重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合VP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效研究

吳 磊，韓穎明，王 思

作者單位：431700湖北省天門市第一人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科(吳磊，韓穎明)，心內(nèi)科(王思)

·論著·

重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合VP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效研究

吳 磊，韓穎明，王 思

作者單位：431700湖北省天門市第一人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科(吳磊，韓穎明)，心內(nèi)科(王思)

【摘要】目的評(píng)價(jià)重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合VP方案(長(zhǎng)春地辛和順鉑)治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的療效。方法選取天門市第一人民醫(yī)院2008年1月—2010年3月收治的晚期NSCLC患者51例，采用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合VP方案進(jìn)行治療。觀察患者近期療效、毒副作用、疾病無進(jìn)展時(shí)間(PFS)、總生存時(shí)間(OS)，隨訪截止時(shí)間為2014年10月。結(jié)果本組51例患者完全緩解(CR)0例，部分緩解(PR)15例(29.41%)，疾病穩(wěn)定(SD)22例(43.14%)，疾病進(jìn)展(PD)14例(27.45%)，臨床有效率(RR)為29.41%，臨床獲益率(CBR)為72.55%。不同性別、功能狀態(tài)評(píng)分(PS評(píng)分)、病理類型、臨床分期患者RR、CBR比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有患者隨訪率為100%，中位PFS為6.9個(gè)月〔95%CI(5.4，7.8)〕，中位OS為11.3個(gè)月〔95%CI(10.2，12.7)〕；1年、2年、3年生存率分別為40.7%、22.4%、9.7%。單因素分析結(jié)果顯示，不同性別、病理類型患者中位PFS及不同性別、病理類型、臨床分期患者中位OS比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；PS評(píng)分0～1分、臨床分期ⅢA期、近期療效CR+PR患者中位PFS長(zhǎng)于PS評(píng)分2分、臨床分期Ⅲ～Ⅳ期、近期療效SD或PD患者，PS評(píng)分0～1分、近期療效CR+PR患者中位OS長(zhǎng)于PS評(píng)分2分、近期療效SD或PD患者(P<0.05)。Cox回歸模型分析結(jié)果顯示，性別、PS評(píng)分、病理類型、臨床分期、近期療效對(duì)PFS、OS的影響均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有患者治療期間耐受良好，未出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡，主要毒副作用為骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝腎功能異常等。結(jié)論重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合VP方案治療晚期NSCLC的療效確切，安全性較高，有利于延長(zhǎng)患者PFS和OS，且不受性別、PS評(píng)分、病理類型、臨床分期、近期療效等影響。

【關(guān)鍵詞】癌，非小細(xì)胞肺；血管抑制素類；重組人血管內(nèi)皮抑制素；長(zhǎng)春地辛；順鉑

吳磊，韓穎明，王思.重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合VP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2015，23(12)：31-35.[www.syxnf.net]

肺癌是最常見的惡性腫瘤，其中約80%為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)。由于NSCLC早期癥狀不明顯，因此半數(shù)以上患者確診時(shí)已屬晚期，不適宜采用根治性切除術(shù)[1-2]。近年來研究表明，靶向治療可明顯延長(zhǎng)晚期NSCLC患者生存時(shí)間，但真正獲益的只是少數(shù)存在表皮生長(zhǎng)因子受體突變的患者，而對(duì)于大多數(shù)患者而言，化療仍是NSCLC的一線治療方案[3]。Folkman[4]曾提出，在腫瘤形成后、體積增加之前必然伴有聚于腫瘤處的新生血管的增加，新血管形成對(duì)實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)是一種血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑，可特異性地作用于微血管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而抑制腫瘤新生血管生成，切斷腫瘤的營(yíng)養(yǎng)供給及轉(zhuǎn)移通道，最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[5]。眾多臨床研究證實(shí)，重組人血管內(nèi)皮抑制素對(duì)晚期腫瘤的抑制作用確切，且與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用具有較好的協(xié)同作用，并已被推薦作為晚期NSCLC一線化療方案的聯(lián)合用藥[5]。天門市第一人民醫(yī)院自2008開始采用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合VP方案(長(zhǎng)春地辛和順鉑)治療晚期NSCLC，取得了良好應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為NSCLC(初治或復(fù)治)，且存在客觀可評(píng)價(jià)療效的病灶，國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC 1997)臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期[6]；(2)未行放化療或近4周內(nèi)未接受過其他化療藥物；(3)功能狀態(tài)(PS)評(píng)分為0～2分，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月，能完成2個(gè)周期以上化療；(4)未合并全身嚴(yán)重疾病，機(jī)體無未愈合的創(chuàng)傷，化療前血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等均無明顯異常；(5)對(duì)生物制劑耐受良好，無嚴(yán)重過敏反應(yīng)；(6)簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他原發(fā)腫瘤；(2)伴有腦轉(zhuǎn)移及相應(yīng)臨床癥狀；(3)妊娠或哺乳期婦女；(4)臨床資料不完整，無法判斷臨床療效；(5)未用藥或用藥后失訪；(6)病情出現(xiàn)惡化而需要接受其他治療。

