探討深低溫停循環(huán)患者圍術(shù)期血漿白細胞介素－6動態(tài)變化與復(fù)蘇延遲的關(guān)系

劉 暢，薛云星，徐貞俊，王東進

·臨床研究·

探討深低溫停循環(huán)患者圍術(shù)期血漿白細胞介素－6動態(tài)變化與復(fù)蘇延遲的關(guān)系

劉 暢，薛云星，徐貞俊，王東進

目的觀察深低溫停循環(huán)（DHCA）與DHCA＋選擇性腦灌注（ASCP）患者圍術(shù)期白細胞介素－6（IL－6）水平的變化規(guī)律及其與復(fù)蘇延遲的相關(guān)性。方法選擇24例DHCA手術(shù)患者，分別于體外循環(huán)（ECC）前、DHCA前、DHCA后、術(shù)后24 h、48 h，五個時間點用ELISA法檢測IL－6的濃度。按照術(shù)后24 h內(nèi)清醒分為正常復(fù)蘇組（A組）、復(fù)蘇延遲組（B組）、DHCA組（C組）、DHCA＋ASCP組（D組）。用Pearson相關(guān)分析法進行相關(guān)分析。結(jié)果全組患者術(shù)后死亡2例，其余痊愈出院。ECC后各個時間點的IL－6濃度較ECC前有升高趨勢，但差異沒有顯著性（P＞0．05）。IL－6血漿水平隨ECC的進行而逐漸升高，直至DHCA后達到峰值，至術(shù)后48 h表現(xiàn)為逐漸下降的趨勢。IL－6血漿水平在術(shù)后24 h與ECC時間、升主動脈阻斷（ACC）時間及DHCA時間呈正相關(guān)趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）。B組患者各時間點的血漿IL－6水平的上升較A組更加明顯（P＜0．05）。C組患者術(shù)后24 h，IL－6上升較D組明顯但沒有顯著性差異（P＞0．05）。結(jié)論深低溫ECC可以引起全身炎癥反應(yīng)綜合征的發(fā)生；DHCA＋ASCP對降低DHCA過程中炎癥反應(yīng)的作用較單純應(yīng)用DHCA要優(yōu)越；血漿IL－6水平的上升加重炎癥反應(yīng)與術(shù)后蘇醒延遲之間存在一定的相關(guān)性；ECC時間、ACC時間、DHCA時間的長短均影響血漿IL－6的釋放，可能影響到術(shù)后患者復(fù)蘇延遲及炎性反應(yīng)的程度。術(shù)后48 h內(nèi)采取有效的抗炎癥治療可能對患者更有益處。

深低溫停循環(huán)；白細胞介素－6；選擇性腦灌注；全身炎癥反應(yīng)綜合征

體外循環(huán)（extracorporeal circulation，ECC）技術(shù)作為關(guān)鍵的輔助技術(shù)而廣泛用于心臟直視手術(shù)中。尤其是在復(fù)雜的心血管手術(shù)中使用了深低溫停循環(huán)（deep hypothermic circulatory arrest，DHCA）和順行選擇性腦灌注（antegrade selective cerebral perfusion，ASCP）技術(shù)，使手術(shù)得到了安全保障和提高了效果。因DHCA手術(shù)產(chǎn)生的短期和長期神經(jīng)系統(tǒng)疾病的概率處在4%～25%的高水平上［1－2］，而應(yīng)用DHCA的關(guān)鍵就在于腦保護，如何有效預(yù)防DHCA術(shù)后的腦損傷是近年來的研究熱點。

本文通過觀察IL－6在DHCA下的改變規(guī)律，對發(fā)生炎癥性腦損傷的機制進行研究，旨在探討DHCA手術(shù)方法對主動脈夾層患者圍術(shù)期全身炎癥反應(yīng)和術(shù)后恢復(fù)情況的相關(guān)性，為提高行DHCA的主動脈夾層患者治愈成功率及減少術(shù)后并發(fā)癥提供參考。

