復(fù)方丹參滴丸治療糖尿病腎病療效及安全性的Meta分析

朱　濤，戴小華，楊　帆

(安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，安徽 合肥　230031)

復(fù)方丹參滴丸治療糖尿病腎病療效及安全性的Meta分析

朱濤，戴小華，楊帆

(安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，安徽 合肥230031)

摘要：目的評(píng)價(jià)復(fù)方丹參滴丸治療糖尿病腎病的療效及安全性。方法計(jì)算機(jī)檢索2006年9月至2014年9月，全面檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)，收集復(fù)方丹參滴丸治療糖尿病腎病的試驗(yàn)，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)共納入14項(xiàng)研究，1 051例患者，選用空腹血糖、餐后2 h血糖、血肌酐、尿素氮、尿β2微球蛋白、尿微量白蛋白排泄率作為效應(yīng)指標(biāo)，使用RevMan5.0軟件進(jìn)行meta分析。結(jié)果(1)空腹血糖[WMD=-0.15，95%的CI為(-0.38,0.09)，P=0.22]，差異無(wú)顯著性；餐后兩小時(shí)血糖[WMD=-0.49，95%的CI為(-0.90,-0.08)，P=0.02]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組均優(yōu)于對(duì)照組(2)血肌酐[WMD=-1.74，95%的CI為(-5.40,1.92)，P=0.35]，差異無(wú)顯著性；尿素氮[WMD=0.07，95%的CI為(-0.18,0.32)，P=0.59]，差異無(wú)顯著性。(3)尿微量白蛋白排泄率[WMD=-11.95，95%的CI為(-16.27,-7.64)，P<0.00001]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療組均優(yōu)于對(duì)照組。結(jié)論證據(jù)表明，復(fù)方丹參滴丸治療糖尿病腎病療效性、安全性較高。

關(guān)鍵詞：復(fù)方丹參滴丸；糖尿病腎病；Meta分析

復(fù)方丹參滴丸由丹參、冰片、三七等藥物組成，現(xiàn)代藥理證實(shí)丹參中含有丹參素，具有抗凝、抗血小板聚集等作用，能夠通過(guò)阻斷羥自由基，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，是一種氧自由基高效清除劑[1]。本文通過(guò)Meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)復(fù)方丹參滴丸治療糖尿病腎病的有效性及安全性。

1資料與方法

1.1研究方法檢索詞以“復(fù)方丹參滴丸”、“糖尿病腎病”等，檢索2006年9月至2014年9月，萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)表的所有關(guān)于復(fù)方丹參滴丸治療糖尿病腎病的臨床文獻(xiàn)研究。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)(1)原始文獻(xiàn)必須是在2006—2014年9月期間公開(kāi)發(fā)表的。(2)研究文獻(xiàn)必須是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，且治療組必須著重指出是以復(fù)方丹參滴丸為主要干預(yù)措施，并有相應(yīng)的對(duì)照組。(3)各文獻(xiàn)研究方法相似，資料齊全，具有可比性。(4)所選研究對(duì)象符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；根據(jù)Mogenson分型診斷為早期糖尿病腎病，即糖尿病腎病3期。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)(1)非隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)；(2)病歷回顧性重復(fù)研究；(3)動(dòng)物試驗(yàn)及組織研究；(4)數(shù)據(jù)資料欠缺。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量采用Jadad量表評(píng)分法(Jadad Scale)[2]。1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究，意見(jiàn)不同者，經(jīng)分析討論后裁決。

1.5統(tǒng)計(jì)方法使用RevMan 5.0(Review Manager)專(zhuān)用軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)，標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)作為效應(yīng)量，計(jì)算其可信區(qū)間值設(shè)為95%，并作森林圖(Forest plots)[3]，當(dāng)異質(zhì)性檢驗(yàn)(P>0.1，通常將檢驗(yàn)水準(zhǔn)定為ɑ=0.10[4])，選擇固定效應(yīng)模型分析；當(dāng)異質(zhì)性檢驗(yàn) (P<0.01)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型分析。發(fā)表性偏倚的判斷根據(jù)漏斗圖的對(duì)稱度[5-6]，最后敏感性分析以上所得結(jié)果。

2結(jié)果

2.1根據(jù)檢索策略初步檢索出1 525篇中文文獻(xiàn)和英文文獻(xiàn)0篇，通過(guò)進(jìn)一步閱讀摘要和全文，還剩下34篇文獻(xiàn)，依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入14篇文獻(xiàn)，共計(jì)1 051例患者。

