自噬參與缺血性心臟病的發(fā)生發(fā)展

馬夢晴，林先和

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，安徽合肥 230022)

缺血性心臟病(ischemic heart disease，IHD)即冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic heart disease，CAHD)，又稱冠心病(CHD)，是一種常見的心臟病。IHD主要由于長期心肌缺血導(dǎo)致心肌細(xì)胞供氧需氧失衡、能量代謝障礙、局限性或彌漫性纖維化，后期不可避免的會引起心功能障礙、心室擴(kuò)張、心肌纖維化及重塑等一系列臨床表現(xiàn)綜合征。這主要是由于缺血后大量的心肌細(xì)胞丟失導(dǎo)致心臟收縮力進(jìn)行性下降所致，最終不可避免的進(jìn)入心力衰竭階段，成為全世界患者死亡的一個主要因素［1］。對于缺血心肌，快速的血液再灌注成為治療的關(guān)鍵，然而，盡管再灌注的有效性，再灌注之后的損傷仍舊嚴(yán)重威脅著心肌的存活。因此，明確理解心肌缺血發(fā)病的分子學(xué)機(jī)制并探索有效的治療措施顯得尤其重要和迫切。證據(jù)表明自噬參與許多心臟疾病的發(fā)病機(jī)制，基礎(chǔ)水平的自噬可維持細(xì)胞的正常生理平衡，而病理狀態(tài)下可作為一種應(yīng)激的適應(yīng)性反應(yīng)而明顯升高［2］，因此自噬被廣泛的認(rèn)為是一個潛在的治療缺血性心臟病的靶點(diǎn)。

1 自噬

真核細(xì)胞系統(tǒng)主要包括泛素和自噬/溶酶體兩個蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)。前者可選擇性的通過降解短壽命蛋白來維持基本的細(xì)胞生命代謝，而后者則是應(yīng)激時細(xì)胞維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要機(jī)制，它通過溶酶體降解胞內(nèi)異常大分子蛋白以及損傷的細(xì)胞器，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)物質(zhì)和能量的更新。自噬以胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)自噬體為特征，早在20世紀(jì)50年代初，比利時科學(xué)家Christiande Duv便首次觀察到了自噬體，并隨后提出了自噬(autophagy)的概念［3］。

1.1 自噬的分類 自噬有多種分類方法，依據(jù)底物轉(zhuǎn)運(yùn)方式不同，自噬可分為巨自噬、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)自噬(chaperone-mediated autophagy，CMA)，其中巨自噬是最活躍和典型的自噬形式，也就是通常所說的自噬。微自噬中，溶酶體外膜通過突出、內(nèi)陷、分隔方式直接攝取底物入溶酶體腔進(jìn)行降解。CMA是一種僅存于哺乳動物且具有選擇性的自噬類型，胞質(zhì)中可溶性底物蛋白(常含有特異性KFERQ五肽模序)可被熱休克蛋白70(heat shock protein of 70 kD，HSP70)特異識別，進(jìn)而在溶酶體相關(guān)膜蛋白2α(1ysosome-associated membrane protein type-2α，LAMP2α)的協(xié)助下轉(zhuǎn)位至溶酶體腔內(nèi)進(jìn)行降解。巨自噬和微自噬均無特異性，CMA具有特異性，但只能降解特定蛋白質(zhì)而不能降解受損的細(xì)胞器。按能否與降解底物特異性結(jié)合，自噬也可以分為選擇性自噬和非選擇性自噬，前者需要特異性受體的參與［4］，其中P62是哺乳動物中目前研究較為清楚的自噬特異性受體［5］。選擇性自噬根據(jù)細(xì)胞器的不同又可以分為線粒體自噬(Mitophagy)［6］、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬(Reticulophagy)［7］、核糖體自噬(Ribophagy)以及伴侶蛋白調(diào)節(jié)的自噬(Chaperonemediated autophagy)等。

1.2 自噬的相關(guān)基因(ATGs)及其調(diào)控過程 酵母是研究自噬的經(jīng)典對象，其內(nèi)發(fā)現(xiàn)了多種參與調(diào)控自噬的自噬相關(guān)基因(autophagy-related gene，ATG)，編碼的分子也已被鑒定并統(tǒng)一命名為Atg。自噬進(jìn)化上高度保守，從酵母到哺乳動物依賴于相似的核心系統(tǒng)，在哺乳動物體內(nèi)大多數(shù)ATGs可找到相應(yīng)的同源基因［8］。自噬途徑的分子組成主要涉及到Atg1激酶復(fù)合物、mAtg9信號通路、磷脂酰肌醇3-羥激酶(PI3K)/Vps34復(fù)合體及兩種泛素樣蛋白共軛系統(tǒng)四個亞組，每個亞組都包含了多種ATG分子，在不同階段不同部位對自噬調(diào)控發(fā)揮不同作用。

