聯(lián)合血液凈化治療對重癥急性胰腺炎患者炎癥因子和療效的影響

徐彥立

（鄭州市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科 450003）

重癥急性胰腺炎（SAP）起病急，病情險惡，常伴全身炎性反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）。炎性介質(zhì)和細胞因子進入血液循環(huán)后進一步激活其他炎性細胞，釋放更多的炎性介質(zhì)，形成惡性循環(huán)，易導致休克、感染、多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），如不能及時有效控制，預后差，并發(fā)癥多，病死率高［1］。血液濾過常用于SAP 的血液凈化治療，由于其膜面積非常有限，只能吸附清除中、小分子炎癥介質(zhì)［2］，限制其血液凈化效果。因此，將血液濾過與其他血液凈化方式聯(lián)合應(yīng)用成為必要。隨著吸附材料如合成樹脂及包膜技術(shù)的進步，灌流技術(shù)日益成熟。本院ICU 對SAP 在常規(guī)綜合治療的基礎(chǔ)上，同時應(yīng)用聯(lián)合血液凈化（CBP）治療40例，并與同期常規(guī)綜合治療的42例進行比較，旨在探討CBP對SAP的療效影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2011年3月至2013年12月在本院ICU符合標準的82 例SAP 分為兩組。CBP 組40 例，其中男26例，女14例，年齡（51.3±10.5）歲，發(fā)病時間（2.5±1.2）h；酗酒22例，高脂飲食15例，原因不明3例；合并急性肝功能衰竭（acute liver failure，ALF）8例，急性腎衰竭（acute renal failure，ARF）12例，急性成人呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrom，ARDS）17例，MODS 3例。對照組42例，其中男29例，女13例，年齡（50.6±11.7）歲，發(fā)病時間（2.6±1.3）h；酗酒23例，高脂飲食14例，原因不明5例；合并ALF 11例，ARF 12例，ARDS 17 例，MODS 2 例。兩組患者的性別、年齡、病因、并發(fā)癥比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理學委員會審查批準。納入標準：（1）符合中華醫(yī)學會外科學分會胰腺外科學組制訂的SAP診斷及分級標準［3］：起病急，持續(xù)性腹痛、腹脹；血清淀粉酶活性大于或等于正常值上限3倍；并有下列情況之一者，（A）局部并發(fā)癥（胰腺壞死、假性囊腫、胰腺膿腫）；（B）器官衰竭，全身系統(tǒng)評分（Ranson）≥3 分；（C）急性生理學與慢性健康狀況評分（APACHEⅡ評分）≥8分；CT 分級為D、E 級。（2）發(fā)病后48 h內(nèi)入住ICU。（3）無膽道梗阻，無早期手術(shù)指征。（4）排除自身免疫性疾病或近3 個月應(yīng)用過免疫抑制劑，嚴重血小板減少、血細胞減少或其他凝血功能障礙。（5）所有研究對象或委托人知曉病情并簽署知情同意書

1.2 方法

1.2.1 常規(guī)綜合治療 入院后兩組患者均在ICU 監(jiān)護下，給予常規(guī)綜合治療：（1）氧療；（2）禁食、禁水、持續(xù)胃腸減壓、中藥大黃灌腸；（3）全腸外營養(yǎng)支持，補充血容量，維持水和電解質(zhì)平衡；（4）抑制胰酶分泌及活性，應(yīng)用生長抑素14肽（施他寧）、蛋白酶抑制劑（烏司他丁）及質(zhì)子泵抑制劑（奧美拉唑）；（5）早期選擇性應(yīng)用可透過血胰屏障的敏感抗菌藥物（頭孢哌酮舒巴坦、甲硝唑）以控制感染；（6）積極糾正休克、腎衰竭、心力衰竭、呼吸衰竭等并發(fā)癥。監(jiān)測呼吸狀況和血氣分析，高血糖應(yīng)用胰島素，急性肺損傷給予激素，ARDS早期行呼吸末正壓（PEEP）通氣。