1 資料與方法

1．1 臨床資料及分組 選擇24例通過DHCA行主動脈夾層手術(shù)的患者。其中女8人，男16人，年齡在39～69歲。其中心功能Ⅱ級5人和Ⅲ級19人。主動脈夾層A型20例中急性16例，B型主動脈夾層2例，主動脈弓部瘤1例，馬凡綜合征1例。其主動脈弓部手術(shù)采用DHCA和ASCP。全部患者在術(shù)前通過UCG和CT的確診。其中患有高血壓病者10人，陳舊性腦梗塞2人，糖尿病1人，房顫1人（表1）。以患者在手術(shù)后24 h內(nèi)的意識恢復(fù)情況分為A組：正常復(fù)蘇組（n＝12）；B組：復(fù)蘇延遲組（n＝12）（表1）；又根據(jù)ECC手術(shù)方式分為C組：DHCA（n＝6）；D組：DHCA＋ASCP組（n＝18）（表2）。

表1 A組和B組患者的臨床資料比較（s）

表1 A組和B組患者的臨床資料比較（s）

臨床資料 A組（n＝12） B組（n＝12） t值／χ2值 P值年齡（yr） 46．7±12．9 51．2±11．1 0．777 0．475＞60 yr（n，%） 3（25） 2（16．7） 1．00 0．339女性（n，%） 3（25） 3（25） — —合并高血壓?。╪，%） 3（25） 7（58．3） 2．345 0．039合并糖尿?。╪，%） 0（0．0） 2（16．7） — —心房顫動史（n，%） 0（0．0） 2（16．7） — —腦血管病史（n，%） 0（0．0） 2（16．7） — —吸煙（n，%） 4（33．3） 4（33．3） — —術(shù)前血紅蛋白（g／L） 130．4±13．3 133．0±20．8 0．269 0．797術(shù)前血清白蛋白（g／L） 38．8±2．8 39．3±3．8 0．637 0．559術(shù)前血清肌酐（μmol／L） 87．0±69．4 77．2±12．8 0．217 0．839 INR 1．15±0．119 1．38±0．43 1．26 0．276左室射血分數(shù)（%） 57．1±4．4 51．4±10．4 1．26 0．25升主動脈直徑（cm） 5．03±1．13 4．93±0．57 0．155 0．884頸動脈受累（n，%） 2（16．6） 0（0．0） — —股動脈插管（n，%） 5（41．6） 9（75） 2．34 0．039急診手術(shù)（n，%） 6（50．0） 8（66．6） 1．483 0．166手術(shù)時間（h） 8．00±2．66 8．82±1．64 0．966 0．359 CPB時間（min） 256．6±79．1 275．2±44．8 0．722 0．491升主動脈阻斷時間（min） 160．3±57．8 203．3±53．2 1．886 0．096 DHCA時間（min） 30．7±11．6 34．7±11．4 0．556 0．598最低鼻咽溫（℃） 19．7±2．01 19．6±13．55 0．105 0．920最低肛溫（℃） 21．8±2．32 20．7±1．72 1．45 0．181降溫時間（min） 53．0±11．78 74．7±31．1 1．85 0．113復(fù)溫時間（min） 154．5±78．8 171．57±38．3 0．797 0．456平均灌注壓（mm Hg） 63．7±8．5 65．5±7．8 1．052 0．295選擇性腦灌注流量［ml／（kg·min）］ 13．8±3．8 13．1±3．4 1．039 0．301輸紅細胞懸液（U） 9．41±8．76 8．41±6．82 0．204 0．847輸血漿（ml） 1065．8±864．46 1195±997．0 0．270 0．798二次開胸（n，%） 1（8．3） 2（16） — 0．339 ICU滯留時間（d） 12．8±14．0 16．0±10．6 0．741 0．480住院時間（d） 24．1±10．68 27．6±20．0 0．456 0．659