1.2一般資料根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，選取天門市第一人民醫(yī)院2008年1月—2010年3月收治的晚期NSCLC患者51例，其中男35例，女16例；年齡37～76歲，平均年齡(58.0±4.3)歲；鱗癌10例，腺癌37例，其他4例；臨床分期：ⅢA期7例，ⅢB期15例，Ⅳ期29例。

1.3治療方法所有患者采用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合VP方案進(jìn)行治療：重組人血管內(nèi)皮抑制素(山東先聲麥得津生物制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050088)7.5 mg/m2溶于0.9%氯化鈉溶液250 ml緩慢靜脈滴注3～4 h，第1天；滴注過程中進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)，1次/d，連用14 d，休息7 d后開始下一個(gè)化療周期。VP方案：長(zhǎng)春地辛(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H10980120)3 mg/m2溶于0.9%氯化鈉溶液250 ml靜脈滴注，第1、8天；順鉑(云南個(gè)舊生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H53021678)30 mg/m2溶于0.9%氯化鈉溶液30 ml靜脈滴注30 min，第1～3天。21 d為1個(gè)化療周期。

1.4觀察指標(biāo)觀察患者近期療效、毒副作用、疾病無進(jìn)展時(shí)間(PFS)、總生存時(shí)間(OS)。近期療效參照WHO制定的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)于2個(gè)化療周期后進(jìn)行評(píng)價(jià)[7]，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)，臨床有效率(RR)=CR率+PR率，臨床獲益率(CBR)=CR率+PR率+SD率。PFS指患者從開始治療到PD或死亡時(shí)間。所有患者治療期間每周1次檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖等，并詳細(xì)記錄化療引起的毒副作用，毒副作用的評(píng)價(jià)參照WHO制定的抗癌藥物急性與亞急性毒副作用分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，分為0～Ⅳ級(jí)。所有患者每月進(jìn)行1次定期電話隨訪以記錄其PFS、OS，隨訪截止時(shí)間為2014年10月。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；繪制Kaplan-Meier曲線以分析PFS、OS，采用Log-rank檢驗(yàn)；預(yù)后影響因素的分析采用Cox回歸模型。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1近期療效本組51例患者共完成151個(gè)化療周期，平均完成3個(gè)化療周期，其中完成2個(gè)化療周期者26例、完成3個(gè)化療周期者11例、完成4個(gè)化療周期者6例、完成5個(gè)化療周期者6例、完成6個(gè)化療周期者2例；CR 0例，PR 15例(29.41%)，SD 22例(43.14%)，PD 14例(27.45%)，RR為29.41%，CBR為72.55%。不同性別、PS評(píng)分、病理類型、臨床分期患者RR、CBR比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

表1　不同臨床病理特征晚期NSCLC患者近期療效比較

注：CR=完全緩解，PR=部分緩解，SD=疾病穩(wěn)定，PD=疾病進(jìn)展，RR=臨床有效率，CBR=臨床獲益率，PS評(píng)分=功能狀態(tài)評(píng)分

2.2PFS、OS所有患者獲得隨訪，隨訪率為100%。中位PFS為6.9個(gè)月〔95%CI(5.4，7.8)〕，中位OS為11.3個(gè)月〔95%CI(10.2，12.7)〕；1年、2年、3年生存率分別為40.7%、22.4%、9.7%(見圖1)。單因素分析結(jié)果顯示，不同性別、病理類型患者中位PFS及不同性別、病理類型、臨床分期患者中位OS比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；PS評(píng)分0～1分、臨床分期ⅢA期、近期療效CR+PR患者中位PFS分別長(zhǎng)于PS評(píng)分2分、臨床分期Ⅲ～Ⅳ期、近期療效SD或PD患者，PS評(píng)分0～1分、近期療效CR+PR患者中位OS分別長(zhǎng)于PS評(píng)分2分、近期療效SD或PD患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。Cox回歸模型分析結(jié)果顯示，性別、PS評(píng)分、病理類型、臨床分期、近期療效對(duì)PFS、OS的影響均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表3)。

