別嘌醇改善急性心肌梗死患者心肌再灌注損傷的臨床研究＊

李 均，張 穎，岳瑞華，沈鈞樂，肖 駿

（重慶市急救醫(yī)療中心心內(nèi)科 400014）

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是心內(nèi)科常見危急重癥，嚴重危害人類健康，盡早開通梗死相關(guān)血管，最大限度挽救瀕臨壞死的心肌，可顯著減少患者病死率［1］。但部分患者卻未從中受益［2］，其原因在于挽救缺血心肌的同時產(chǎn)生了再灌注損傷，其機制與氧自由基的生成密切相關(guān)［3-5］。而別嘌醇（allopurinol）是黃嘌呤氧化酶競爭抑制劑，除具有治療痛風(fēng)的作用外，還能顯著減少氧自由基的生成，其在穩(wěn)定性心絞痛中的益處已為臨床研究證實［6-7］，但對AMI患者心肌保護作用目前國內(nèi)報道較少。本研究擬評價別嘌醇對AMI患者急診經(jīng)皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)后缺血再灌注心肌的保護作用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續(xù)選入2013年8月至2014年7月在本院距離初次癥狀發(fā)作12h內(nèi)行急診PCI的ST 段抬高心肌梗死患者共160例，包括前壁心肌梗死67例，下壁心肌梗死84例，側(cè)壁心肌梗死9 例。將患者分為別嘌醇組80 例，其中男47例，女33例，平均年齡（62.5±19.4）歲，發(fā)病時間（5.8±4.3）d；對照組80 例，其中男49 例，女31 例，平均年 齡（64.3±17.8）歲，發(fā)病時間（6.1±3.6）d，兩組均治療3個月。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合ST 段抬高AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)患者；（2）年齡大于18歲；（3）患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非ST 段抬高急性冠脈綜合征患者或者已經(jīng)給予藥物溶栓治療患者；（2）既往有嚴重心律失常；（3）肝腎功能不全；（4）既往長期服用及對別嘌醇過敏者。兩組患者的性別、年齡、發(fā)病時間及標(biāo)準(zhǔn)藥物治療等臨床基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。此研究方案經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者均予氯吡格雷（賽洛菲安萬特投資有限公司）、阿司匹林（拜耳制藥有限公司）、β受體阻滯劑（阿斯利康制藥有限公司）、阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（施維雅制藥有限公司）等冠心病標(biāo)準(zhǔn)藥物治療。（1）別嘌醇組：在標(biāo)準(zhǔn)藥物治療基礎(chǔ)上術(shù)前30min內(nèi)給予別嘌醇200mg頓服，術(shù)后給予別嘌醇300mg／d；（2）對照組：采用標(biāo)準(zhǔn)藥物治療。

1.2.2 觀測指標(biāo) （1）臨床基線特征；（2）心肌損傷標(biāo)志物檢測：測定術(shù)前、術(shù)后12、24h 肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、心肌肌鈣蛋白（cTnI）峰值及超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP），24h 超氧化物歧化酶（SOD）水平；（3）再灌注心律失常測定：在PCI術(shù)后24h內(nèi)用動態(tài)心電圖檢測記錄所有患者心律失常水平，比較兩組患者中Curtis-Walker評分大于或等于3分患者所占比例；（4）左心室功能評價：在入選時及治療3個月后行超聲心動圖檢測，檢測左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）和收縮末期內(nèi)徑（LVESD），用雙平面Simpson 法測定左室射血分數(shù)（LVEF）；（5）安全性指標(biāo)：檢測入選時及3個月后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、尿素氮（Bun）、肌酐（Cr）、尿酸（UA）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）等水平。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。參數(shù)之間的關(guān)系應(yīng)用線性回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 心肌損傷標(biāo)志物檢測結(jié)果 兩組患者PCI術(shù)后12、24h cTnI、CK、CK-MB、hs-CRP檢測結(jié)果均較術(shù)前明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其中別嘌醇組術(shù)后升高明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 血漿SOD 活力檢測結(jié)果 兩組患者術(shù)后24h血漿SOD均較術(shù)前（101.45±3.07）降低；且別嘌醇組SOD（81.70±3.13）降低較對照組（60.63±3.19）明顯減少，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 術(shù)后24h惡性心律失常發(fā)生率比較 與對照組比較，別嘌醇組PCI術(shù)后24h心律失常發(fā)生率明顯減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.4 左室心功能測定 隨訪3個月后，與對照組比較別嘌醇組LVEDD、LVESD 降低，LVEF 升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

2.5 血生化指標(biāo)評價 隨訪3個月，兩組患者ALT、Bun、Cr、UA、TC、TG、HDL-C比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與對照組比較，別嘌醇組AST 明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表1 心肌損傷標(biāo)志物檢測結(jié)果比較（±s）

