2014年美國(guó)上市新藥選編

《藥學(xué)與臨床研究》編輯部編譯

江蘇省藥學(xué)會(huì)，南京 210002

2014年美國(guó)上市新藥選編

《藥學(xué)與臨床研究》編輯部編譯

江蘇省藥學(xué)會(huì)，南京 210002

目的：介紹2014年美國(guó)上市新藥的重點(diǎn)特性。數(shù)據(jù)來(lái)源：藥品說(shuō)明書(shū)，選擇性補(bǔ)充已發(fā)布的研究數(shù)據(jù)和藥品信息參考。數(shù)據(jù)分析：新藥介紹共分十部分，回顧這些新藥的適應(yīng)癥、用法用量、主要的藥代動(dòng)力學(xué)特性、藥物相互作用和其他的警示內(nèi)容。著重討論了實(shí)際使用時(shí)的情況，或?qū)⑿滤幣c其他適應(yīng)癥相同的老藥進(jìn)行比較。結(jié)論：蕪地溴銨/維蘭特羅復(fù)方制劑是用于慢性阻塞性肺病維持治療的第一個(gè)復(fù)方經(jīng)口吸入劑，包含一種長(zhǎng)效的β2受體激動(dòng)劑和一種長(zhǎng)效M膽堿能受體阻滯劑。吡侖帕奈和醋酸艾司利卡西平都用于癲癇部分發(fā)作患者的附加治療。吡侖帕奈具有獨(dú)特的抗癲癇機(jī)制而艾司利卡西平與奧卡西平性質(zhì)相似。阿普斯特用于治療成年活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎，口服吸收有效。阿伐那非是第四個(gè)磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制劑，用于改善男性勃起功能障礙，阿伐那非發(fā)揮藥效比同類(lèi)藥物快。巴多昔芬是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，與雌激素組成復(fù)方制劑用于治療絕經(jīng)期中重度血管收縮癥和預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松。達(dá)巴萬(wàn)星、泰地唑胺和奧利萬(wàn)星對(duì)革蘭陽(yáng)性菌，包括耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA）具有較強(qiáng)的抗菌活性，靜脈輸注可用于敏感菌引起的急性細(xì)菌性皮膚及軟組織感染，其中泰地唑胺可口服。維多珠單抗用于常規(guī)治療無(wú)效或不耐受患者的中重度活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎和中重度克羅恩病。阿必魯肽用于2型糖尿病，是繼艾塞那肽和利拉魯肽后的第三個(gè)胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑。達(dá)格列凈、恩格列凈分別是第二、第三個(gè)口服的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑類(lèi)降糖藥，與卡格列凈性質(zhì)相似。沃拉帕沙的藥理作用很獨(dú)特，它是一種蛋白酶激活受體1拮抗劑，可用于有心肌梗死和外周血管病史患者進(jìn)一步降低心血管血栓風(fēng)險(xiǎn)。他司美瓊是褪黑素受體激動(dòng)劑，用于治療非24小時(shí)睡眠障礙，這種晝夜節(jié)律性睡眠障礙常見(jiàn)于全盲患者。

新藥；美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）；藥物發(fā)展；藥物市場(chǎng)；風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

本文選擇介紹2014年美國(guó)上市的部分藥物，包括支氣管擴(kuò)張劑、抗癲癇藥、抗炎藥、勃起功能障礙藥物、絕經(jīng)期藥物、抗菌藥、炎性腸病藥物、降糖藥、抗血小板藥物、睡眠障礙藥（見(jiàn)表1）。

支氣管擴(kuò)張劑

慢性阻塞性肺?。–OPD）是美國(guó)是第三大致死疾病。吸煙是其最主要致病因。COPD的維持治療往往包括一種長(zhǎng)效的β2受體激動(dòng)劑（例如沙美特羅，福莫特羅等）和一種長(zhǎng)效M膽堿能受體阻滯劑（例如噻托溴銨等），通過(guò)口腔吸入。β2受體激動(dòng)劑和膽堿能受體阻滯劑都可以起到擴(kuò)張支氣管的作用，藥物中通常還會(huì)加入可吸入的糖皮質(zhì)激素增加療效。

蕪地溴銨與維蘭特羅（umeclidinium bromide/vilanterol trifenatate）

蕪地溴銨與維蘭特羅組成的復(fù)方制劑是第一個(gè)由膽堿能受體阻滯劑和β2受體激動(dòng)劑組成的復(fù)方制劑。如果患者使用一種吸入型支氣管擴(kuò)張劑效果不佳時(shí)，便可以使用這種由兩個(gè)作用機(jī)制不同的支氣管擴(kuò)張劑組成的復(fù)方制劑。該復(fù)方通過(guò)一個(gè)釋藥裝置經(jīng)口給藥。雖然現(xiàn)在也有異丙托溴銨和沙丁胺醇組成的復(fù)方制劑，但是這兩個(gè)藥物半衰期短，每日需要多次給藥。