自噬過程可分為誘導(dǎo)膜體啟動、囊泡轉(zhuǎn)換及物質(zhì)降解3個過程［9］。自噬誘導(dǎo)信號激活后，胞質(zhì)內(nèi)首先形成一來源于非溶酶體膜的雙層膜結(jié)構(gòu)，并不斷向兩邊延伸成扁平狀，也稱為隔離膜或自噬前體。隔離膜逐漸包裹胞漿內(nèi)的降解底物，形成密閉的囊泡結(jié)構(gòu)，稱為自噬體。隨后，自噬體與溶酶體融合形成自噬溶酶體，自噬體內(nèi)膜和底物被溶酶體酶降解，產(chǎn)物被重復(fù)利用。自噬激活的每一過程中均涉及多種分子信號調(diào)控。自噬可通過哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamyein，m-TOR)依賴性途徑以及非m-TOR依賴性途徑激活［10］，目前已知的自噬激活最經(jīng)典的信號通路是以m-TOR為中心的信號系統(tǒng)。

m-TOR激酶是氨基酸、ATP和激素的敏感感受器，為調(diào)控細(xì)胞生長與增殖的一個關(guān)鍵通路，可負(fù)性調(diào)控自噬［11］。自噬啟動后，m-TOR可通過 RTKClassI PI3K-PIP3-PDK-1-Akt途徑激活而抑制自噬［12］，同時，活化的RTK還可通過激活Ras-MAPKERK1/2信號通路促進(jìn)自噬前體的形成而誘導(dǎo)自噬［13］。此外，作為能量代謝感受器的腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)不僅可以通過直接磷酸化P27誘導(dǎo)自噬發(fā)生，也可以通過磷酸化TSCl/2復(fù)合體抑制m-TOR激酶活性，進(jìn)而激活自噬。

m-TOR激活可磷酸化核體蛋白S6(p70S6)，促進(jìn)mRNA翻譯，促使核糖體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)黏附，抑制自噬體膜的形成，阻礙自噬激活［14］。營養(yǎng)豐富狀態(tài)下，m-TOR通過絲氨酸/蘇氨酸激酶磷酸化Atg13，Atg1-Atg7激酶復(fù)合物進(jìn)而與磷酸化的Atg13解離，Atgl激酶活性降低，抑制自噬的發(fā)生。相反，營養(yǎng)缺乏狀態(tài)可通過抑制m-TOR的活性，促使Atg13去磷酸化并重新結(jié)合到 Atg1-Atg7激酶復(fù)合物，激活A(yù)tg1激酶，啟動自噬的發(fā)生［15］。另一方面，Ⅲ類磷酸酰肌醇3激酶(ClassⅢ PI3K)激活后，與Beclin1(與酵母Atg6同源)及Vps34結(jié)合成的Beclin1復(fù)合物也可誘導(dǎo)自噬的發(fā)生。Beclin1由BH3結(jié)構(gòu)域、CCD結(jié)構(gòu)域以及進(jìn)化保守的ECD結(jié)構(gòu)域組成，Vps34與CCD及ECD相結(jié)合，營養(yǎng)充足的情況下，BH3結(jié)構(gòu)域通過與BcL-2家族相結(jié)合而維持穩(wěn)定狀態(tài)，營養(yǎng)缺乏時，BcL-2與Beclinl分離，Beclin復(fù)合物激活釋放而誘導(dǎo)自噬形成隔離膜［16］。