表1 心肌損傷標(biāo)志物檢測結(jié)果比較（±s）

＊：P＜0.05，與術(shù)前比較；＃：P＜0.05，與對照組同時間點比較。

組別 n CK（U／L） CK-MB（U／L）cTnI（μg／L）hs-CRP（mg／L別嘌醇組80 術(shù)前 542.5±49.8 81.3±8.7 5.8±2.1 31.3±7.6 術(shù)后12h 797.1±52.5＊＃138.7±11.2＊＃10.2±3.5＊＃ 93.7±11.6＊ 術(shù)后24h 618.9±55.7＊＃ 99.4±10.7＊＃ 7.9±2.8＊＃ 67.1±12.8＊對照組 80 術(shù)前 542.5±49.8 81.3±8.7 5.8±2.1 31.3±7.6 術(shù)后12h 863.5±61.5＊ 145.9±10.5＊ 12.1±3.7＊ 115.2±17.6 術(shù)后24h 724.5±69.2＊ 117.1±12.3＊ 9.6±2.5＊ 88.5±15.5＊）＃＃

表2 術(shù)后24h心律失常發(fā)生率比較［n（%）］

表3 PCI術(shù)后3個月別嘌醇組和對照組的 心功能比較（±s）

表3 PCI術(shù)后3個月別嘌醇組和對照組的 心功能比較（±s）

＊：P＜0.05，與術(shù)前比較；＃：P＜0.05，與對照組同時間點比較。

組別 n LVEDD（mm） LVESD（mm） LVEF（%）別嘌醇組80 術(shù)前 46.0±8.3 31.3±6.4 47.7±12.0 術(shù)后3個月 42.5±9.8＊＃ 28.1±6.8＊＃ 54.5±9.8＊＃對照組 80 術(shù)前 46.0±8.3 31.3±6.4 47.7±12.0 術(shù)后3個月 45.8±9.7 30.7±7.5 49.1±11.3＊

表4 治療3個月后別嘌醇組與對照組血生化指標(biāo)比較（±s）

表4 治療3個月后別嘌醇組與對照組血生化指標(biāo)比較（±s）

＊：P＜0.05，＊＊：P＜0.01，與術(shù)前比較；＃：P＜0.01，與對照組同時間點比較。

組別 n ALT（U／L）AST（U／L）Bun（mmol／L）Cr（μmol／L）UA（μmol／L）TC（mmol／L）TG（mmol／L）LDL-C（mmol／L）別嘌醇組80 術(shù)前 38.4±13.6 95.1±15.2 5.44±1.32 81.3±18.6 321.4±42.5 4.29±2.11 2.51±1.02 3.44±1.32 術(shù)后3個月 47.5±11.5 121.3±17.4＊＃ 5.57±1.70 82.8±25.1 305.6±52.9 2.15±1.22＊＊ 2.47±0.17 2.01±1.02＊＊對照組 80 術(shù)前 38.4±13.6 95.1±15.2 5.44±1.32 81.3±18.6 321.4±42.5 4.29±2.11 2.51±1.02 3.44±1.32 術(shù)后3個月 46.9±15.7 152.5±19.8＊ 4.91±1.74 85.7±19.2 327.9±58.1 2.28±1.87＊＊ 2.43±0.84 2.03±0.83＊＊

3 討 論

缺血再灌注損傷如同雙刃劍，在改善心肌氧供和限制細胞“自溶”的同時也增加了心肌的損傷［8］，其機制與氧自由基生成及炎癥因子釋放密切相關(guān)［3-5］，缺氧可導(dǎo)致氧自由基生成增加，從而使磷脂分子中不飽和脂肪酸氧化生成過氧化脂質(zhì)，損傷生物膜，介導(dǎo)細胞自溶及促進炎癥因子釋放。既往研究表明，黃嘌呤氧化酶可催化缺血心肌產(chǎn)生大量氧自由基［9］，而別嘌醇作為黃嘌呤氧化酶競爭抑制劑，可有效阻斷這一過程。本研究中別嘌醇組術(shù)后hs-CRP升高較對照組低，表明別嘌醇能夠減輕心肌細胞的炎癥損傷；而SOD 主要清除體內(nèi)產(chǎn)生的氧自由基，當(dāng)心肌再灌注損傷時，氧自由基產(chǎn)生增多，SOD 被大量消耗。測定SOD 活力能間接反映組織再灌注損傷的程度和機體清除氧自由基的能力［10］，在缺血心肌再灌注后SOD 越低，反映再灌注中氧自由基產(chǎn)生越多，心肌再灌注損傷越嚴重。本研究結(jié)果顯示，別嘌醇組SOD 降低較對照組減少，提示別嘌醇減少氧自由基生成，使SOD 消耗減少，繼而減弱脂質(zhì)過氧化作用，減輕心肌再灌注損傷。

CK 大量存在于各種肌肉細胞中，肌細胞損傷時該酶便釋放入血，使血中CK 升高，故血清CK 的測定可敏感地評估肌細胞損傷程度。CK-MB在心肌損傷后立即釋放，是判斷心肌損傷程度的較特異的指標(biāo)，CK-MB峰值的高低與缺血再灌注后心肌損傷的嚴重程度呈正相關(guān)，CK-MB峰值越高，說明心肌損傷，壞死越重。Gormus等［11］證實在肺缺血再灌注損傷中，別嘌醇干預(yù)可減少CK 釋放，其可能的機制是別嘌醇通過減少再灌注中自由基的產(chǎn)生，減輕鈣超載，從而減輕細胞器損傷，降低細胞膜通透性，使再灌注損傷心肌得到保護。本研究中別嘌醇組術(shù)后12、24h較對照組CK、CK-MB及cTnI值均有效降低，表明別嘌醇可減少心肌損傷及壞死，使再灌注心肌損傷得到保護。