蕪地溴銨/維蘭特羅復(fù)方制劑通過(guò)口腔吸入給藥，每天1次，適用于有慢性阻塞性肺?。–OPD），包括慢性支氣管炎和/或者肺氣腫患者中長(zhǎng)期，氣流阻塞的維持治療。研究證明24周內(nèi)與安慰劑或者復(fù)方制劑中單一成分相比，這種新型復(fù)方制劑可以增加呼吸第一秒末（FEV1）的用力呼氣量。

噻托溴銨的適應(yīng)癥中包括降低COPD急性發(fā)作。但是，蕪地溴銨/維蘭特羅復(fù)方制劑沒(méi)有這項(xiàng)適應(yīng)癥。這個(gè)新型復(fù)方制劑不能用于緩解急性支氣管痙攣、不能用于治療COPD急性發(fā)作、不能用于治療哮喘。

蕪地溴銨/維蘭特羅復(fù)方制劑的禁忌、風(fēng)險(xiǎn)與單用β2受體激動(dòng)劑或單用膽堿能受體阻滯劑情況相似。對(duì)于牛奶蛋白或者對(duì)該復(fù)方中任一成分嚴(yán)重過(guò)敏者禁止使用。如果出現(xiàn)突發(fā)的矛盾性支氣管痙攣，應(yīng)立即停藥。因?yàn)槭彽劁邃@的抗膽堿作用，它可能會(huì)引起尿潴留及窄角型青光眼加重，患者如發(fā)生上述癥狀應(yīng)立即與醫(yī)生聯(lián)系。如果和其他具有抗膽堿能作用的藥物 （例如托特羅定、苯海拉明）合用，蕪地溴銨的作用將大大增加，因此盡量避免這類(lèi)藥物一起使用。

需要警惕復(fù)方制劑中維蘭特羅引起的不良反應(yīng)。和長(zhǎng)效其他β2受體激動(dòng)劑（LABA）類(lèi)似，維蘭特羅的使用會(huì)增加哮喘-相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)，這條警示語(yǔ)已經(jīng)作為黑框警示出現(xiàn)在藥物說(shuō)明書(shū)中，因此，這個(gè)新型復(fù)方制劑不能用于哮喘的治療。對(duì)于心血管疾病患者、有驚厥性疾病患者、甲狀腺功能亢進(jìn)患者、糖尿病患者慎用。不要與含其他LABA的藥物聯(lián)用。β受體阻滯劑會(huì)降低維蘭特羅的支氣管擴(kuò)張作用從而誘發(fā)嚴(yán)重的支氣管痙攣，因此，需避免聯(lián)合使用。維蘭特羅通過(guò)肝臟細(xì)胞色素酶系CYP3A4代謝，因此同時(shí)使用酮康唑、克拉霉素等CYP3A4抑制劑將使維蘭特羅的體內(nèi)濃度和活性將增加，需謹(jǐn)慎聯(lián)用。單胺氧化酶抑制劑和三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥都會(huì)增加心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)，需要避免將該復(fù)方和這兩類(lèi)藥同時(shí)使用，如果臨床上有必要聯(lián)用，應(yīng)謹(jǐn)慎使用，注意監(jiān)測(cè)。

表1 2014年美國(guó)上市的部分新藥

在臨床試驗(yàn)中，蕪地溴銨/維蘭特羅復(fù)方制劑最常見(jiàn)的不良反應(yīng)主要為咽炎（2%）、腹瀉（2%）和手足疼痛（2%）。在妊娠期用藥分類(lèi)中，這個(gè)藥物被歸為C級(jí)。妊娠期間僅當(dāng)潛在獲益勝過(guò)對(duì)胎兒的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才能使用。COPD一般不會(huì)發(fā)生在兒童身上，所以這個(gè)藥物沒(méi)有在兒科進(jìn)行有效性和安全性試驗(yàn)。

通過(guò)口腔吸入后，大部分的蕪地溴銨和維蘭特羅通過(guò)肺部吸收。蕪地溴銨經(jīng)CYP2D6代謝，通過(guò)P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)。但是研究發(fā)現(xiàn)臨床常用與蕪地溴銨有關(guān)的藥物對(duì)其代謝影響不大。肝功能不全患者、腎功能不全患者體內(nèi)蕪地溴銨的濃度變化不大。

塑料吸入器內(nèi)預(yù)裝蕪地溴銨/維蘭特羅，藥物分別存于2個(gè)雙鋁箔泡條，各條有30個(gè)泡殼。每個(gè)泡殼內(nèi)裝微粉化的蕪地溴銨粉末（62.5 mg蕪地溴銨），或微粉化的維蘭特羅粉末（25 mg維蘭特羅）。吸入器開(kāi)啟后，兩泡內(nèi)的粉末暴露就緒，可順利經(jīng)患者口腔氣流吸入。這兩藥粉末還包含一水合乳糖及牛乳蛋白。

蕪地溴銨/維蘭特復(fù)方制劑的推薦劑量為每日一吸，包含62.5 mg蕪地溴銨和25 mg的維蘭特羅。每日同一時(shí)間使用，24 h內(nèi)不能多次使用。蕪地溴銨/維蘭特羅吸入器置于塑料托盤(pán)上，外加密封的防潮保護(hù)膜。初次使用前即從盤(pán)中取出。當(dāng)吸入器計(jì)數(shù)讀數(shù)為“0”時(shí)，泡殼內(nèi)藥物使用完畢（如果按照推薦劑量一日1次，則可用30天）或者打開(kāi)貼膜托盤(pán)6周后，應(yīng)該扔掉吸入器，以先到時(shí)間為準(zhǔn)。