1．2 手術(shù)方法 所有患者均行氣管內(nèi)插管聯(lián)合靜脈麻醉，游離右鎖骨下和頸動脈，正中開胸，游離左鎖骨下動脈，左頸總動脈，無名動脈，在全身肝素化之后在股動脈和／或腋動脈（如累積弓部遠端及降主動脈行一泵雙管）和右心房或上、下腔靜脈插管（如合并瓣膜病變）建立ECC，于右上肺靜脈放置左心引流管。首次經(jīng)冠狀動脈開口處直接灌注含血高鉀心臟停搏液20 ml／kg，之后每半個小時按照不同的情況采用逆灌與順灌交替或間斷逆灌等灌注方式反復(fù)灌注，直到達到了要求的心臟停搏程度。α穩(wěn)態(tài)血氣管理，在肛溫處于18～22℃時，行DHCA或DHCA＋ASCP［5～10 ml／（kg·min）］。主動脈弓人工血管和遠端主動脈吻合完成后開放股動脈插管，恢復(fù)除腦、心臟外臟器血流灌注，左頸總動脈吻合完成后，再恢復(fù)全流量。繼續(xù)吻合無名動脈和左鎖骨下動脈，吻合完成后恢復(fù)血供，最后是移植物近端吻合升主動脈，同期如有瓣膜或冠狀動脈病變行瓣膜成形、置換或Bentall手術(shù)。復(fù)溫直到直腸溫度恢復(fù)到32～34℃，開升主動脈，心臟復(fù)蘇，直腸溫度上升到36℃時停止ECC。ECC中給予甲潑尼龍、硫酸鎂、甘露醇等藥物及頭部冰帽降溫給予腦保護。

表2 C組D組患者手術(shù)方式比較

1．3 術(shù)后腦保護 用冰帽給頭部降溫，采用靜脈滴注方式將七葉皂苷鈉20 mg、醒腦靜20 ml、施捷因60 mg、10克白蛋白、胞磷膽堿鈉2 g滴注，將吡拉西坦20 g、200 ml甘露醇靜脈滴注。

1．4 樣本采集 取5個時間點抽取動脈血5 ml。分別是：ECC前（T1）、DHCA前（T2）、DHCA后（T3）、術(shù)后24 h（T4）、術(shù)后48 h（T5），加入抗凝試管中。室溫放置2 h，以2 000 r／min離心10 min，提取血清100 μl。放置－80℃冰箱保存。

1．5 實驗方法 ELISA法測定血清中IL－6含量（試劑盒來源：聯(lián)科生物技術(shù)有限公司）。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免吸附檢測技術(shù)。

1．6 統(tǒng)計學(xué)分析 在SPSS 19．0統(tǒng)計軟件上對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（s）表示，計數(shù)資料采用病例數(shù)表示。計量資料用成對設(shè)計t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗進行分析。P＜0．05認為有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié) 果

2．1 所有患者均手術(shù)順利，安全度過ICU監(jiān)護期，2人術(shù)后臟器功能衰竭自動出院，其余痊愈出院。

2．2 比較A組與B組患者術(shù)前資料，復(fù)蘇延遲組在合并高血壓病及股動脈插管比例顯著高于正常復(fù)蘇組（P＜0．05）（見表1）。

2．3 A組與B組對比顯示B組在各時間點的IL－6濃度均較A組升高（P＜0．05）（見圖1）。

圖1 不同時間點IL－6水平變化曲線

2．4 各個時間點血清中IL－6的濃度隨著手術(shù)開始，ECC及DHCA的進行逐漸升高，在DHCA后達到峰值，之后至術(shù)后48 h均表現(xiàn)為逐漸下降的趨勢，但未見明顯的統(tǒng)計學(xué)差異。A組和總體變化趨勢基本相同，但峰值推延到了術(shù)后24 h，之后又較快的下降，整個過程中IL－6的濃度較總體偏低。而B組變化趨勢與總體相一致，且各個時間點IL－6濃度較總體有升高。A組及B組的變化趨勢也沒有明顯的統(tǒng)計學(xué)差異（見圖1）。