2.2納入研究資料與方法學(xué)質(zhì)量分析治療組：復(fù)方丹參滴丸(天津天士力制藥股份有限公司)每次10 粒，每天3次。對(duì)照組：厄貝沙坦每次150 mg，每天1次(杭州賽諾菲圣德拉堡民生制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20030113)；氯沙坦鉀每次50 mg，每天1次(杭州默沙東制藥有限公司)；培哚普利每次4 mg，每天1次(雅施達(dá)，雅培公司)；纈沙坦每次80 mg，每天1次(北京諾華制藥有限公司)；前列腺素E1 每次10 μg，每天1次(北京泰德制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10980024)；螺內(nèi)酯每次20 mg，每天1次；胰激肽原酶片每次120 U，每天3次(常州千紅制藥)等均為常規(guī)用藥劑量。在納入的14篇文獻(xiàn)中，均采用隨機(jī)方法，僅有1篇文獻(xiàn)[14]提及采用隨機(jī)數(shù)字表法，但均未提及隨機(jī)方案是否隱藏，14篇文獻(xiàn)均說(shuō)明了“兩組具有可比性”或“無(wú)顯著性差異”，并進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析(P>0.05)。僅有1篇文獻(xiàn)[14]提及雙盲字樣，僅有一個(gè)試驗(yàn)[20]對(duì)有無(wú)退出或失訪病例進(jìn)行文字記錄。14篇文獻(xiàn)均未有藥物不良反應(yīng)描述。按Jadad量表評(píng)分，僅有1篇文獻(xiàn)是3分，其余研究文獻(xiàn)均是1分，均屬于低質(zhì)量研究。

2.3合并分析

2.3.1空腹血糖分析納入7個(gè)RCT，各研究結(jié)果中間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.99，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析[WMD=-0.15，95%的CI為(-0.38,0.09)，P=0.22]，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明復(fù)方丹參滴丸組對(duì)糖尿病腎病患者的空腹血糖無(wú)明顯影響。見(jiàn)圖1。

圖1空腹血糖分析

2.3.2餐后2 h血糖分析納入4個(gè)RCT，各研究結(jié)果中間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.35，I2=9%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析[WMD=-0.49，95%的CI為(-0.90,-0.08)，P=0.02]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明復(fù)方丹參滴丸組的餐后2 h血糖改善優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)圖2。

2.3.3血肌酐分析納入8個(gè)RCT，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.010，I2=62%)，考慮與采用的干預(yù)措施，觀察方法、療程不同等有一定的關(guān)系，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析[WMD=-1.74，95%的CI為(-5.40,1.92)，P=0.35]，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明復(fù)方丹參滴丸組對(duì)糖尿病腎病患者的血肌酐無(wú)明顯改善作用。見(jiàn)圖3。

2.3.4尿素氮分析納入7個(gè)RCT，各研究結(jié)果中間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.14，I2=39%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析[WMD=0.07，95%的CI為(-0.18,0.32)，P=0.59]，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明復(fù)方丹參滴丸組對(duì)糖尿病腎病患者的尿素氮無(wú)明顯改善作用。見(jiàn)圖4。

2.3.5尿微量白蛋白排泄率分析納入10個(gè)RCT，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)(P<0.00001，I2=94%)，考慮與采用的干預(yù)措施，觀察方法、療程不同等有一定的關(guān)系，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析[WMD=-11.95，95%的CI為(-16.27,-7.64)，P<0.00001]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明復(fù)方丹參滴丸組的尿微量白蛋白排泄率改善優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)圖5。

2.4發(fā)表偏倚評(píng)估見(jiàn)圖6。從該漏斗圖可以看出，所納入的文獻(xiàn)研究分布較好，基本集中在垂直線兩側(cè)，小樣本研究結(jié)果基本分布在總體效應(yīng)或大樣本研究周?chē)?，也未?jiàn)顯著地不對(duì)稱，但存在選擇性偏倚的可能性，即部分陰性結(jié)果尚未或沒(méi)有發(fā)表。綜上所述所納入文獻(xiàn)是可以進(jìn)行Meta分析的。

2.5敏感性分析經(jīng)過(guò)篩選納入分析的14篇文獻(xiàn)中，僅有一篇[20]報(bào)道了失訪或退出病例，其余均未提及，將這一篇病例作為治療失敗并進(jìn)行敏感性分析無(wú)實(shí)際意義。同時(shí)14篇文章按Jadad量表評(píng)分，其中一篇為3分，其余均為1分，均屬于低質(zhì)量研究，故進(jìn)行排除高質(zhì)量研究后所余文獻(xiàn)的敏感性分析意義不大。

2.6不良反應(yīng)分析經(jīng)過(guò)篩選的14篇文獻(xiàn)研究，其中兩篇文獻(xiàn)[16-17]對(duì)肝功能(谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶)進(jìn)行系統(tǒng)分析，治療前后肝功能差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明復(fù)方丹參滴丸對(duì)糖尿病腎病患者的肝功能無(wú)明顯影響。對(duì)照組與試驗(yàn)組在血常規(guī)、血清電解質(zhì)、尿素氮、血肌酐、糖化血紅蛋白等方面進(jìn)行分析，結(jié)果表明各指標(biāo)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。且14篇文獻(xiàn)均未提到明顯不良反應(yīng)或是未提及不良反應(yīng)。表明復(fù)方丹參滴丸在治療糖尿病腎病的研究中，其不良反應(yīng)是很輕微的，安全性較高。

