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    ERCC1蛋白在老年晚期非小細(xì)胞肺癌組織中的表達(dá)及臨床意義

    2015-03-02 09:10:30倪裕豐劉合代趙其德丁昭珩梁洪享
    實用癌癥雜志 2015年1期
    關(guān)鍵詞:老年

    倪裕豐 丁 罡 劉合代 趙其德 丁昭珩 梁洪享

    作者單位:200092 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院(倪裕豐);202150 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院崇明分院腫瘤科(倪裕豐,丁 罡,劉合代,趙其德,丁昭珩,梁洪享)

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    ERCC1蛋白在老年晚期非小細(xì)胞肺癌組織中的表達(dá)及臨床意義

    倪裕豐丁罡劉合代趙其德丁昭珩梁洪享

    作者單位:200092 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院(倪裕豐);202150 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院崇明分院腫瘤科(倪裕豐,丁罡,劉合代,趙其德,丁昭珩,梁洪享)

    【摘要】目的探討切除修復(fù)交叉互補基因1(ERCC1)在老年晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)組織中的表達(dá)情況及其臨床意義。方法采用免疫組化法檢測76例老年晚期NSCLC患者腫瘤組織中ERCC1的表達(dá)水平。結(jié)果76例老年晚期非小細(xì)胞肺癌組織中ERCC1蛋白表達(dá)陽性率為36.84%,與患者性別、病理類型、分化程度、臨床分期及吸煙指數(shù)無關(guān);ERCC1表達(dá)陽性組化療有效率(17.86%)低于陰性組(43.75%),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);ERCC1表達(dá)陽性組中位生存期(MST)(10個月)短于陰性組(14個月),但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論ERCC1蛋白表達(dá)水平是鉑類藥物化療療效的一個預(yù)測指標(biāo),有助于非小細(xì)胞肺癌個體化化療方案的制定。

    【關(guān)鍵詞】ERCC1;非小細(xì)胞肺癌;老年;化療

    (ThePracticalJournalofCancer,2015,30:0032~0035)

    肺癌是當(dāng)今世界各國常見的惡性腫瘤之一,其發(fā)病率及死亡率占惡性腫瘤首位[1],其中非小細(xì)胞肺癌占肺癌的80%左右,盡管通過手術(shù)、放化療、生物靶向治療等多學(xué)科的綜合治療,肺癌的治療效果有所改善,但總的5年生存率仍不容樂觀,僅為10%~15%[2],尤其是老年患者,處于肺癌發(fā)病的高峰期,不同患者化療療效相差大,是否行化療及具體方案主觀選擇性強,爭議大,嚴(yán)重影響患者療效和生存質(zhì)量,如何選擇化療受益人群及藥物越來越成為研究熱點。

    隨著腫瘤分子生物學(xué)的飛速發(fā)展,較多研究[3]表明切除修復(fù)交叉互補基因與肺癌的發(fā)生以及鉑類化療抵抗有較密切的關(guān)系。本實驗通過監(jiān)測ERCC-1(excision repair cross-complementing group 1)在老年晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的表達(dá),探討其與非小細(xì)胞肺癌臨床特征、化療療效及預(yù)后的關(guān)系,為老年非小細(xì)胞肺癌的個體化治療提供實驗依據(jù)。

    1材料與方法

    1.1一般資料

    收集2005年1月-2011年12月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院(崇明)腫瘤科收治的老年(年齡>65歲)肺癌患者,入組的主要依據(jù)為病例資料的完整性。入組患者76例,均有明確的病理診斷及可觀測的病灶,接受以鉑類為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)方案化療2~4個周期。KPS評分均≥70分。其中患者年齡 65~81 歲,中位年齡71歲;男性63例(82.9%),女性13例(17.1%);腺癌39例(51.3%),鱗癌34例(44.7%),腺鱗癌1例(1.3%),未分化癌2例(2.6%);Ⅲb期33例(43.4%),Ⅳ期43例(56.6%)。

    1.2方法及結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)

    采用免疫組化法檢測腫瘤組織中ERCC-1基因表達(dá)情況,步驟按免疫組化操作規(guī)程。

    結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn):ERCC1以腫瘤細(xì)胞核和(或)細(xì)胞質(zhì)出現(xiàn)棕黃色顆粒著色為陽性,在20×視野下計算500個腫瘤細(xì)胞中陽性細(xì)胞數(shù)。參照Wachters等[4]判斷:陽性細(xì)胞數(shù)<10%為ERCC1陰性表達(dá)或不表達(dá),陽性細(xì)胞數(shù)≥10%為陽性表達(dá)。

    1.3療效評價

    療效評價標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)分為:完全緩解(complete remission,CR),部分緩解(partial remission,PR),穩(wěn)定(stable disease,SD),進(jìn)展(progression disease,PD),同時參照國內(nèi)外同類研究,設(shè)定有效率(CR+PR,RR)。

    1.4統(tǒng)計學(xué)處理

    應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。2個和3個樣本率間比較采用卡方檢驗,生存分析用Kaplan Meier計算法和Log rank test時序檢驗。

