment, and the differences showed statistically significant (P<0.05).There was no significant difference among the 3 groups(P>0.05). There was no significant difference between the levels of Scr and GFR in group A After 6 months of treatment and that before treatment(P>0.05).The levels of Scr,GFR in group B and group C significantly improved after 3 months of treatment, while compared with those before treatment(P<0.01).The levels of Scr and GFR in group C after 6 months of treatment,improved significantly, while compared with that after 3 months of treatment(P<0.01).The levels of Scr in group B and group C were significantly different from that in group A, after 6 months of treatment (P<0.05,0.01),while the level of Scr in group C was significantly different from that in group B(P<0.05)and the level of GFR in group C was significantly different from that in group A(P<0.05).There was no significant difference between the levels of hs-CRP in group A before the treatment and after treatment(P>0.05).After 3 months and 6 months of treatment, the levels of hs-CRP in group B and group C, were significantly different from that before treatment(P<0.01).After 6 months of treatment,the level of hs-CRP in group C, was significantly different from that after 3 months of treatment(P<0.01).After 6 months of treatment,the levels of hs-CRP in group B and group C were significantly different from that in group A(P<0.05,0.01),meanwhile there was significant difference between the levels of hs-CRP in group B and that in group C(P<0.05). Conclusions: On the basis of conventional therapy, atorvastatin could improve the renal function significantly. Its mechanism may be related to the ability of atorvastatin in controlling the inflammatory reaction. The renal function protection of atorvastatin is related to the dose.

Key WordsCardiorenal syndrome；Atorvastatin；High sensitivity C-reactive protein；Serum creatinine；Glomerular filtration rate

通訊作者陳德，E-mail：dechenwei@126.com

基金項目：同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院基金項目(編號：SE1201214)；上海市衛(wèi)生局項目(編號：20124Y103)

中圖分類號R541

文獻(xiàn)標(biāo)識碼A