1.2.2 血液凈化治療 CBP 組采用血液濾過聯(lián)合血液灌流治療，在入住ICU 后6h內(nèi)開始，建立臨時性血管通路，應(yīng)用Seldinger技術(shù)行右側(cè)股靜脈單針雙腔置管（美國ARROW 公司生產(chǎn)）。血液灌流治療應(yīng)用健帆牌JF-800A 血液灌流機，采用珠海健帆生物科技有限公司生產(chǎn)的HA330 一次性使用樹脂灌流器，血液灌流器串聯(lián)于血濾濾過器之前，給予先灌流串聯(lián)濾過治療150min后再繼續(xù)行血液濾過，灌流速度為150～200mL／min，使血液與吸附劑顆粒充分接觸，保證吸附效果。血液濾過采用德國Braun ACCURA CBP血濾機，濾器為德國Fresenius AV 600聚砜膜血濾器，膜面積1.4m2，置換液為改良Port配方。前稀釋方式以50～80mL·kg-1·h-1輸入，血流量控制在150～200mL／min，輸入置換液2～3L／h。采用低分子肝素抗凝，首劑一次性靜脈注射100U／kg，之后以8U·kg-1·h-1的速度持續(xù)抗凝，有出血傾向時減量或停用。每12小時更換濾器，連續(xù)應(yīng)用72h。依據(jù)患者病情、電解質(zhì)、血糖、血氣分析及凝血指標的變化，及時調(diào)整置換液配方、抗凝劑用量。

表1 兩組患者治療前后生命體征及OI比較（±s）

表1 兩組患者治療前后生命體征及OI比較（±s）

組別 n 體溫（℃） HR（次／min） RR（次／min） MAP（mm Hg） OI（mm Hg）CBP 組 治療前 40 38.2±0.4 127.8±21.3 30.3±4.7 64.2±10.6 265.7±38.5 治療后72h 40 37.5±0.3 115.9±18.4 22.6±5.1 91.4±14.7 314.6±31.4對照組 治療前 42 38.1±0.5 128.4±19.2 31.6±5.3 63.5±10.4 267.7±41.3 治療后72h 42 37.5±0.4 120.5±18.6 24.1±4.9 70.5±12.7 285.9±37.6

表2 兩組患者治療前后炎癥因子及APACHEⅡ評分比較（±s）

表2 兩組患者治療前后炎癥因子及APACHEⅡ評分比較（±s）

組別 n TNF-α（ng／L） IL-6（ng／L） hs-CRP（mg／L） PCT（μg／L） TG（mmol／L） APACHEⅡ評分（分）CBP 組 治療前 40 551.2±83.6 146.3±13.8 102.9±14.4 7.7±2.3 6.8±4.3 17.5±4.3 治療后72h 40 131.4±19.7 63.5±10.9 31.7±10.1 4.5±1.9 1.8±0.7 10.3±2.8對照組 治療前 42 554.6±84.7 149.6±15.2 98.9±13.5 7.9±2.5 6.6±4.0 17.8±4.1 治療后72h 42 326.5±110.7 129.4±14.6 87.2±12.8 6.9±1.8 5.1±2.3 16.0±3.6

1.2.3 觀察指標 （1）于治療前、治療后72h檢測心率（heart rate，HR）、呼吸頻率（respiratory rate，RR）、平均動脈壓（mean arterial pressure，MAP）變化；（2）清晨空腹采集動脈血，用血氣分析儀測定動脈血氧分壓（PaO2）、動脈二氧化碳分壓（PaCO2）、血氧飽和度（SaO2）等肺氣體交換指標，并計算氧合指數(shù)（OI）；（3）炎性及血脂指標于治療前、治療后72h 檢測。清晨空腹采集肘靜脈血6mL，1 500r／min離心10min，分離血清，保存于-70 ℃冰箱中。各指標測定前置于室溫下復蘇，使用同一批號試劑檢測。腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）測定法，TNF-α試劑盒購自美國Genzyme公司，IL-6試劑盒購自法國Diaclone公司；超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）采用電化學發(fā)光法測定，試劑盒購自美國Beckman公司；血清降鈣素原（procalcitonin，PCT）采用雙抗夾心免疫發(fā)光法測定，試劑盒購自德國Diagnostica公司；血清三酰甘油（triacylglycerol，TG）采用酶法測定，試劑盒購自上?？迫A試劑公司。上述指標均嚴格按試劑盒說明書操作；（4）于治療前、治療后72h進行APACHEⅡ；（5）記錄兩組患者臨床癥狀如腹脹、腹痛等消失的時間、體溫恢復時間、腸蠕動恢復時間、血淀粉酶恢復時間、住院時間及血液凈化過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以±s表示，組間差異比較采用t檢驗，組內(nèi)前后比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組生命體征及OI比較 治療前兩組患者的體溫、HR、RR、MAP及OI比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后72h兩組患者的T、HR、RR、MAP 及OI均較治療前有顯著改善（P＜0.05），而CBP 組患者MAP 及OI較對照組改善更顯著（P＜0.01）。見表1。