筆者既往研究表明，在大鼠心肌梗死模型［12］和慢性心力衰竭患者中［13］，通過別嘌醇干預(yù)可以改善左心功能，增加LVEF。本研究中別嘌醇組與對照組比較，LVEDD、LVESD 降低，LVEF 升高，提示別嘌醇能夠改善急性心肌梗死后患者心功能。再灌注心律失常常表現(xiàn)為是室速或室顫［14］，國外有研究報道其與再灌注后缺血區(qū)與邊界區(qū)動作電位的不均一、氧自由基增多有關(guān)［15］，因為氧自由基的大量產(chǎn)生，可引起心肌細胞除極、動作電位幅度降低和最大除極速率Vmax減慢，而動作電位時程基本不變，從而誘發(fā)心律失常的發(fā)生。本試驗選取血管開通后24h 內(nèi)測定心律失常發(fā)生率及采用Curtis-Walker評分評價惡性心律失常發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)別嘌醇組較對照組不易發(fā)生惡性心律失常，其機制可能與別嘌醇能有效清除氧自由基相關(guān)。

綜上所述，心肌梗死患者急性期服用別嘌醇的安全性不容忽視，本研究顯示，急診PCI術(shù)前和術(shù)后給予別嘌醇治療共計3個月，并未影響患者的肝、腎功能。但由于本研究樣本量較小，觀察時間尚短，遠期不良事件的發(fā)生及能否改善患者生存率還有待多中心大型臨床研究證實。

［1］ Betgem RP，de Waard GA，Nijveldt R，et al.Intramyocardial haemorrhage after acute myocardial infarction［J］.Nat Rev Cardiol，2015，12（3）：156-167.

［2］ Brener SJ，Brodie BR，Guerchicoff A，et al.Impact of preprocedural cardiopulmonary instability in patients with acute myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention （from the harmonizing outcomes with revascularization and stents in acute myocar-dial infarction trial）［J］.Am J Cardiol，2014，114（7）：962-967.

［3］ Khaidakov M，Mercanti F，Wang X，et al.Prevention of export of anoxia／reoxygenation injury from ischemic to nonischemic cardiomyocytes via inhibition of endocytosis［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol，2014，306（12）：H1700-1707.

［4］ Rassaf T，Totzeck M，Hendgen-Cotta UB，et al.Circulating nitrite contributes to cardioprotection by remote ischemic preconditioning［J］.Circ Res，2014，114（10）：1601-1610.

［5］ Chen YR，Zweier JL.Cardiac mitochondria and reactive oxygen species generation［J］.Circ Res，2014，114（3）：524-537.

［6］ Noman A，Ang DS，Ogston S，et al.Effect of high-dose allopurinol on exercise in patients with chronic stable angina：a randomised，placebo controlled crossover trial［J］.Lancet，2010，375（9732）：2161-2167.

［7］ Rajendra NS，Ireland S，George J，et al.Mechanistic insights into the therapeutic use of high-dose allopurinol in angina pectoris［J］.J Am Coll Cardiol，2011，58（8）：820-828.

［8］ Braunwlad E，Kloner RA.The stunned myocardium：Prolonged，Postischemic ventricular dysfunction［J］.Circulation，1982，66（6）：1146-1149.

［9］ Xiao J，She Q，Kailiang L，et al.Effect of allopurinol on cardiomyocyte apoptosis in rats after myocardial infarction［J］.Eur J Heart Fail，2009，11（1）：20-27.

［10］ Yu L，Sun Y，Cheng L，et al.Melatonin receptor-mediated protection against myocardial ischemia／reperfusion injury：role of SIRT1［J］.J Pineal Res，2014，57（2）：228-238.

［11］ Gormus ZI，Celik JB，Ergene N，et al.Does preoperative administration of allopurinol protect the lungs from ischemia-reperfusion injury occuring during cardiopulmonary bypass？［J］.Bratisl Lek Listy，2013，114（10）：561-565.

［12］ 肖駿，佘強，羅開良，等.別嘌呤醇降低大鼠心肌非梗死區(qū)膠原重塑［J］.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2008，28（4）：354-359.

［13］ 肖駿，李均，張穎，等.別嘌醇改善非高尿酸血癥慢性心力衰竭患者心功能［J］.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2012，32（11）：1322-1325.

［14］ Curtis MJ，Hancox JC，F(xiàn)arkas A，et al.The lambeth conventions（Ⅱ）：guidelines for the study of animal and human ventricular and supraventricul ararrhythmias［J］.Pharmacol Ther，2013，139（2）：213-248.

［15］ BroskováZ，Drábiková K，Sotniková R，et al.Effect of plant polyphenols on ischemia-reperfusion of the isolated rat heart and vessels［J］.Phytother Res，2013，27（7）：1018-1022.