自噬啟動后可引起一系列自噬相關(guān)分子連鎖反應(yīng)，該過程主要涉及到Atg5-Atg12-Atg16和LC3Ⅱ-PE兩個泛素蛋白連接系統(tǒng)。首先，泛素活化酶Atg7和Atg10通過C端甘氨酸殘基活化Atg12，并使其共價結(jié)合到泛素轉(zhuǎn)移酶Atg5形成Atgl2-Atg5復(fù)合物。自噬發(fā)生時，同源二聚體Atg16-Atg16與一對 Atg12-Atg5非共價結(jié)合，形成 Atg12-Atg5-Atg16復(fù)合物并定位于隔離膜上［17］。另一方面，微管相關(guān)蛋白輕鏈3(microtubule-associated protein light-chain 3，LC3)在半胱氨酸蛋白酶(Atg4)作用下，分解暴露出C端甘氨酸殘基，形成LC3-Ⅰ，之后被Atg7和Atg3(LC3特異性E2樣蛋白)激活，在上游Atg16-Atg12-Atg5復(fù)合物的誘導(dǎo)下連接到1分子磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine，PE)形成LC3-Ⅱ，并定位到隔離膜上，隨后誘導(dǎo)雙層膜延伸并包繞胞內(nèi)降解底物，最終形成雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬體。自噬體形成后，Atg12-Atg5-Atg16復(fù)合物從隔離膜上脫落，而LC3-Ⅱ則停留在膜上，直至和溶酶體融合后才脫落，故許多研究中用LC3來檢測自噬水平的高低，原因就在于此。其中LC3Ⅱ/LC3Ⅰ的比值測定更具代表性，因?yàn)樗且环N自噬流水平的檢測［18］，而非單純的以自噬體有無或者數(shù)量多寡評價自噬，這可使自噬的檢測更科學(xué)全面一些。

1.3 自噬的病理生理學(xué)效應(yīng) 作為細(xì)胞維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡的管家機(jī)制，自噬廣泛存在于真核生物生命活動中。自噬能調(diào)控過氧化物體、長壽蛋白以及細(xì)胞器的降解及更新，同時也作為一種防御機(jī)制抵御環(huán)境變化對細(xì)胞造成的損傷。當(dāng)細(xì)胞遭受外源性刺激如氧化應(yīng)激、營養(yǎng)缺乏、感染以及低氧等，自噬降解產(chǎn)物可為細(xì)胞的重建、再生和修復(fù)提供能量供給以及必需原料，維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能的平衡［19］。過度的自噬可誘導(dǎo)不依賴于caspase酶的Ⅱ型程序性細(xì)胞死，自噬不足時，則可打破細(xì)胞原有的平衡，導(dǎo)致人體各個系統(tǒng)疾病的發(fā)生［20］。

自噬的異?？蓪?dǎo)致帕金森(Parkinson disease，PD)、阿爾茨海默病(Alzhecimer’s disease，AD)及亨廷頓病(Hunting’s disease，HD)等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病:激活線粒體自噬信號的異常是PD發(fā)生的原因［21］，AD 是由于自噬異常導(dǎo)致 β-淀粉樣蛋白(Aβ)的過多沉積所致，HD的病理改變也與自噬水平異常所導(dǎo)致的huntingtin蛋白聚集有關(guān)［22］。研究表明，自噬異常也可導(dǎo)致錯誤蛋白聚集在肝臟而致瑞士綜合征(Reye’s Syndrome)中［23］，而鼠模型中用藥物激活自噬則顯現(xiàn)出了對肝臟的保護(hù)作用［24］。此外，自噬還涉及在諸多腫瘤相關(guān)性疾病及衰老［19］的病理生理機(jī)制中。

2 自噬和心臟疾病

心肌細(xì)胞是一種無再生能力的高分化終末細(xì)胞。應(yīng)激時，心肌細(xì)胞可通過自噬過程對物質(zhì)及能量進(jìn)行更新，以維持心臟功能和細(xì)胞存活。心肌富含線粒體，不良刺激容易導(dǎo)致線粒體受損同時釋放細(xì)胞色素C等促凋亡因子，而自噬能降解、回收并選擇性移除受損線粒體，抑制凋亡發(fā)生。越來越多的證據(jù)表明自噬的異常可促進(jìn)許多心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展。自1976年心肌細(xì)胞自噬被報道以來，自噬與心血管疾病的關(guān)系日益為研究者們所重視并成為研究的熱點(diǎn)。目前，由于自噬的研究沒有達(dá)成統(tǒng)一的規(guī)范化標(biāo)準(zhǔn)，國內(nèi)外不同層次水平的眾多研究中，自噬所起作用并不完全相同，甚至出現(xiàn)完全相悖的結(jié)論。