2.2 兩組炎癥因子、TG 及APACHEⅡ評分比較 治療前兩組患者的TNF-α、IL-6、hs-CRP、PCT、TG 水平及APACHEⅡ評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后72h兩組患者的TNF-α、IL-6、hs-CRP、PCT 水平及APACHEⅡ評分均較治療前有顯著改善（P＜0.05），而CBP組患者較對照組改善更顯著（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組恢復時間比較 CBP組患者的癥狀消失時間、體溫恢復時間、腸蠕動恢復時間、血淀粉酶恢復時間及住院時間均明顯短于對照組（P＜0.01）。見表3。

表3 兩組患者各臨床指標恢復時間比較（±s，d）

表3 兩組患者各臨床指標恢復時間比較（±s，d）

組別 n 癥狀消失時間體溫恢復時間腸蠕動恢復時間血淀粉酶恢復時間住院時間CBP組40 4.6±0.8 2.7±0.4 3.2±0.5 5.3±0.9 19.6±4.5對照組 42 5.5±1.4 3.5±1.1 4.0±1.2 6.4±1.3 23.8±5.1 t 3.550 4 4.333 8 3.904 9 4.433 8 3.946 7 P＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

2.4 兩組臨床轉(zhuǎn)歸比較 于出院時統(tǒng)計，CBP 組40 例治愈35例，死亡3例，家屬放棄治療自動出院2例，治愈率87.5%，病死率7.5%；對照組42例治愈29例，死亡10例，家屬放棄治療自動出院3例，治愈率69.0%，病死率23.8%。CBP組的治愈率高于對照組（χ2＝4.076，P＜0.05），病死率低于對照組（χ2＝4.085 1，P＜0.05）。

2.5 不良反應(yīng)情況 CBP 組患者均置管順利，在凈化過程中，有1例患者出現(xiàn)手足搐搦，給予10%葡萄糖酸鈣10mL 靜脈注射后癥狀消失；有1例患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)，給予5mg地塞米松靜脈滴注后寒戰(zhàn)消失。其余患者血液凈化過程中均未出現(xiàn)凝血、過敏、血腫、血小板減少等并發(fā)癥。CBP 組的不良反應(yīng)輕微。

3 討 論

SAP發(fā)病機制：（1）胰蛋白酶在胰腺管內(nèi)活化致胰腺組織自身消化；（2）胰蛋白酶進入血液循環(huán)，激活機體單核巨噬細胞、中性粒細胞和淋巴細胞等釋放大量炎性介質(zhì)，如：TNF-α、L-1、IL-6、IL-8和IL-10等過量產(chǎn)生，進一步刺激其他細胞因子的產(chǎn)生，激發(fā)了連鎖放大反應(yīng)即“瀑布效應(yīng)”，使得胰腺局限性炎癥進展為SIRS和MODS。大量研究已證實了SAP 時血液促炎性因子水平與SAP病情嚴重程度呈正相關(guān)［4］。重要的促炎性因子有：（1）TNF-α是炎癥反應(yīng)過程中出現(xiàn)最早、最關(guān)鍵的炎癥因子，它能激活中性粒細胞釋放超氧化基團和彈性蛋白酶、增加白細胞膜表達黏附因子、誘導血管內(nèi)皮細胞通透性增加，刺激其他細胞因子如白細胞介素等的合成與失控性釋放［5-6］；（2）IL-6是在TNF-α、L-1等誘導下，由激活的巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞等產(chǎn)生的急性時相因子，可通過加速和放大炎癥反應(yīng)的速度和程度，對組織器官造成損害。急性胰腺炎患者發(fā)病后24h內(nèi)即可檢出血清異常升高的IL-6水平，對診斷及評價病情嚴重程度具有重要意義［7］；（3）hs-CRP是一種由肝細胞合成的急性相反應(yīng)蛋白，具有激活補體、促進吞噬和調(diào)節(jié)免疫的作用，可敏感反應(yīng)急性胰腺炎炎癥程度，可以作為急性重癥胰腺炎早期診斷指標之一［8］；（4）PCT 可作為急性胰腺炎早期診斷指標，其升高程度與病情感染程度呈正相關(guān)，對判斷急性胰腺炎患者病情的輕重和療效具有良好的敏感性和特異性［9］。既往曾經(jīng)主張手術(shù)及抑制胰腺分泌的藥物治療，而實踐證明此治療方案不能阻止SIRS和MODS的發(fā)生［10］，相反手術(shù)創(chuàng)傷引起的應(yīng)激反應(yīng)和繼發(fā)感染會加重SIRS，增加病死率。因此，SAP早期宜盡量避免手術(shù)［11］，在內(nèi)科用藥的同時及時血液凈化，有效地清除有關(guān)炎性介質(zhì)，阻斷SIRS進程，保護全身臟器功能，幫助患者較為平穩(wěn)地度過急性期，改善疾病預后［12］，才是SAP治療的關(guān)鍵所在［13］。

