9例卵巢惡性中胚葉混合瘤臨床病理特點(diǎn)、鑒別診斷及預(yù)后分析

譚莫偉，張樂星

（1.重慶市萬(wàn)州區(qū)第一人民醫(yī)院病理科 404000；2.重慶三峽醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校 404000）

卵巢惡性中胚葉混合瘤（malignant mixed mesodermal tumor of uterus，MMMT）又稱卵巢惡性苗勒管混合瘤、卵巢癌肉瘤，為一種具有極高惡性程度的卵巢腫瘤［1］。該病臨床較為罕見，僅占卵巢惡性腫瘤的1%～2%［2］。MMMT 不僅具有惡性上皮性成分，同時(shí)具有間質(zhì)惡性成分，對(duì)放射治療敏感性較差?，F(xiàn)對(duì)重慶市萬(wàn)州區(qū)第一人民醫(yī)院收治的9例MMMT 患者臨床病理特點(diǎn)進(jìn)行分析，以期為臨床診斷治療提供更為有利的證據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析重慶市萬(wàn)州區(qū)第一人民醫(yī)院1985年1月至2013年12月期間收治的9例卵巢MMMT 患者臨床病理資料，年齡43～76歲，平均（59.83±10.06）歲；所有患者均屬于絕經(jīng)婦女，從絕經(jīng)至發(fā)病2～17年，平均（9.5±3.1）年；9例患者均無(wú)放化療史、家庭腫瘤史。EIGO［3］分期：Ⅰ期1例，Ⅱ期3例，Ⅲ期3例，Ⅳ期2例。手術(shù)后患者存活時(shí)間6～16個(gè)月。9例患者臨床資料見表1。

1.2 方法 采用10%中性甲醛對(duì)標(biāo)本進(jìn)行固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋、切片，HE染色，光鏡觀察。并采用Envision二步法進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色。細(xì)胞角蛋白（CK）、雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、波形蛋白（vimentin）、結(jié)蛋白（desmin）和高度糖基化的i型跨膜糖蛋白（CD34）Envision 即用型試劑均由福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司生產(chǎn)。

1.3 結(jié)果判定 陽(yáng)性判定標(biāo)準(zhǔn)為腫瘤細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核內(nèi)存在棕黃色顆粒。

表1 9例患者臨床資料

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料 該9例MMMT 患者臨床癥狀均表現(xiàn)為腹部包塊，同時(shí)伴有腹部不適及腹痛。經(jīng)B超檢查結(jié)果顯示其中8例患者為一側(cè)卵巢腫塊，另外有1例患者為雙側(cè)卵巢腫塊。4例患者糖類抗原（CA125）檢測(cè)大于75μmol／mL，5 例患者CA125檢測(cè)小于75μmol／mL。

2.2 病理檢查

2.2.1 巨檢 8例一側(cè)卵巢存在腫瘤的患者中，發(fā)生于左側(cè)的有5例，右側(cè)有3例；另外1例患者為雙側(cè)卵巢同時(shí)存在腫瘤。腫瘤形狀為圓形或卵圓形，有不完整包膜；直徑4.2～7.6 cm，平均（5.96±1.05）cm。多數(shù)腫瘤切面為灰褐色或灰紅色，質(zhì)軟、脆，有的質(zhì)地細(xì)嫩呈魚肉狀。2例可見軟骨或骨樣組織。1例有囊性變，囊內(nèi)充滿血性液體。

2.2.2 鏡檢 組織學(xué)圖像較為復(fù)雜，惡性上皮成分和間葉成分混合分布。上皮成分中子宮內(nèi)膜樣腺癌5例，透明細(xì)胞癌3例，黏液腺癌1例，見圖1A。癌組織呈實(shí)性片團(tuán)狀或乳頭狀、腺管狀。細(xì)胞呈不規(guī)則形或方形、柱狀，細(xì)胞核大而深染，核仁明顯，易見核分裂象。腫瘤的間葉成分，細(xì)胞呈梭形或不規(guī)則形，大小不一，邊界不清，分布不均勻，且易見核分裂象，編織狀或束狀排列，或雜亂無(wú)章。部分間葉組織分化較好，類似宮內(nèi)膜樣間質(zhì)、胚胎性黏液樣細(xì)胞、橫紋肌細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等，也可見少量軟骨、骨樣組織，軟骨肉瘤，橫紋肌肉瘤，見圖1B。本組病例中，可見軟骨肉瘤成分的有6例，可見骨肉瘤成分的有2例，可見血管肉瘤成分的有1例。