2．5 相關(guān)性分析顯示IL－6（T4）血清水平（臨界值）與ECC時間及主動脈阻斷時間（ACC）、DHCA時間呈正相關(guān)趨勢。（三個相關(guān)系數(shù)分別是ECC－IL－6：r1＝0．323，P＝0．282；ACC－IL－6：r2＝0．234，P＝0．420；DHCA－IL－6：r3＝0．447，P＝0．228）。

2．6 C組與D組對比分析 C組在DHCA開始時達到峰值，之后下降；D組則在DHCA＋ASCP開始前有下降，之后上升，在DHCA＋ASCP后達峰并開始下降。兩組在各個時間點的變化趨勢沒有統(tǒng)計學(xué)差異。但在T2 DHCA或DHCA＋ASCP開始時，C組明顯較D組升高，而在T3及T4 D組較C組均有降低但沒有統(tǒng)計學(xué)差異。而T5時點D組的降低卻沒有C組明顯（見圖2）。

圖2 C組與D組各時點血清IL－6的變化趨勢

3 討 論

3．1 深低溫ECC腦保護和腦損傷的相關(guān)性 細微的能量改變也會被神經(jīng)細胞所察覺，所以神經(jīng)細胞在缺氧的環(huán)境下會很快受損且損傷也是相對較為嚴重的。正常情況下，體溫下降1℃，中樞O2代謝率下降5%左右［3］，頭部低溫能降低腦糖量代謝率和耗氧量，改善能量代謝，即減慢能量代謝［4］。降低腦細胞內(nèi)的各種新陳代謝水平，增強腦細胞的抗缺氧能力，可由降低腦的溫度來完成。由此，低溫是醫(yī)學(xué)中實施對大腦保護的最基本方案。機體在18～37℃范圍內(nèi)降溫與腦氧代謝下降的關(guān)系要比和腦血流減少的線性相關(guān)大的多［5］。因此，深低溫具有一定的腦保護作用。雖然細胞的耐缺氧能力的時間可以被ECC的DHCA技術(shù)延長，但只要組織和器官沒有死亡就不可能不產(chǎn)生代謝，只要代謝活動還在進行就會損傷組織，在深低溫的條件下，有大量的研究依據(jù)表明，就算是少量的腦血流也會在保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能上起一定的作用［6］。而要起到保護大腦的作用最低只需5～10 ml／（kg·min）的腦灌注流量即可［7］。所以，針對需要DHCA行主動脈弓部手術(shù)的患者盡可能選擇DHCA＋ASCP更有利于腦保護。本研究從手術(shù)過程中及術(shù)后24 h的變化結(jié)果提示，DHCA＋ASCP對降低DHCA過程中炎癥反應(yīng)的作用是較單純的DHCA要優(yōu)越。

3．2 本研究結(jié)果分析 ①大量臨床研究已經(jīng)證實合并高血壓病是主動脈夾層患者術(shù)后發(fā)生復(fù)蘇延遲的獨立危險因素［8－9］，而經(jīng)股動脈插管是否與患者復(fù)蘇延遲存在相關(guān)性還未經(jīng)證實。②ECC開始后，患者血清IL－6含量逐漸上升，于術(shù)后24 h內(nèi)依然保持較高水平，說明ECC尤其是DHCA會引起并加重患者的炎癥反應(yīng)。③應(yīng)用DHCA＋ASCP患者的血清IL－6水平較單純應(yīng)用DHCA者低，說明不同ECC方式對患者炎癥刺激不同。術(shù)后24 h患者血清IL－6水平B組高于A組，提示術(shù)中的炎癥反應(yīng)程度與患者的術(shù)后蘇醒時間存在一定的聯(lián)系，炎癥反應(yīng)越重則蘇醒延遲的可能性會更大。④ 國內(nèi)外的研究均提示ECC、ACC及DHCA等過程均會引起患者的炎癥反應(yīng)，本實驗結(jié)果的整體趨勢也與國內(nèi)外研究的普遍觀點相一致［10］，IL－6血漿水平（術(shù)后24 h）與ECC時間、ACC時間及DHCA時間呈現(xiàn)正相關(guān)趨勢，說明隨著ECC和ACC時間及DHCA時間的延長，炎性反應(yīng)進一步加重［11－14］。本研究受限于樣本數(shù)量不足及IL－6濃度波動范圍較大的因素，這種相關(guān)性并沒有統(tǒng)計學(xué)的意義。相信隨著今后實驗樣本數(shù)目的擴大，得到有意義的結(jié)果的機會是非常大的。

