中藥治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的臨床療效研究

李金艷，曾 敏

（重慶市中醫(yī)院：1.婦產(chǎn)科；2.病理科 400021）

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠期特有的并發(fā)癥，主要發(fā)生在妊娠晚期，有瘙癢癥狀，常伴有血清總膽汁酸（TBA）升高［1］?；颊咭字略绠a(chǎn)、胎兒宮內(nèi)缺氧、甚至胎兒突然死亡，ICP被認(rèn)為是導(dǎo)致圍產(chǎn)兒死亡的重要原因之一［2］。近幾年已被列入高危妊娠范疇，如何改善孕婦全身癥狀，降低妊娠風(fēng)險(xiǎn)結(jié)局，成為研究者及臨床醫(yī)生探討的核心問題。因此，早期診斷及時(shí)治療尤為重要。本院產(chǎn)科采用中藥湯劑治療ICP，效果較滿意，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年1月至2012年12月在本院住院治療的ICP患者共60 例。60 例均為單胎妊娠。將其隨機(jī)分為2組，其中觀察組30例，對照組30例，觀察組年齡22～31歲，患病孕周30～37 周，觀察組年齡21～34 歲，患病孕周31～38周。兩組在妊娠周數(shù)、孕產(chǎn)次及年齡方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），均有可比性。

1.2 ICP診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］妊娠晚期出現(xiàn)的無皮膚損傷的瘙癢，黃疸等不適；實(shí)驗(yàn)室檢查：血清TBA＞10μmol／L，多數(shù)出現(xiàn)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高，部分伴有膽紅素增高；分娩后瘙癢癥狀消失，肝功能恢復(fù)正常。

1.3 方法 對照組采用西藥治療。每天吸氧1 次，每次30 min，當(dāng)患者妊娠周數(shù)小于34周時(shí)，給予地塞米松肌內(nèi)注射（每次6mg，2次／天，共2d），用熊去氧膽酸（UDCA）15mg·kg-1·d-1分2～3次口服，共10d為1個(gè)療程。觀察組在對照治療基礎(chǔ)上加用中藥茵陳利膽湯。方劑組成：茵陳30g，梔子10 g，黃芩10g，制大黃6g，當(dāng)歸10g，金錢草15g，白術(shù)10g，茯苓15g，甘草6g。每天1 劑，分2～3 次服，共10d 為1 個(gè)療程。

1.4 免疫組織化學(xué) 胎盤組織的采集及處理兩組孕婦均在剖宮產(chǎn)后。胎盤娩出立即取胎盤中央部1cm×1cm×全厚組織1塊，所取得的胎盤組織用0.9%生理鹽水沖洗，放入10%甲醛中固定約12h，經(jīng)乙醇脫水后，常規(guī)石蠟包埋，并連續(xù)切片，每例共取5片進(jìn)行Caspase-3免疫組織化學(xué)染色，光鏡下觀察細(xì)胞染色情況，著色深淺。判斷標(biāo)準(zhǔn)，陽性細(xì)胞：在細(xì)胞質(zhì)中看到棕黃色至棕褐色顆粒即為Caspase-3蛋白陽性反應(yīng)的表現(xiàn)。陰性細(xì)胞：細(xì)胞質(zhì)中無棕色顆粒。對兩組Caspase-3蛋白陽性細(xì)胞計(jì)數(shù)，每張切片在高倍鏡下（×400）分別選取5個(gè)不重疊視野，計(jì)數(shù)每個(gè)視野陽性細(xì)胞數(shù)目。

1.5 血清TBA、AST 及ALT 等指標(biāo)監(jiān)測 分別抽取對照組及觀察組患者在治療前空腹的靜脈血及治療后空腹靜脈血，記錄血清TBA、AST 及ALT 數(shù)值，觀察患者瘙癢變化情況，每天行胎兒胎心監(jiān)護(hù)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0 軟件對數(shù)字進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組Caspase-3在胎盤中的表達(dá)情況 Caspase-3蛋白主要定位于細(xì)胞質(zhì)。與觀察組比較，對照組胎盤組織各細(xì)胞（合體滋養(yǎng)細(xì)胞、細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞和蛻膜細(xì)胞）Caspase-3陽性表達(dá)率明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見圖1、表1。

圖1 兩組胎盤組織Caspase-3蛋白表達(dá)（免疫組織化學(xué)×400）

表1 兩組患者胎盤細(xì)胞Caspase-3陽性表達(dá) 率比較（±s，%）

表1 兩組患者胎盤細(xì)胞Caspase-3陽性表達(dá) 率比較（±s，%）

a：P＜0.01，與觀察組比較。

組別 n 合體滋養(yǎng)細(xì)胞 細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞 間質(zhì)細(xì)胞 蛻膜細(xì)胞觀察組 30 10.58±2.62 15.86±4.02 10.17±3.58 14.23±4.39對照組 30 20.46±6.82a 33.89±7.05a 20.56±4.23a 28.29±5.58 a

表2 兩組患者治療前后生化指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患者治療前后生化指標(biāo)比較（±s）

a：P＜0.01，與對照組比較；b：P＜0.01，與同組治療前比較。

組別 n TBA（μmol／L）治療前 治療后ALT（U／L）治療前 治療后AST（U／L）治療前 治療后觀察組 30 39.16±5.32 11.89±3.59b 150.3±24.28 48.86±13.96b 138.56±25.74 48.56±14.95 b對照組 30 37.87±5.18 15.89±4.89ab 165.19±24.25 34.79±13.06ab 135.47±25.69 48.69±14.58 b

2.2 兩組治療前后生化指標(biāo)比較 與治療前比較，兩組患者治療后血清TBA、ALT、AST 均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），說明兩種方法治療ICP 患者均能降低其生化指標(biāo)。與對照組比較，觀察組治療后患者TBA 和ALT 明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），而AST 差異不明顯，說明觀察組治療方法在降低ICP患者TBA 和ALT 明顯優(yōu)于對照組，見表2。