圖1 卵巢MMMT 組織病理學(xué)照片圖（HE×200）

2.2.3 特殊染色及免疫組織化學(xué) 嗜銀纖維染色可見網(wǎng)狀纖維包繞上皮性癌巢周圍，而肉瘤樣區(qū)域則包繞瘤細(xì)胞，過碘酸雪夫（PAS）染色顯示腺體含中性黏液，Mallory磷鎢酸蘇木精（PTAH）染色部分間葉成分顯示橫紋。本研究中，9例患者上皮成分CK 檢測(cè)均為陽(yáng)性（＋），見圖2A，間質(zhì)成分vimentin檢測(cè)均為＋，見圖2B；其中有3例上皮成分ER 檢測(cè)為＋，2例上皮成分PR 檢測(cè)為＋；2例desmin ＋，1例CD34檢測(cè)為＋。上皮及間葉成分p53 ＋，軟骨成分S-100 ＋。

圖2 CK8和vimentin蛋白表達(dá)情況（免疫組織化學(xué)×200）

2.3 治療 本組所有患者均采用手術(shù)治療，行雙側(cè)附件＋全子宮切除4例，雙側(cè)附件＋全子宮切除＋盆腔淋巴結(jié)清掃的患者5例，行淋巴結(jié)清掃者均發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫瘤轉(zhuǎn)移，其轉(zhuǎn)移性腫瘤成分多數(shù)為癌，少數(shù)伴有少量肉瘤成分。術(shù)后采用環(huán)磷酰胺、阿霉素及順鉑（CAP方案）進(jìn)行全身化療的患者7例，另外2例患者放棄術(shù)后治療。所有患者均予以隨訪，平均存活時(shí)間為9.3個(gè)月，其中，手術(shù)＋化療組患者存活時(shí)間為8個(gè)月2例，10個(gè)月2例，14個(gè)月1例，16個(gè)月2例；單純手術(shù)治療的患者，存活時(shí)間為6個(gè)月1例，7個(gè)月1例。直接死因，1例患者因感冒引起多器官衰竭死亡，其余患者因腫瘤轉(zhuǎn)移導(dǎo)致死亡。

3 討 論

MMMT 屬于一種含有上皮和間葉兩種成分的高度惡性腫瘤，常發(fā)生于子宮，發(fā)生于卵巢的MMMT 極為少見，僅占卵巢惡性腫瘤的1%～2%。有學(xué)者認(rèn)為，惡性細(xì)胞主要是來(lái)源于生殖脊內(nèi)苗勒結(jié)節(jié)，但在胚胎發(fā)生過程中，其最終來(lái)源于中胚層［4］。

目前，對(duì)于MMMT 的起源存在著較多爭(zhēng)論，其中有3種較為公認(rèn)的學(xué)說(shuō)［5］：（1）聯(lián)合學(xué)說(shuō)：認(rèn)為一種具有多潛能分化的細(xì)胞是該腫瘤的起源，當(dāng)這種細(xì)胞受到外界刺激時(shí)，會(huì)向腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)化，同時(shí)能夠向上皮和間葉兩個(gè)方向進(jìn)行轉(zhuǎn)化；（2）碰撞學(xué)說(shuō)：認(rèn)為該腫瘤分別起源于2種或2種以上干細(xì)胞，并且能夠同時(shí)向癌細(xì)胞和肉瘤細(xì)胞發(fā)生分化，這一學(xué)說(shuō)的證據(jù)是在部分病例中能夠看到上皮和間葉成分二者之間存在明顯分界；（3）轉(zhuǎn)化學(xué)說(shuō)：這一理論其實(shí)屬于聯(lián)合學(xué)說(shuō)的一種變形，認(rèn)為MMMT 是通過一種腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化為另一種腫瘤細(xì)胞，同時(shí)這種轉(zhuǎn)化過程是由癌轉(zhuǎn)化為肉瘤［6］。

關(guān)于該腫瘤的分期，美國(guó)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）2011版卵巢癌臨床實(shí)踐指南中指出，大部分病理學(xué)家認(rèn)為MMMT 屬于分化差的卵巢上皮性癌［7］。因此，MMMT 分期也可采用原發(fā)性腹膜癌和卵巢上皮性癌分期系統(tǒng)。

在對(duì)MMMT 進(jìn)行診斷過程中，應(yīng)當(dāng)采用臨床與病理結(jié)合的方式進(jìn)行。腫瘤在絕經(jīng)后老年女性最為多發(fā)，臨床主要表現(xiàn)為腹痛、腹脹、陰道出血、腹部包塊，給予其B超和CA125聯(lián)合檢查，能夠使卵巢腫瘤臨床診斷的準(zhǔn)確率得到有效提高。病理組織學(xué)檢查，光鏡能夠看見上皮和間葉兩種成分，上皮成分通常為腺樣結(jié)構(gòu)，可類似于子宮內(nèi)膜，也可是非子宮內(nèi)膜樣，如透明細(xì)胞型、漿液性，甚至鱗狀細(xì)胞癌。上皮成分常呈巢團(tuán)狀、條索狀分布。間葉成分是宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤、平滑肌肉瘤、纖維肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、脂肪肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤等［8］，各種肉瘤成分可混合存在。本研究中，癌性成分大部分為宮內(nèi)膜樣腺癌或透明細(xì)胞癌及漿液腺癌，肉瘤性成分大部分為梭形細(xì)胞，異源性分化表現(xiàn)為橫紋肌肉瘤、軟骨肉瘤及骨肉瘤。與國(guó)內(nèi)研究報(bào)道一致。