2.1 心肌缺血再灌注損傷(I/R)和自噬 心肌缺血再灌注(ischemia reperfusion，I/R)損傷的病理生理過程涉及到自噬的參與，但其具體分子機(jī)制仍舊不明，大家對在心臟I/R過程中自噬所起正性或負(fù)性作用仍舊沒有統(tǒng)一觀點(diǎn)，這可能與不同階段的自噬活動可由不同的信號分子調(diào)控有關(guān)。研究認(rèn)為自噬在缺血早期發(fā)揮的保護(hù)作用可能通過AMPK介導(dǎo)，而再灌注過程中則可能通過Beclin1發(fā)揮損傷作用。心臟缺血階段，低氧、ATP減少及損傷細(xì)胞器均能激活自噬，自噬產(chǎn)生的降解產(chǎn)物如脂肪酸、氨基酸等被用來產(chǎn)生能量，成為心肌細(xì)胞缺氧耐受的重要調(diào)節(jié)機(jī)制。通過手術(shù)造成心肌缺血的小鼠模型中，于缺血30 min后即可檢測到大量的自噬小體。研究也表明，I/R后盡管能量危機(jī)緩解，但其他促自噬機(jī)制如氧化應(yīng)激、線粒體損傷、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及炎癥反應(yīng)卻可進(jìn)一步激活自噬。經(jīng)過40 min缺血和再灌注的家兔心臟模型中也觀察到了自噬活動的明顯增強(qiáng)。隨后，諸多不同動物模型實(shí)驗(yàn)也證明了心肌缺血后自噬活動增強(qiáng)，而再灌注時自噬進(jìn)一步加強(qiáng)［25-26］。

研究表明自噬激活在心臟I/R中是具有心肌細(xì)胞保護(hù)作用的。哺乳動物mTOR抑制劑雷帕霉素預(yù)處理能減輕I/R損傷，提示了mTOR途徑介導(dǎo)的自噬保護(hù)作用［11］。離體實(shí)驗(yàn)的I/R模型中，過度表達(dá)Atg5、Beclin1或給予雷帕霉素預(yù)處理上調(diào)自噬，HL-1或離體培養(yǎng)的大鼠心肌細(xì)胞死亡減少，損傷耐力也增強(qiáng)，而當(dāng)給予RNAi或3-甲基腺嘌呤(3-methyl adenine，3-MA)抑制自噬時，細(xì)胞凋亡和壞死均明顯增多。此外，豬心肌反復(fù)頓抑后自噬增加、凋亡減少的實(shí)驗(yàn)也提示自噬了具有抑制凋亡的作用，同時如果抑制缺血預(yù)處理所誘導(dǎo)的自噬，則缺血預(yù)處理對心臟的保護(hù)作用就會消除［27］。心肌細(xì)胞無再生能力，而心臟又是高耗能的器官，故在缺血再灌注過程中能否維持能量平衡直接決定這細(xì)胞的存亡。自噬的保護(hù)作用在于它能清除I/R過程中產(chǎn)生的釋放促凋亡因子的受損線粒體的堆積以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等有害物質(zhì)，進(jìn)而抑制凋亡的發(fā)生并促進(jìn)物質(zhì)的更新。另一方面，蛋白酶降解系統(tǒng)在I/R過程受到抑制、功能不全時，白噬可以與其協(xié)助互補(bǔ)降解毒性蛋白產(chǎn)物，從而減輕IR損傷口［28］。

然而，當(dāng)自噬對細(xì)胞內(nèi)容物的消化超過一定限度時，自噬在I/R過程中也表現(xiàn)出促心肌損傷作用。大鼠H9c2心肌饑餓細(xì)胞模型中當(dāng)阻斷Beclin1或者藥物抑制自噬時可減少細(xì)胞凋亡，Beclin1敲除的小鼠模型由于自噬水平的下降，其再灌注時的凋亡水平和心梗面積也有了明顯的減少。所有這些研究結(jié)果顯示，心肌缺血階段雖然可通過AMPK途徑激活的自噬對心臟進(jìn)行保護(hù)，但再灌注階段通過Beclin1途徑激活的自噬對心臟卻表現(xiàn)出損傷性的作用。我們都知道物極必反的道理，生物體內(nèi)任何反應(yīng)過程都是動態(tài)變化而非絕對的，自噬也是一樣。心肌缺血階段，自噬可以通過降解損傷性的物質(zhì)進(jìn)行代償，但當(dāng)再灌注導(dǎo)致的應(yīng)激性損傷物質(zhì)如自由基等進(jìn)一步增多，并遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過自噬生理水平，或者自噬的激活趕不上損傷物質(zhì)增加的速率時，自噬便不能繼續(xù)發(fā)揮原來的保護(hù)機(jī)制。再灌注階段，自噬的過度激活往往伴隨著溶酶體酶的明顯增加，這可導(dǎo)致正常蛋白質(zhì)及細(xì)胞器的降解，從而誘導(dǎo)不可逆性的細(xì)胞死亡。其次，BcL-2和Beclin1之間的平衡也往往決定著這自噬對細(xì)胞存亡的作用。BcL-2可負(fù)性調(diào)節(jié) Beclin1的促自噬作用，再灌注時BNIP3的增加以及BcL-2的下降都會加劇Beclin1誘導(dǎo)自噬的激活，但升高的BNIP3本身就具有增加超氧化物、促進(jìn)凋亡因子產(chǎn)生及破壞線粒體完整性的作用，而BcL-2是一種抗凋亡蛋白。最后，自噬和凋亡也存在著某些共同的作用通道。例如參與自噬過程的Atg5本身就能直接與凋亡相關(guān)蛋白相互作用而誘導(dǎo)自噬性的細(xì)胞死亡。此外，也有報道認(rèn)為誘導(dǎo)自噬增強(qiáng)的Beclinl的BH3結(jié)構(gòu)域也具有直接激活凋亡的能力，故當(dāng)其促凋亡能力超越所激活自噬的保護(hù)作用時，就可表現(xiàn)為I/R的損傷作用。