    2結(jié)果

    2.1ERCC1表達(dá)與晚期NSCLC臨床病理特征的關(guān)系

    76例老年晚期NSCLC患者中,ERCC1蛋白表達(dá)陽性率為36.84%(28/76),其陽性表達(dá)與患者性別、病理類型、病理分化程度、臨床分期及吸煙指數(shù)無關(guān)(P>0.05),見表1。

    2.2ERCC1表達(dá)與化療療效的關(guān)系

    28例ERCC1表達(dá)陽性患者中,化療有效率為17.86%(5/28),48例ERCC1表達(dá)陰性患者中,化療有效率為43.75%(21/48),兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。

    2.3ERCC1表達(dá)與患者生存期的關(guān)系

    ERCC1表達(dá)陽性者中位生存期(median survival time,MST)(10個月)低于陰性者(14個月),但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見圖1。

    表1 ERCC1表達(dá)與NSCLC臨床病理特征的關(guān)系/例

    表2 ERCC1表達(dá)與NSCLC患者化療療效的關(guān)系/例

    圖1 2組NSCLC患者生存曲線圖

    3討論

    肺癌化療適宜人群及方案的選擇一直是研究的熱點,但至今,還沒有一個生物標(biāo)記物可以作為非小細(xì)胞肺癌化療方案選擇的金標(biāo)準(zhǔn)[5],在數(shù)百個標(biāo)記物中,ERCC1日漸成為研究熱點,甚至被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network,NCCN)寫入NSCLC治療指南,作為重要的化療療效及預(yù)后預(yù)測基因。

    ERCC1基因定位于染色體19q13.2-13.3,包含10個外顯子,編碼的蛋白質(zhì)含有297個氨基酸,在核苷酸切除修復(fù)(nucleo-tide excision repair,NER)中起到限速或調(diào)節(jié)的重要作用,其表達(dá)產(chǎn)物與DNA修復(fù)酶缺互補基因F(XPF)形成緊密的異二聚體(ERCC1-XPF),參與DNA鏈的切割和損傷修復(fù)[6],鉑類抗癌藥物的細(xì)胞毒性作用主要是通過形成鉑-DNA加合物,ERCC1過表達(dá)可使停滯在G2/M 期細(xì)胞的損傷DNA得到迅速修復(fù),導(dǎo)致其對NSCLC一線治療的首選藥物——鉑類藥物[7]耐藥。

    目前眾多關(guān)于ERCC1表達(dá)與臨床特征相關(guān)性研究結(jié)果并不一致,Lord等[8]研究認(rèn)為NSCLC中ERCC1基因表達(dá)水平與患者性別、年齡、體重、腫瘤分期、病理類型無相關(guān)性。Ota等[9]對晚期NSCLC患者進(jìn)行研究、Lee等[10]對術(shù)后患者進(jìn)行研究,均發(fā)現(xiàn)ERCC1與吸煙史有關(guān),同時Lee等還發(fā)現(xiàn) ERCC1 表達(dá)與病理類型有關(guān),鱗癌患者ERCC1陽性表達(dá)率高(P<0.001),Wachters等[4]同樣發(fā)現(xiàn):ERCC1表達(dá)以肺鱗狀細(xì)胞癌表達(dá)水平最高,而肺腺癌表達(dá)水平最低。而Olaussen等[11]研究結(jié)果提示ERCC1表達(dá)與NSCLC患者年齡、性別、病理類型及有無胸膜、血管侵襲顯著相關(guān),在無胸膜及血管侵襲的55歲以下男性肺腺癌患者中ERCC1高表達(dá)。本研究顯示ERCC1蛋白表達(dá)的陽性率為36.84%,與患者性別、病理、分化程度、臨床分期及吸煙指數(shù)無顯著相關(guān)性。由于目前研究ERCC1表達(dá)的標(biāo)本來源、樣本量不一,檢測技術(shù)多樣,mRNA和蛋白檢測的異質(zhì)性等問題尚未弄清楚,樣本處理及結(jié)果判斷不夠標(biāo)準(zhǔn)化,ERCC1基因在NSCLC患者中的表達(dá)水平與臨床病理特征尚無明確定論,需要更多的數(shù)據(jù)來擬定標(biāo)準(zhǔn)的檢測流程。

    同樣,ERCC1表達(dá)與患者預(yù)后的研究結(jié)果也存在一定差異。

    較多研究表明ERCC1表達(dá)與化療療效呈負(fù)相關(guān),這與ERCC1在DNA修復(fù)中的作用相關(guān),尤其是ERCC1能使順鉑誘導(dǎo)的DNA絡(luò)合物的清除增加[10],從而降低療效。