2.3 兩種新生兒結(jié)局比較 對照組與觀察組均為剖宮產(chǎn)終止妊娠，終止妊娠時(shí)間及羊水污染情況兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組新生兒出生體質(zhì)量明顯大于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組新生兒窒息發(fā)生率明顯低于對照組，見表3。

表3 兩組新生兒結(jié)局比較

3 討 論

ICP通常出現(xiàn)在妊娠晚期，它增加了胎兒出生的不良結(jié)局，使圍產(chǎn)兒的發(fā)病率及死亡率增高［4］。其中血清TBA 明顯增高是最敏感及最具特征性的生化指標(biāo)［5］。ICP 的病因目前考慮與多種因素包括環(huán)境、基因遺傳及激素等有關(guān)［6］。它引起胎兒不良結(jié)局的原因被認(rèn)為是膽汁酸大量沉積在胎盤中及聚集在胎兒的器官內(nèi)［7］。研究表明當(dāng)母親患ICP時(shí)，新生兒出現(xiàn)呼吸窘迫綜合征的發(fā)生率是正常孕婦的兩倍［8］，并認(rèn)為膽汁酸能影響胎肺的發(fā)育，減少肺部上皮細(xì)胞產(chǎn)生肺泡表面活性物質(zhì)［9］，同時(shí)胎兒體內(nèi)異常增高的膽汁酸能引起胎兒竇性心律不齊，導(dǎo)致宮內(nèi)缺氧及宮內(nèi)胎兒死亡［10］。

目前認(rèn)為UDCA 為ICP治療的一線用藥。UDCA 是一種親水的膽汁酸，通過促進(jìn)轉(zhuǎn)運(yùn)體如結(jié)合輸出泵、MRP2、膽鹽輸出泵及BSEP的表達(dá)［11］，從而提高受損的肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)能力，降低血清膽汁酸水平［12］。UDCA 在減輕瘙癢癥狀，降低膽汁酸及轉(zhuǎn)氨酶方面作用顯著［13］，本研究觀察組在使用UDCA 基礎(chǔ)上加以使用茵陳利膽湯治療ICP 的療效顯著，能增加新生兒出生體質(zhì)量，減少新生兒窒息的發(fā)生。

中醫(yī)認(rèn)為妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥屬黃疸范疇［14］，且多屬陰黃，故呈陰偏虛陽偏亢之體質(zhì)，因此中醫(yī)治療當(dāng)以清熱利濕，疏泄肝膽，通下利水之法，驅(qū)邪而安正胎也，孕后重虛，脾不運(yùn)化，反聚以濕；肝失疏泄，氣郁蘊(yùn)結(jié)化熱，溫?zé)嵫舾文?，迫使膽液外泄，浸漬肌膚而見黃疸，皮膚瘙癢。故本研究采用“清熱利濕，利尿退黃”之法。

該湯劑可抑制肝臟疾患并間接地促進(jìn)增加的膽紅素等有害物質(zhì)的體外排泄，有較強(qiáng)的利膽作用，改善肝功能，從而改善妊娠結(jié)局。茵陳具有清利濕熱退黃作用［15］；梔子可清濕熱、利尿，促進(jìn)膽紅素從尿中排泄，當(dāng)歸能改善微循環(huán)，對肝細(xì)胞損傷有保護(hù)作用，制大黃可疏肝泄熱化瘀，使熱從下行；輔以金錢草、黃芩以加強(qiáng)清利肝膽濕熱之功能，甘草清熱燥濕止癢。全方具有健脾益腎、清熱利濕、退黃止癢、養(yǎng)血安胎作用。茵陳制劑中以茵梔黃注射液為主要代表性藥物在臨床上應(yīng)用。茵梔黃注射液作為中藥注射劑在臨床應(yīng)用中的不良反應(yīng)主要有過敏性皮疹、胃腸道反應(yīng)［16］，而在茵陳利膽湯治療的30例ICP患者中未見不良反應(yīng)，說明該水煎口服劑是有效、安全的。

促凋亡蛋白Caspase-3是介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的蛋白水解酶，在細(xì)胞凋亡中起重要作用。在胎盤中僅能發(fā)現(xiàn)促凋亡蛋白Caspase-3，其表達(dá)的高低與細(xì)胞的凋亡表現(xiàn)直接相關(guān)［17］。ICP患者胎盤中高濃度的膽汁酸，能損傷細(xì)胞膜，引起胎盤細(xì)胞發(fā)生凋亡。通過分析ICP患者胎盤細(xì)胞中Caspase-3的表達(dá)，能深入了解茵陳利膽湯對ICP 的治療作用。在胎盤組織中無論是對照組還是觀察組Caspase-3均在絨毛的合體滋養(yǎng)細(xì)胞、細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞及蛻膜細(xì)胞中有表達(dá)，經(jīng)比較ICP 對照組中胎盤組織各細(xì)胞中Caspase-3表達(dá)水平明顯高于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。本研究即從Caspase-3入手，研究ICP治療時(shí)中藥茵陳利膽湯聯(lián)合UDCA 能明顯減少胎盤細(xì)胞凋亡，繼而減輕胎兒窘迫發(fā)生率，提高新生兒出生體質(zhì)量，降低新生兒窒息。

近些年隨著對ICP 的認(rèn)識，通過中藥治療ICP 的療效是肯定的，可恢復(fù)肝膽功能，且價(jià)格低廉易被患者接受。在目前尚缺乏有效治療的情況下，中醫(yī)治療ICP 不失為一種安全治療手段，值得在臨床上推廣和應(yīng)用。

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