本研究通過觀察圍術(shù)期的血清IL－6的動態(tài)變化，表明在DHCA手術(shù)中促炎性介質(zhì)IL－6的釋放不但增加并持續(xù)到術(shù)后48 h，尤其在在復(fù)蘇延遲患者的血清中含量增加，這一點的啟示在于，為防止失控性全身炎癥反應(yīng)的發(fā)生及減少術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥，保障患者的安全，在手術(shù)的前期、中期、后期均要加強治療抗炎癥藥物的控制［15］。

總之，DHCA條件下心臟直視手術(shù)，術(shù)后患者血清中炎性介質(zhì)IL－6水平的增高在24 h內(nèi)保持較高的量，不同ECC方式對炎性介質(zhì)IL－6的釋放有差別且與術(shù)后復(fù)蘇延遲有一定的相關(guān)性，提示針對主動脈夾層患者DHCA＋ACSP手術(shù)方式更優(yōu)，術(shù)中積極的抗炎癥藥物預(yù)防對患者可能更有益處。

［1］ Deakin CD，Nolan JP，Soar J，et al．European resuscitation council guidelines for resuscitation 2010 section 4．Adult advanced life support［J］．Resuscitation，2010，81（10）：1305－1352．［2］ Tassani P，Barankay A，Haas F，et al．Cardiac surgery with deep hypothermic circulatory arrest produces less systemic inflammatory response than low－flow cardiopulmonary bypass in newborns［J］．J Thorac Cardiovasc Surg，2002，123（4）：648－654．

［3］ 龍村．體外循環(huán)學(xué)．北京：人民軍醫(yī)出版社，2004．193－197．

［4］ Yokobori S，F(xiàn)rantzen J，Bullock R，et al．The use of hypothermia therapy in traumatic ischemic／reperfusional brain injury：review of the literatures［J］．Ther hypothermia temp manag，2011，1（4）：185－192．

［5］ Puskas JD，Stringer A，Hwang SN，et al．Neurocognitive and neuroanatomic changes after off－pump versus on－pump coronary artery bypass grafting：Long－term follow－up of a randomized trial［J］．J Thorac Cardiovasc Surg，2011，141（5）：1116－1127．

［6］ Clifton GL，Valadka A，Zygun D，et al．Very early hypothermia induction in patients with severe brain injury（the National Acute Brain Injury Study：Hypothermia II）：a randomised trial［J］．Lancet Neurol，2011，10（2）：131－139．

［7］ Suleiman MS，Zacharowski K，Angelini GD．Inflammatory response and cardioprotection during open‐heart surgery：the importance of anaesthetics［J］．Br J Pharmacol，2008，153（1）：21－33．

［8］ Maruna P，Lindner J，Kunstyr J，et al．Plasma prohepcidin as a negative acute phase reactant after large cardiac surgery with a deep hypothermic circulatory arrest［J］．Physiol Res，2009，58（6）：827－833．

［9］ Maruna P，Vokurka M，Lindner J．Prohepcidin and Hepcidin in Acute Phase Reaction Accompanying Large Cardiac Surgery［J］．Inflammatory Diseases–Immunopathology，Clinical and Pharmacological Bases．Rijeka：In Tech，2012，239－252．