    早在2001年,Monzo等[12]研究發(fā)現(xiàn)接受含鉑化療的 NSCLC 患者的反應(yīng)率與ERCC1 mRNA水平呈顯著負(fù)相關(guān)。Soria[13]在2006年美國腫瘤學(xué)年會上報道,腫瘤組織中ERCC1低表達(dá)的NSCLC完全切除患者預(yù)后較差,但可以從含順鉑的輔助化療中明顯獲益;而ERCC1高表達(dá)患者預(yù)后較好,但不能從輔助化療中受益。Ceppi、Vilmar、Lee、Azuma、等的研究卻提示ERCC-1高表達(dá)與預(yù)后差顯著相關(guān)[14-17]。在2013ASCO會議上,Bepler[18]報道了一項Ⅲ期臨床試驗卻提示根據(jù)ERCC1表達(dá)情況再選擇化療方案并未能得到預(yù)期結(jié)果,客觀有效率及OS在各組間無顯著性差異。盡管作者認(rèn)為在腫瘤中的化療分子檢測是可行的,假陰性的結(jié)果可能是因為AQUA方法的缺陷造成。

    本研究發(fā)現(xiàn)ERCC1表達(dá)陽性組的化療有效率(17.86%)低于陰性組(43.75%),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);ERCC1表達(dá)陽性組的中位生存期(MST)(10個月)低于陰性組(14個月),但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),分析原因,ERCC1的表達(dá)對肺癌患者預(yù)后可以產(chǎn)生雙重影響:ERCC1高表達(dá)可修復(fù)致癌物質(zhì)對基因造成的損傷,阻礙腫瘤進(jìn)展,一定程度上可延長生存期,然而其高表達(dá)同樣可導(dǎo)致鉑類耐藥,影響化療療效,進(jìn)而影響化療患者的生存期,上海胸科醫(yī)院韓寶惠等[19]認(rèn)為Ⅰ期NSCLC術(shù)后ERCCl高表達(dá)發(fā)揮更多的是其保護(hù)的一面,而Ⅱ~Ⅲ期以鉑類耐藥或抵抗為主。

    當(dāng)然,研究樣本量、隨訪時間、不同的治療方案、不同程度的姑息營養(yǎng)支持、均有可能影響生存期的比較,需要更多的病例數(shù)進(jìn)一步研究。

    目前,老年晚期NSCLC患者即使病理類型、分化程度、性別、年齡等都相同,化療療效卻參差不一,從基因角度探索個體化治療勢在必行,相信在分子生物學(xué)飛速發(fā)展的今天,ERCC1的深入研究將給肺癌患者帶來福音!

    參考文獻(xiàn)

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    [2]Granville CA,Dennis PA.An overview of lung cancer genomics and proteomics〔J〕.Am J Respir Cell Mol Biol,2005,32(3):169-176.

    [3]劉合代,倪裕豐,丁罡,等.非小細(xì)胞肺癌分子生物學(xué)標(biāo)志物的研究進(jìn)展〔J〕.中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2012,6(9):145-148.

    [4]Wachtersa FM,Wongb LSM,Timensc W,et al.ERCC1,hRad51 and BRCA1 protein expression in relation to tumour response and survival of stage Ⅲ/Ⅳ NSCLC patients treated with chemotherapy 〔J〕.Lung Cancer,2005,50(2): 211-219.

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    [11]Olaussen KA,Ariane D,F(xiàn)ouret P,et al.DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy〔J〕.N Engl J Med,2006,355(10):983-991.

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    [14]Ceppi P,Volante M,Novello S,et al.ERCC1 and RRM1 gene expressions but not EGFR are predictive of shorter survival in advanced non-small cell lung cancer treated with cisplatin and gemcitabine[J].Ann Oncol,2006,17(12): 1818-1825.

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    [18]Bepler G,Williams C,Schell MJ,et al.Randomized international phase III trial of ERCC1 and RRM1 expression-based chemotherapy versus gemcitabine/carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer〔J〕.J Clin Oncol,2013,31(19):2404-2412.

    [19]韓寶惠.肺癌治療中若干熱點問題的探討〔J〕.臨床腫瘤學(xué)雜志,2007,12(10):721-727.

    (編輯:吳小紅)

    Expression and Clinical Significance of ERCC1 in Elderly Patients with Advanced

    Non-small Cell Lung Cancer

    NIYufeng,DINGGang,LIUHedai,etal.ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai,200092

    【Abstract】ObjectiveTo study the expression and clinical significance of excision repair cross-complementing group 1(ERCC1) in elderly patients with advanced non-small cell lung cancer(NSCLC).MethodsThe expression level of ERCC1 in 76 advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)patients were analyzed using immunohistochemical methods.ResultsThe positive ERCC1 protein expression rate was 36.84% among 76 cases,and there was no correlation with gender,pathology,differentiation degree,clinical stage and smoking index.The effect of chemotherapy in positive group(17.86%)was lower than that of negative group(43.75%)and the difference was statistically significant(P<0.05).The median survival time in positive group(10 months)was lower than that of negative group(14 months),but the difference was not statistically significant(P>0.05).ConclusionThe expression level of ERCC1 protein can be a predictive indicator for efficacy of platinum-based chemotherapy,and it is useful for the clinical development of chemotherapy program for NSCLC patients.

    【Key words】ERCC1;Non-small-cell lung cancer;Elderly;Chemotherapy

    (收稿日期2014-03-09修回日期 2014-05-04)

    中圖分類號:R734.2

    文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A

    文章編號:1001-5930(2015)01-0032-04

    DOI:10.3969/j.issn.1001-5930.2015.01.009

    通訊作者:丁罡

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