化療聯(lián)合恩度治療ERCC1陽性晚期NSCLC的臨床療效

任柏沉，李燕宏，孫 建，曾小飛

（成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，成都610500）

肺癌是我國(guó)發(fā)病率及病死率位居首位的惡性腫瘤，其中約80%為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）［1］。大部分患者就診時(shí)往往已經(jīng)發(fā)展成為中晚期肺癌，因此，針對(duì)晚期肺癌患者的治療顯得尤為重要。目前，臨床上常應(yīng)用鉑類聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱／吉西他濱／多西他賽等兩藥聯(lián)合的方法進(jìn)行治療，然而，由于長(zhǎng)期接受化療使得患者出現(xiàn)耐藥和近遠(yuǎn)期的不良反應(yīng)，導(dǎo)致化療的效果并不理想。最近研究顯示核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1 （excision repair cross-complementing group 1，ERCC1）是影響NSCLC 治療效果及預(yù)后的耐藥性基因［2］，單純的化療對(duì)ERCC1 陽性NSCLC 患者的治療效果不佳。因此，尋求有效治療這類患者的方案顯得至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)化療聯(lián)合抗血管生成抑制劑恩度可有效增加晚期NSCLC患者的生存時(shí)間［3］，提示化療與恩度的聯(lián)合治療可能是改變肺癌難治局面的突破口。那么，化療聯(lián)合恩度對(duì)ERCC1 陽性NSCLC患者的治療效果又是怎樣呢？本研究旨在探討化療聯(lián)合恩度治療對(duì)ERCC1陽性晚期NSCLC 患者的療效及其對(duì)預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年6月至2013年6月在本院經(jīng)組織學(xué)確診的Ⅳ期NSCLC 患者301 例，其中男196 例，女105例，年齡42～84歲，中位年齡50.4歲，體力活動(dòng)狀態(tài)評(píng)分0～2分。入選患者至少有1個(gè)可測(cè)量的病灶，且化療前未接受其他藥物治療?；颊咭押炇鹬橥鈺?，肝、腎功能異常，合并其他疾病或存在多個(gè)腫瘤的患者排除入選。

1.2 研究方法 石蠟包埋腫瘤組織，蠟塊標(biāo)本連續(xù)切片，常規(guī)脫蠟水化后，磷酸鹽緩沖液PBS（pH＝7.4）清洗3次，以3%H2O250μL孵育10min，PBS清洗3次，每次5min，用山羊血清封閉孵育10min后，滴加按1∶50稀釋的小鼠抗人ERCC1單克隆抗體，4℃下孵育過夜，次日取出PBS沖洗3次，滴加辣根過氧化物酶標(biāo)記的山羊抗小鼠二抗孵育1h，PBS清洗3次，每次5min，DAB 顯色，蘇木素復(fù)染，乙醇梯度脫水后封片觀察。免疫組化結(jié)果判定：顯微鏡下隨機(jī)選擇5個(gè)視野，每個(gè)視野計(jì)數(shù)100個(gè)腫瘤細(xì)胞，根據(jù)著色陽性細(xì)胞占總計(jì)數(shù)細(xì)胞的百分比進(jìn)行評(píng)分，陽性細(xì)胞數(shù)大于或等于10%為ERCC1（＋）高表達(dá)，＜10%為ERCC1（-）低表達(dá)。

1.3 治療方案 把301例患者分為單純化療組和化療聯(lián)合恩度組。單純化療組共207例，其中鱗癌109例，腺癌84例，鱗腺癌14例；化療聯(lián)合恩度組94 例，其中鱗癌45 例，腺癌42例，未分型7例?；颊叩姆纸M符合臨床試驗(yàn)所需最低樣本量的要求。單純化療組選用TP、NP、GP方案化療。TP 方案為第1天和第8 天給藥多西他賽75 mg／m2，第1 天給藥順鉑75 mg／m2，每3周治療1次；GP 方案為第1天和第8天給藥吉西他濱1.0g／m2，第1天給藥順鉑75mg／m2，每3周治療1次；NP方案為長(zhǎng)春瑞濱25mg／m2，第1天給藥順鉑75mg／m2，每3周治療1次。化療聯(lián)合恩度組化療方案同前，恩度（YH-16，山東先聲麥得津生物制藥有限公司）按6 mg／mL 靜脈給藥250mL，每天1次，第1～14天連續(xù)給藥，4個(gè)療程后采用RECIST 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。近期客觀有效率（RR）為完全緩解CR 與部分緩解PR 之和。同時(shí)觀察患者的生存時(shí)間，若末次隨訪仍然存活則定為截尾數(shù)據(jù)，隨訪率為100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)或率表示，兩組之間有效率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 ERCC1表達(dá)與近期治療療效的關(guān)系 ERCC1陽性患者的有效率為18.7%，ERCC1陰性患者的有效率為28.9%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 ERCC1表達(dá)與近期治療療效關(guān)系的評(píng)價(jià)

2.2 化療聯(lián)合恩度治療與近治療的情況 化療聯(lián)合恩度組ERCC1陽性和陰性患者RR 高于單純化療組（P＜0.05），化療聯(lián)合恩度組ERCC1陽性患者RR 與陰性比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2、3。