血液濾過通過對流和吸附作用非選擇性地持續(xù)清除中小相對分子質(zhì)量（＜50×103）、水溶性、不與蛋白或血漿等其他成分結(jié)合的炎性因子。由于其膜面積非常有限，只能吸附清除中、小分子炎癥介質(zhì)，同時TG 會阻塞濾器中空纖維導致炎癥介質(zhì)的清除效率下降。CRP、IL-6、TNF-α等屬中大分子活性多肽，血液濾過對其清除較差，因此，將血液濾過與其他血液凈化方式聯(lián)合應(yīng)用成為必要［14］。血液灌流是將患者的血液引流到體外，經(jīng)過灌流器通過與固態(tài)的吸附劑相接觸，以吸附的方式清除體內(nèi)的外源性或內(nèi)源性毒物，然后將凈化的血液重新送回患者體內(nèi)，從而達到血液凈化的目的。本研究采用的HA330型樹脂灌流器屬中性大孔吸附樹脂，容量大、速度快、機械強度高、生物相容性好。其吸附能力主要取決于三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的分子篩作用和樹脂分子基團的電荷引力以及親脂疏水特性，對分子結(jié)構(gòu)中具有親脂疏水基團（如帶苯環(huán)或環(huán)狀結(jié)構(gòu)）及血漿蛋白結(jié)合率較高的大、中分子物質(zhì)有相對特性的吸附性能，如：內(nèi)毒素、TNF-α、白細胞介素、膽紅素及炎癥介質(zhì)等。由于血液灌流不能維持機體的水、電解質(zhì)及酸堿平衡，因此需要CBP可以取長補短，優(yōu)勢互補，最大程度地清除毒素和維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，抑制全身炎癥反應(yīng)，加快病情恢復［15］。

在本研究中，CBP 組治療優(yōu)勢突出表現(xiàn)在：（1）治療后CBP組的MAP及OI上升更顯著，提示CBP能獲得更穩(wěn)定的血流動力學和更好的肺功能改善；（2）APACHEⅡ以客觀急性生理學參數(shù)為依據(jù)，同時考慮年齡及慢性健康狀況對病情的影響，可對患者的病情嚴重程度做出定量評價［16］，分值越高，病情越重，預后越差，病死率越高。治療后CBP組的TNF-α、IL-6、hs-CRP、PCT、TG 水平及APACHEⅡ評分降低更顯著，提示增加HA330型樹脂灌流的確能增加炎癥介質(zhì)和TG 的清除［17］，減輕全身炎癥反應(yīng)，改善預后；（3）治療后CBP 組的癥狀消失時間、體溫恢復時間、腸蠕動恢復時間、血淀粉酶恢復時間及住院時間均顯著縮短，說明CBP 起效更迅速，預后更佳。雖然本研究觀察樣本量較少，CBP 治療時間較短，但兩組患者治愈率、病死率比較差異有統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。本文結(jié)果足以顯示CBP在治療SAP 方面較常規(guī)綜合治療有更好的優(yōu)勢，這種組合式體外多器官功能支持及血液多重凈化模式，無疑在SIRS和MODS患者未來的救治中具有廣闊的發(fā)展前景。

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