2.2 心肌肥厚和自噬 心肌肥厚指心肌纖維的增粗，往往發(fā)生在超負(fù)荷條件下，也是缺血性心臟病發(fā)展到一定程度出現(xiàn)的病理改變。當(dāng)心臟需求量增加時，無再生能力的心肌細(xì)胞首先發(fā)生代償性的向心性肥大來增加心輸出量。壓力持續(xù)性存在時，則表現(xiàn)為心功能失代償?shù)碾x心性肥大，導(dǎo)致心肌細(xì)胞變長，室壁變薄，心室病理性重塑，最終演變?yōu)檫M(jìn)行性加重的心衰、心律失常、栓塞甚至猝死，預(yù)后差，死亡率高，目前尚無特異性治療方法。

多研究表明，自噬參與心肌細(xì)胞大小及整體心臟結(jié)構(gòu)和功能的代償性調(diào)節(jié)。敲除Atg5基因的動物模型早期雖無異常表現(xiàn)，但增加后負(fù)荷后，則出現(xiàn)了左心室的擴(kuò)張以及心功能障礙，成年后則導(dǎo)致了快速的心臟肥厚、心室擴(kuò)張及收縮功能異常，RNAi抑制Atg7也可誘導(dǎo)新生大鼠心肌細(xì)胞肥大。雷帕霉素可通過激活自噬對壓力超負(fù)荷下形成的心肌肥大有明顯的改善作用。然而，亦有報道認(rèn)為自噬參與促進(jìn)了心肌肥大的發(fā)生與發(fā)展，心臟特異性表達(dá)mTOR的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，和對照組相比，橫斷型主動脈縮窄(TAC)后出現(xiàn)的心肌肥大、纖維化以及炎癥反應(yīng)均減輕［29］。

疾病的損傷程度及自噬水平的不同可能導(dǎo)致了自噬在心肌肥大中不同甚至相反的作用。心肌肥大的早期可通過AKT1-mTOR介導(dǎo)的自噬抑制發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，而后期心肌細(xì)胞持續(xù)性的肥大可造成血供不足，繼而誘導(dǎo)自噬的增強(qiáng)。既往TAC模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Beclin1誘導(dǎo)自噬增強(qiáng)的小鼠心功能及病理性重塑均較對照組減少，但當(dāng)自噬進(jìn)一步加強(qiáng)后，模型組的心功能及心肌病理性重塑均較對照組惡化。這些研究表明，壓力超負(fù)荷初期，自噬可通過提高心肌細(xì)胞抗壓能力而起到保護(hù)作用，但當(dāng)負(fù)荷過重時，進(jìn)一步的自噬卻可以促進(jìn)疾病的進(jìn)展，從而導(dǎo)致病理性的心肌重塑。