圖1　晚期NSCLC患者PFS、OS的Kaplan-Meier曲線

表2　晚期NSCLC患者PFS、OS影響因素的單因素分析結(jié)果(月)

表3　晚期NSCLC患者PFS、OS影響因素的Cox回歸模型分析結(jié)果

2.3毒副作用所有患者治療期間耐受良好，未出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡，主要毒副作用為骨髓抑制(白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、血小板計(jì)數(shù)減少、貧血等)、消化道反應(yīng)、肝腎功能異常等，少數(shù)患者出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、脫發(fā)等。所有患者出現(xiàn)的毒副作用在停藥后可恢復(fù)，未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)(見表4)。

表4　晚期NSCLC患者治療期間毒副作用發(fā)生情況〔n(%)，n=51〕

3討論

晚期NSCLC患者生存期短，治療效果差，其治療以手術(shù)切除或放療后輔以鉑類藥物聯(lián)合其他細(xì)胞毒藥物(吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱、紫杉類等)化療為主，但整體效果不夠理想，患者總有效率及生存獲益有限[1]。近年來研究表明，盡管抗細(xì)胞增殖和促細(xì)胞凋亡藥物可有效殺滅腫瘤細(xì)胞，但殘存的腫瘤細(xì)胞仍可依靠腫瘤周圍血管的支持而繼續(xù)生長(zhǎng)和播散，因此抑制腫瘤血管生成成為目前治療腫瘤及防止腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要治療靶點(diǎn)[8-9]。目前臨床應(yīng)用較多的抗血管生成藥物包括貝伐單抗、重組人血管內(nèi)皮抑制素、沙利度胺及TNP-470等。有學(xué)者指出，腫瘤可通過活化多條促血管生成通路以保持血管生成，而多條促血管生成通路的存在易導(dǎo)致抗血管生成藥物耐藥[8]；重組人血管內(nèi)皮抑制素可直接作用于新生血管內(nèi)皮細(xì)胞的多個(gè)靶點(diǎn)，是目前作用最強(qiáng)、效果最好的廣譜腫瘤血管生成抑制劑[5]。Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)已證實(shí)，重組人血管內(nèi)皮抑制素用于治療晚期NSCLC療效確切，且安全性較高[10-11]。

大量臨床研究表明，抗血管生成治療可誘導(dǎo)腫瘤血管結(jié)構(gòu)和功能改變，使其更近似于正常血管(即短暫血管正?；?，繼而改善腫瘤局部微環(huán)境尤其是缺氧狀態(tài)，使細(xì)胞毒性藥物更容易滲透入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部，增加腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物敏感性，因此，抗血管生成藥物聯(lián)合化療或細(xì)胞毒藥物成為腫瘤的有效治療策略[12-13]。由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院牽頭的聯(lián)合了全國(guó)多家醫(yī)院的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，重組人血管內(nèi)皮抑制素與NP方案(順鉑與長(zhǎng)春瑞濱)具有一定協(xié)同作用，采用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合NP方案治療的晚期NSCLC患者RR為35.4%，疾病控制率(DCR)為73.3%，中位PFS為6.3個(gè)月[14]；Ⅳ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，采用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合NP方案治療的晚期NSCLC患者中位PFS為7.7個(gè)月，1年生存率為63.4%，可有效延長(zhǎng)患者中位PFS，提高患者生存率[15]。此外，也有不少學(xué)者探討了重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合其他化療方案治療晚期NSCLC患者的有效性，包括TP方案(紫杉醇與順鉑)、GP方案(吉西他濱與順鉑)、TC方案(多西紫杉醇與環(huán)磷酰胺)等，研究結(jié)果均表明重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療晚期NSCLC具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值[5]。

本研究結(jié)果顯示，51例晚期NSCLC患者中CR 0例，PR 15例(29.41%)，SD 22例(43.14%)，PD 14例(27.45%)，RR為29.41%，CBR為72.55%，而不同性別、PS評(píng)分、病理類型、臨床分期患者RR、CBR間無明顯差異，提示性別、PS評(píng)分、病理類型及臨床分期均不會(huì)影響重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合VP方案近期療效；隨訪結(jié)果顯示，所有患者中位PFS為6.9個(gè)月，中位OS為11.3個(gè)月，1年、2年、3年生存率分別為40.7%、22.4%、9.7%，與既往研究報(bào)道結(jié)果相似[5]。本研究進(jìn)行的單因素分析結(jié)果顯示，不同性別、病理類型患者中位PFS及不同性別、病理類型、臨床分期患者中位OS間無明顯差異，而PS評(píng)分0～1分、臨床分期ⅢA期、近期療效CR+PR患者中位PFS長(zhǎng)于PS評(píng)分2分、臨床分期Ⅲ～Ⅳ期、近期療效SD或PD患者，PS評(píng)分0～1分、近期療效CR+PR患者中位OS長(zhǎng)于PS評(píng)分2分、近期療效SD或PD患者，與喻璟瑞等[16]研究結(jié)果顯示腺癌患者中位PFS長(zhǎng)于鱗癌患者不完全一致，分析其原因可能與病例選擇偏倚及化療方案存在差異有關(guān)；Cox回歸模型分析結(jié)果顯示，性別、PS評(píng)分、病理類型、臨床分期、近期療效對(duì)PFS、OS的影響均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與王慧娟等[17]研究報(bào)道一致。