表2 化療聯(lián)合恩度治療的近期治療 療效評(píng)價(jià)（ERCC1陽性）

圖1 兩組的TTP情況

2.3 ERCC1陽性NSCLC 患者的不同治療方法與TTP 的關(guān)系 在ERCC1表達(dá)陽性的患者中，單純化療組中位生存時(shí)間為7.9個(gè)月，中位TTP為7個(gè)月，1年生存率為37.9%；化療聯(lián)合恩度組中位生存時(shí)間為10.2 個(gè)月，中位TTP 為8.2 個(gè)月，1年生存率45.4%。兩種治療方法比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖1。

表3 化療聯(lián)合恩度治療的近期治療 療效評(píng)價(jià)（ERCC1陰性）

3 討 論

目前，在NSCLC 患者的臨床治療中，以含鉑雙藥聯(lián)用的治療方案作為化療首選方案，早期取得了較為顯著的療效。然而，臨床觀察發(fā)現(xiàn)越來越多的患者在長(zhǎng)期使用該方案時(shí)可出現(xiàn)耐藥，導(dǎo)致患者在后期的化療并不理想。研究表明，在NSCLC耐藥的患者腫瘤組織中，常可檢測(cè)到ERCC1的高表達(dá)，且ERCC1的表達(dá)與NSCLC 患者的生存期顯著相關(guān)［4-7］，提示ERCC1可能參與介導(dǎo)NSCLC 患者對(duì)鉑類等藥物的耐藥。本研究發(fā)現(xiàn)ERCC1在NSCLC患者中的陽性表達(dá)率達(dá)55.1%，臨床治療效果顯示ERCC1陽性患者的治療有效率明顯低于ERCC1陰性患者的治療有效率，進(jìn)一步證實(shí)ERCC1的高表達(dá)可降低鉑類等抗腫瘤藥物的療效，從而導(dǎo)致患者對(duì)化療的耐藥［8］。

近年來，基于ERCC1表達(dá)的抗血管生成治療逐步應(yīng)用于臨床。多項(xiàng)研究表明，抗血管生成藥物恩度與化療藥聯(lián)合能明顯提高肺癌療效［9-10］，提示化療聯(lián)合恩度治療可有效改善患者的生存質(zhì)量，但是該方案是否也能夠有效改善ERCC1 陽性NSCLC患者的療效并不明確。本研究發(fā)現(xiàn)在所有接受治療的NSCLC患者中，化療聯(lián)合恩度組的近期治療效果顯著高于單純化療組；特別是對(duì)于ERCC1陽性的NSCLC 患者，化療聯(lián)合恩度治療不僅能夠有效改善其近期療效，而且顯著延長(zhǎng)了患者的中位生存時(shí)間，提示化療聯(lián)合恩度的治療方案可能會(huì)成為那些對(duì)單純化療耐藥的NSCLC患者治療的最佳選擇。因此，針對(duì)ERCC1表達(dá)陽性且出現(xiàn)鉑類耐藥患者，可考慮化療與抗血管生成藥物恩度的聯(lián)合治療［11］。但是在臨床實(shí)踐中，如何確立恩度與化療藥物的最佳用藥次序，選擇何種含鉑方案，仍需更多的臨床試驗(yàn)。

［1］ Jemal A，Bray F，Center MM，et al.Global cancer statistics［J］.CA Cancer J Clin，2011，61（2）：69-90.

［2］ Martin LP，Hamilton TC，Schilder RJ.Platinum resistance：The role of DNA repair pathways［J］.Clin Cancer Res，2008，14（5）：1291-1295.

［3］ Jain RK.Normalization of tumor vasculature：an emerging concept in antiangiogenic therapy［J］.Science，2005，307（576）：58-62.

［4］ Leng XF，Chen MW，Xian L，et al.Combined analysis of mRNA expression of ERCC1，BAG-1，BRCA1，RRM1and TUBB3to predict prognosis in patients with non-small cell lung cancer who received adjuvant chemotherapy［J］.J Expe Clin Cancer Res，2012，31（1）：25.

［5］ Tiseo M，Bordi P，Bortesi B，et al.ERCC1／BRCA1expression and gene polymorphisms as prognostic and predictive factors in advanced NSCLC treated with or without cisplatin［J］.Br J Cancer，2013，108（8）：1695-1703.

［6］ Vassalou H，Stathopoulos E，F(xiàn)iolitaki GA，et al.Excision-repair-cross-complement-1protein as aprognostic factor in patients with advanced non-small cell lung cancer treated with platinum-based first-line chemotherapy［J］.Lung Cancer，2013，82（2）：324-329.

［7］ Tantraworasin A，Saeteng S，Lertprasertsuke N，et al.The prognostic value of ERCC1and RRM1gene expression in completely resected non-small cell lung cancer：tumor recurrence and overall survival［J］.Cancer Manag Res，2013，5：327-336.

［8］ Podmaniczky E，F(xiàn)ábián K，Pápay J，et al.Decreased ERCC1expression after platinum-based neoadjuvant chemotherapy in non-small cell lung cancer［J］.Pathol Oncol Res，2014，30（2）：113-120.

［9］ Rong BX，Yang SY，Li W，et al.Systematic review and meta-analysis of Endostar（rh-endostatin）combined with chemotherapy versus chemotherapy alone for treating advanced non-small cell lung cancer［J］.World J Surg Oncol，2012，10（3）：170.

［10］ 劉文靜，曾憲濤，劉曉晴，等.恩度聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌療效和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)［J］.中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2011，11（11）：1268-1279.

［11］ 劉英平，彭大為.化療聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床評(píng)估［J］.中國(guó)老年學(xué)雜志，2013，33（7）：1657-1658.