3討論

糖尿病腎病(DN)是糖尿病繼發(fā)性微血管病變，嚴(yán)重者可引起惡性腎衰竭的結(jié)局。DN的病理機(jī)制目前尚未完全闡明,其發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)歸受多種因素的影響,常見(jiàn)是血糖代謝異常,氧化應(yīng)激反應(yīng),血液動(dòng)力學(xué)改變,慢性炎癥及各種細(xì)胞因素的作用,導(dǎo)致腎小球基底膜完整性缺失，基底膜裸露，蛋白尿漏出,大量研究表明,微循環(huán)障礙可作為DN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,改善微循環(huán)障礙,抑制血小板聚集,進(jìn)而延緩腎小球硬化的過(guò)程?，F(xiàn)已逐漸引起臨床上的重視。

復(fù)方丹參滴丸是源于中醫(yī)傳統(tǒng)理論，采用當(dāng)今先進(jìn)生物醫(yī)學(xué)科技，將中藥制成丸劑，具有劑量小、服用方便、起效迅速，無(wú)明顯毒副作用等特點(diǎn)。復(fù)方丹參滴丸主要成分為丹參、三七和冰片,具有活血、涼血、止血，祛瘀消腫的作用。既往研究表明復(fù)方丹參滴丸對(duì)早期DN具有降血糖、改善腎臟高灌注、降低微量白蛋白尿、降低膽固醇等作用。通過(guò)多靶點(diǎn)目標(biāo)對(duì)DN的腎臟進(jìn)行保護(hù)[21]。

本系統(tǒng)研究表明復(fù)方丹參滴丸較西藥常規(guī)治療糖尿病腎病可進(jìn)一步提高臨床療效。根據(jù)Jadad質(zhì)量計(jì)分法大部分是1分低質(zhì)量研究，僅有一篇是3分質(zhì)量研究，大多數(shù)試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量較低。對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)，隨機(jī)方法，隱藏性等具體描述尚缺乏，導(dǎo)致循證醫(yī)學(xué)依據(jù)力度存在一定的影響因素。14篇文獻(xiàn)中尚未對(duì)尿白蛋白/肌酐比值，腎臟病理等方面作系統(tǒng)研究，今后還需要更多大樣本，隨機(jī)、雙盲、多中心試驗(yàn)來(lái)作為直接證據(jù)的支持，從而確定該藥物在治療時(shí)的安全性和有效性，更大程度的給臨床診療帶來(lái)一定的參考。

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Compound danshen dropping pills to treat diabetic nephropathy Meta analysis

ZHU Tao,DAI Xiao-hua,YANG Fan

(DepartmentofCardiology,TheFirstAffiliatedHospitalofAnhuiUniversityofChineseMedicine，Hefei,Anhui230031，China)

Abstract:ObjectiveTo evaluate the effect of compound danshen dropping pills to treat diabetic nephropathy,and safety.Methodscomputer retrieval from September 2006 to September 2014,comprehensive retrieve database,weipu database of ten thousand,China academic journal full-text database and Chinese biomedical literature database,Pubmed database,collection of compound danshen dropping pills in the treatment of diabetic nephropathy,according to include and exclude standards into 14 study,1 051 patients,choose Fasting plasma glucose,postprandial 2 hours blood glucose,serum creatinine,blood urea nitrogen,urine trace albumin excretion rate as an index of effect,use RevMan5.0 meta analysis software.Results(1)fasting glucose (WMD = -0.15,95% CI (-0.38,0.09),P = 0.22),there was no significant difference;Two hours after meal the blood sugar (WMD = -0.49,95% CI (-0.90,-0. 08),P = 0.02),statistically significant difference,the treatment group were superior to control group. (2) serum creatinine (WMD =-1.74,95% CI (-5.40,1.92),P = 0.35),there was no significant difference; blood urea nitrogen (WMD =0.07,95% CI(-0.18,0.32),P = 0.59),there was no significant difference. (3) Urine trace albumin excretion rate (WMD = -11.95,95% CI (-16.27,-7.64),P < 0.00001),statistically significant difference,the treatment group were superior to the control group.Conclusionevidence that the compound danshen dropping pills in treatment of diabetic nephropathy curative effect,high safety.

Key words:compound danshen dropping pills;diabetic nephropathy;Meta analysis

(收稿日期：2014-11-20，修回日期：2015-04-07)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2015.09.051

通信作者：戴小華，男，教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：中醫(yī)藥防治心血管疾病，E-mail:xin_d3980@163.com

基金項(xiàng)目：安徽省2013年高校省級(jí)自然基金科研項(xiàng)目(No KJ2013Z166)