［10］ Kawamura T，Wakusawa R，Okada K，et al．Elevation of cytokines during open heart surgery with cardiopulmonary bypass：participation of interleukin 8 and 6 in reperfusion injury［J］．Can J A naesth，1993，40（11）：1016－1021．

［11］ 毛斌，王曉龍，周嘯，等．白介素在先心病合并肺動脈高壓圍術(shù)期的變化［J］．心肺血管病雜志，2000，19（2）：105－107．

［12］ 吳英達．麻醉對圍術(shù)期細胞因子平衡的影響．國外醫(yī)學(xué)麻醉與復(fù)蘇分冊，2001，21（1）：16－18．

［13］ 程光存，嚴中亞，吳一軍，等．大血管手術(shù)中的體外循環(huán)管理［J］．心肺血管病雜志，2011，30（4）：319－22．

［14］ Clifton GL，Valadka A，Zygun D，et al．Very early hypothermia induction in patients with severe brain injury（the National Acute Brain Injury Study：Hypothermia II）：a randomised trial［J］．Lancet Neurol，2011，10（2）：131－139．

［15］ Hall R．Identification of inflammatory mediators and their modulation by strategies for the management of the systemic inflammatory response during cardiac surgery［J］．J Cardiothorac Vasc Anesth，2013，27（5）：983－1033．

To investigate the relationship between deep hypothermic in plasma IL－6 dynamic change and resuscitation phase delay loop patients

Liu chang，Xue Yunxing，Xu Zhenjun，Wang Dongjin
Department of Thoracic and Cardiovascular Surgery，the AffiliatedDrum Tower Hospital of Nanjing University Medical School，Nanjing，China

Wang Dongjin Email：gldjw＠163．com

ObjectiveTo observe deep hypothermia during extracorporeal circulation（ECC）in the cardiac surgery，including deep hypothermic circulatory arrest（DHCA）subgroup and DHCA with selective cerebral perfusion（DHCA＋ASCP）subgroup．Methods24 cases of patients with DHCA operation，respectively in pre－ECC，pre－DHCA，post－DHCA，24 hours and 48 hours of post－operation．Group A as wakeup during the 24 hours post operation and Group B as delayed recovery more than 24 hours．We grouped all cases into Group A as DHCA only and Group B as DHCA with ASCP．ResultsTwo cases died in all patients，the others were cured．The concentration of IL－6 at different time points after ECC than before ECC has a rising trend，but the difference was not significant（P＞0．05）．IL－6 plasma levels with ECC were gradually increased until it reached a peak after DHCA，until after 48 h showed a gradual downward trend．The serum levels of IL－6 were positive correlation with the time of ECC，aortic clamping（ACC）and DHCA．The results of subgroups showed that the IL－6 of Group B was increasing more obviously than Group A（P＜0．05）．The level of IL－6 in Group C in the time point of 24 hours post－operation was increasing more obviously than Group D，but the difference was not statistically significant（P＞0．05）．ConclusionDeep hypothermic ECC can cause systemic inflammatory response syndrome occurred；DHCA＋ASCP to reduce the inflammatory reaction in the process of role than the simple application of DHCA to the superior；The rise in plasma IL－6 levels increase the inflammatory response and post－operative delayed recovery exist between certain correlation；Length of ECC，ACC and DHCA time influence the plasma IL－6 release，may affect the post－operative patients with fluid resuscitation and inflammatory reaction degree．Take effective anti－inflammatory treatment may benefit to patients with more 48 hours after operation．

Deep hypothermic circulatory arrest；Interleukin－6；Selective cerebral perfusion；Systemic inflammatory response syndrome

2014-09-19）

2015-01-07）

10．13498／j．cnki．chin．j．ecc．2015．01．06

21000南京，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院心胸外科