2.3 心肌纖維化與自噬 心肌纖維化指心臟中成纖維細(xì)胞增生并向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，而后者產(chǎn)生的膠原2倍于前者，膠原降解也減少，最終可導(dǎo)致膠原纖維過量沉積在胞外基質(zhì)并伴有各型膠原的比率失調(diào)和排列紊亂。心肌纖維化涉及在各種各樣心臟疾病的病理變化過程中，包括缺血性心肌病、心律失常、慢性心衰及冠狀動脈粥樣硬化性心臟等。而自噬作為細(xì)胞應(yīng)激狀態(tài)下的一種內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡機(jī)制，也可能涉及在心肌纖維化的發(fā)病機(jī)制中。研究表明，糖尿病小鼠動物模型中，自噬可通過氧化應(yīng)激激活并抑制了心肌細(xì)胞間質(zhì)增生及纖維化浸潤。然而，也有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在通過粒細(xì)胞刺激因子減少細(xì)胞自噬水平的地鼠模型中，其心肌間質(zhì)的纖維化輕于對照組，心臟收縮功能也高于對照組［30］。目前，心肌細(xì)胞纖維化的發(fā)生與自噬之間的機(jī)制尚未完全闡明，自噬在心肌纖維化的發(fā)病機(jī)制中到底起抑制作用還是促進(jìn)作用，以及其與心臟纖維化的發(fā)生發(fā)展有無時間相關(guān)性，還需進(jìn)一步的動物模型及臨床試驗(yàn)研究。

2.4 心力衰竭和自噬 心力衰竭(heart failrue，HF)為各種心臟病發(fā)展的終末期階段。盡管內(nèi)科藥物治療(包括ACEI、β受體阻滯劑、利尿劑)及外科心臟再同步化治療、植入型體內(nèi)自動除顫器等器械治療可一定程度上改善心衰癥狀，但其死亡率仍舊很高。因此，詳細(xì)闡述心衰發(fā)病機(jī)制并研發(fā)新的治療方法顯得尤為重要。近年來越來越多的研究表明自噬參與HF的發(fā)生發(fā)展過程，自噬存在于人類心臟病中的證據(jù)最初就是來源于27例終末期心衰移植的心臟超微結(jié)構(gòu)分析［31］。應(yīng)激早期，自噬的上調(diào)可以有效清除受損線粒體，消除過多的活性氧產(chǎn)物，起到心臟保護(hù)作用，而抑制自噬則促進(jìn)了心肌細(xì)胞死亡［32］。當(dāng)心臟處于缺氧缺血，超壓力負(fù)荷等持續(xù)應(yīng)激狀態(tài)時，為適應(yīng)環(huán)境，心肌細(xì)胞便發(fā)生重塑，進(jìn)而影響心功能。盡管很多證據(jù)顯示自噬源性的細(xì)胞死亡也可能是導(dǎo)致心衰的病因，高壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的自噬可加重心肌功能不全并參與心衰的發(fā)生，但關(guān)于自噬上調(diào)和HF的因果關(guān)系仍尚未明確。

3 結(jié)論及展望

自噬普遍存在于細(xì)胞的正常生理及病理過程中，它能通過清除細(xì)胞內(nèi)過量或受損的細(xì)胞器和蛋白質(zhì)來維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡，但自噬的不足及過度又可導(dǎo)致相關(guān)的疾病。缺血性心臟病無論是在發(fā)病的缺血階段還是后期導(dǎo)致的心肌肥厚、心肌纖維化以及心衰的病理改變上，甚至在再灌注治療后的療效上均涉及到細(xì)胞自噬的復(fù)雜調(diào)控。隨著研究不斷的深入，自噬在缺血性心臟病中的作用日益成為學(xué)者們關(guān)注的焦點(diǎn)，其在疾病發(fā)生發(fā)展中的分子學(xué)機(jī)制及具體作用也正被逐步揭示，目前自噬在心血管領(lǐng)域被研究的熱點(diǎn)主要集中在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體自噬以及泛素—蛋白酶體系統(tǒng)等方面。

自噬水平的靶向治療可能對許多疾病都發(fā)揮積極的作用。目前，臨床已經(jīng)開展了靶向自噬用于相關(guān)疾病特別是血管性疾病的治療［33］。針對缺血性心臟病，臨床上則主要是從自噬信號途徑比如mTOR、PI3K/AKT、P27等信號通路上加以干涉，通過基因修飾技術(shù)對自噬途徑中的關(guān)鍵信號分子在冠心病進(jìn)展不同階段進(jìn)行有效調(diào)節(jié)，以此達(dá)到治療心血管疾病的目的。近年來，雖然在自噬分子水平機(jī)制上的研究，包括自噬的起源、信號的調(diào)控等已取得重大進(jìn)展，但關(guān)于自噬對缺血性心臟的保護(hù)性和致病性仍需進(jìn)一步深入探討，相信隨著人們對生物化學(xué)、遺傳學(xué)以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等研究的不斷深入，靶向自噬用于缺血性心臟病的干預(yù)以及相關(guān)自噬抑制劑的使用將為心血管疾病的治療開辟一新的領(lǐng)域。

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