研究表明，重組人血管內(nèi)皮抑制素本身并不具有細(xì)胞毒性作用，與單純含鉑化療方案相比，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療藥物治療晚期NSCLC并不會(huì)增加毒副作用發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5]。本研究結(jié)果顯示，所有患者治療期間耐受良好，未出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡，主要毒副作用為骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝腎功能異常等，且所有患者出現(xiàn)的毒副作用在停藥后可恢復(fù)，未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)，表明重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合VP方案治療晚期NSCLC的安全性較高。

綜上所述，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合VP方案治療晚期NSCLC的療效確切，安全性較高，有利于延長(zhǎng)患者PFS和OS，且不受性別、PS評(píng)分、病理類型、臨床分期、近期療效等影響，是晚期NSCLC患者的治療新選擇。

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(本文編輯：鹿飛飛)

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Effect of Recombinant Human Endostatin Combined with VP Regimen on Advanced Non-small Cell Lung CancerWULei，HANYing-ming，WANGSi.DepartmentofRespiratoryMedicine，theFirstPeople′sHospitalofTianmen，Tianmen431700，China

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the effect of recombinant human endostatin combined with VP regimen(vindesine and cisplatin)on advanced non-small cell lung cancer.MethodsA total of 51 patients with advanced non-small cell lung cancer were selected in the First People′s Hospital of Tianmen from January 2008 to March 2010，all of them received recombinant human endostatin combined with VP regimen.Recent therapeutic effect，incidence of toxic and side effects，progression-free survival(PFS)and overall survival(OS)were observed，the follow-up deadline was October 2014.ResultsOf the 51 cases，no one got complete remission，15 cases got partial remission(accounting for 29.41%)，22 cases got stable disease(accounting for 43.14%)，14 cases got progressive disease(accounting for 27.45%)，the clinical effective rate(RR)was 29.41%，the clinical benefit rate(CRB) was 72.55%.No statistically significant differences of RR or CBR was found in patients with different gender，PS score，pathological types or clinical stages(P>0.05).The follow-up rate was 100%，the median PFS was 6.9 months〔95%CI(5.4，7.8)〕，median OS was 11.3 months〔95%CI(10.2，12.7)〕，the 1-year，2-year，3-year survival rate was 40.7%，22.4%，9.7%，respectively.Univariate analysis showed that，no statistically significant differences of median PFS was found in patients with different gender or pathological types，nor was median OS in patients with different gender，pathological types or clinical stages(P>0.05)；median PFS of patients with PS score at 0 to 1，clinical stage at ⅢA，complete remission or partial remission was statistically significantly longer than that of patients with PS score at 2，clinical stage at Ⅲ to Ⅳ，stable disease or progressive disease，respectively(P<0.05)；median OS of patients with score at 0 to 1，complete remission or partial remission was statistically significantly longer than that of patients with PS score at 2，stable disease or progressive disease，respectively(P<0.05).Cox regression model analysis showed that，gender，PS score，pathological types，clinical stages and short-term curative effect had no statistically significant impact on PFS or OS(P>0.05).No one occurred treatment-related deaths，all of them had good tolerance，and the main toxic and side effects included myelosuppression，gastrointestinal reactions，liver and kidney dysfunction.ConclusionRecombinant human endostatin combined with VP regimen has certain curative effect and high safety in treating advanced non-small cell lung cancer，is helpful to lengthen the PFS and OS，and did not affected by gender，PS score，pathological types，clinical stages or short-term curative effect.

【Key words】Carcinoma，non-small-cell lung；Angiostatins；Recombinant human endostatin；Vindesine；Cisplatin

(收稿日期：2015-08-10；修回日期：2015-11-10)

【中圖分類號(hào)】R 730.26

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi:10.3969/j.issn.1008-5971.2015.12.009