在病理診斷中，應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)MMMT 與未成熟畸胎瘤之間的鑒別診斷，其鑒別關(guān)鍵點(diǎn)主要為查找是否含有以不成熟成分為特點(diǎn)的三胚層分化證據(jù)，后者除中胚層外，還有內(nèi)胚層和外胚層成分，且腫瘤中總會(huì)存在著一定數(shù)量的良性胚胎性成分［9］。MMMT 相比未成熟畸胎瘤而言，其僅為簡(jiǎn)單的多種惡性上皮和間葉成分二者的混合，并不會(huì)向三胚層分化，不會(huì)發(fā)生未成熟的胚胎性器官樣結(jié)構(gòu)改變［10］。MMMT 上皮成分不是腸、胃型等胚胎性上皮，一般是分化較低的漿液性腺癌、宮內(nèi)膜樣癌或腺鱗癌；間葉成分不是幼稚軟骨等胚胎性間葉組織，一般是軟骨肉瘤、平滑肌肉瘤或橫紋肌肉瘤，不會(huì)看見胚胎性軟骨分化為成熟軟骨的各種中間形態(tài)［11］，同時(shí)，最為重要的是不會(huì)見未成熟畸胎瘤的神經(jīng)管等胚胎性神經(jīng)外胚葉分化。此外，在臨床實(shí)踐中，應(yīng)當(dāng)全面充分對(duì)卵巢的標(biāo)本進(jìn)行取材［12］，由此方可對(duì)腫瘤全貌盡覽，避免因取材不夠充分，未查見苗勒管上皮成分，僅表現(xiàn)為單一的肉瘤成分而造成誤診為卵巢肉瘤。MMMT 還應(yīng)與卵巢腺肉瘤鑒別，因?yàn)榍罢邽楦叨葠盒?，后者為低度惡性，二者預(yù)后有很大不同。在組織學(xué)上，腺肉瘤由良性的上皮成分和惡性的間葉成分組成。腺肉瘤的上皮成分最常見的是宮內(nèi)膜樣上皮，也可為宮頸管或輸卵管型上皮，被覆于囊腔內(nèi)或裂隙內(nèi)，常伴有鱗化或黏液化生。MMMT 惡性程度很高，其臨床過程一般是進(jìn)展性的，預(yù)后很差，大多數(shù)患者會(huì)在短期內(nèi)死亡，平均存活期僅為11～12 個(gè)月。有研究表明［13］，不含軟骨成分的患者，其生存期明顯短于含有軟骨成分的患者。70%患者會(huì)在1年內(nèi)發(fā)生死亡。預(yù)后與病理類型、CA125水平、臨床分期、手術(shù)方式以及術(shù)后殘留腫瘤大小等存在著明確關(guān)系。若同源性、早期及CA125檢測(cè)小于或等于75 μmol／mL、殘留腫瘤小于或等于1cm，則預(yù)后較好。目前，臨床對(duì)MMMT 治療的有效手段仍然是手術(shù)治療，術(shù)后同時(shí)給予輔助化療，大部分化療采用含鉑類藥物聯(lián)合化療。有學(xué)者證明，采用手術(shù)配合放、化療能夠使患者的生存時(shí)間得到延長(zhǎng)［14］。本組病例中，經(jīng)化學(xué)治療的患者，2例患者存活時(shí)間為8個(gè)月，2例患者存活時(shí)間為10個(gè)月，1例患者存活時(shí)間為14個(gè)月，2例患者存活時(shí)間為16個(gè)月；未經(jīng)化療的患者中，1例患者存活時(shí)間為6 個(gè)月，1 例患者存活時(shí)間為7 個(gè)月。表面上看，手術(shù)配合化療能夠使患者的生存時(shí)間得到延長(zhǎng)，但仔細(xì)分析，未化療者存活時(shí)間較短與患者分期較高也有明顯的關(guān)系。由于本組病例較少，未能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

綜上所述，組織學(xué)形態(tài)是MMMT 診斷的主要依據(jù)，同時(shí)B超和CA125聯(lián)合檢查，能夠使其臨床診斷的準(zhǔn)確率得到有效提高，但臨床需要注意與未成熟畸胎瘤等腫瘤的鑒別診斷。

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