FDA批準(zhǔn)蕪地溴銨/維蘭特復(fù)方制劑上市后，又批準(zhǔn)了蕪地溴銨作為單一口服藥物上市。而維蘭特羅仍然只能在復(fù)方制劑內(nèi)使用。

抗癲癇藥

又有兩個(gè)治療癲癇部分發(fā)作的新藥在美國(guó)上市。部分發(fā)作僅影響腦部的一小塊區(qū)域，但是可以波及大腦其他部位。以下分別介紹這兩個(gè)治療癲癇發(fā)作的新藥。

吡侖帕奈（Perampanel fycompa，衛(wèi)材公司）

吡侖帕奈是非競(jìng)爭(zhēng)性的α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸型谷氨酸受體拮抗劑，通過(guò)抑制突觸后AMPA受體谷氨酸活性，減少神經(jīng)元過(guò)度興奮。吡侖帕奈是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)具有該作用機(jī)理的抗癲癇藥物。

吡侖帕奈用于12歲以上患者癲癇部分發(fā)作伴或不伴全身繼發(fā)性發(fā)作的輔助治療。FDA對(duì)吡侖帕奈的批準(zhǔn)主要基于3項(xiàng)安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。這些試驗(yàn)中的患者平均患病時(shí)間約為21年，服用2～3種抗癲癇藥，每28 d的基線癲癇發(fā)作頻率中位數(shù)為9.3～14.3。三項(xiàng)研究中的主要終點(diǎn)均為治療期間每28 d癲癇發(fā)作頻率與基線水平比較的變化率。研究結(jié)果顯示服用吡侖帕奈的患者與服用安慰劑的患者相比，癲癇發(fā)作控制率有改善。約50%的患者同時(shí)服用至少一種可誘導(dǎo)CYP3A4的抗癲癇藥物（例如卡馬西平，奧卡西平或苯妥英），導(dǎo)致吡侖帕奈的血藥濃度顯著降低。

使用吡侖帕奈需要關(guān)注它可能引起嚴(yán)重精神行為改變，說(shuō)明書(shū)中將其作為黑框警告，警示醫(yī)生和患者應(yīng)注意相關(guān)神經(jīng)精神事件風(fēng)險(xiǎn)，包括易怒、攻擊行為、憤怒、焦慮、偏執(zhí)等。正在服藥的患者需要注意觀察他們的精神行為上的改變，尤其在高劑量用藥和劑量調(diào)整期。如果出現(xiàn)上述精神癥狀，需要減量，如果癥狀嚴(yán)重或者惡化應(yīng)立即停藥。

抗癲癇藥物，包括吡侖帕奈在內(nèi)都有增加自殺傾向的風(fēng)險(xiǎn)。使用任何抗癲癇藥物的患者都應(yīng)該監(jiān)測(cè)其是否出現(xiàn)抑郁、沮喪的情緒，是否有自殺想法或行為，有無(wú)精神行為上的異常改變。

吡侖帕奈臨床試驗(yàn)中最常見(jiàn)的不良事件包括眩暈 （32%）、嗜睡（16%）、疲勞（8%）、易怒（7%）、惡心（6%）、平衡失調(diào)（5%）、摔倒（5%）、步態(tài)障礙（4%）、體重升高（4%）、共濟(jì)失調(diào)（3%）等。年紀(jì)大的患者，發(fā)生精神事件（眩暈、嗜睡、摔倒等）概率升高?；颊叻幤陂g避免進(jìn)行有潛在危險(xiǎn)的活動(dòng)（如開(kāi)車(chē)、操作機(jī)器），直到他們能夠處理好這些精神癥狀。吡侖帕奈8 mg·d-1組和12 mg·d-1組的患者出現(xiàn)精神癥狀的發(fā)生率分別為8%和12%，安慰劑組則為5%，這些行為呈劑量依賴(lài)性。精神系統(tǒng)不良事件是導(dǎo)致治療終止的最主要原因。服藥的同時(shí)飲酒或者服用其他中樞系統(tǒng)鎮(zhèn)靜劑有可能增加上述中樞系統(tǒng)反應(yīng)。

潛在研究表明，濫用吡侖帕奈產(chǎn)生欣快感的概率高于阿普唑侖，但是低于氯胺酮。它潛在的撤藥反應(yīng)尚沒(méi)有充分研究。這個(gè)新藥被歸為Ⅲ類(lèi)特殊管制藥品。吡侖帕奈在妊娠期用藥中歸為C級(jí)，只有潛在獲益勝過(guò)對(duì)胎兒風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才能使用。如果妊娠期間有必要使用吡侖帕奈，患者應(yīng)納入北美抗癲癇藥物孕期注冊(cè)管理（1-888-233-2334）。吡侖帕奈在小于12歲的患者中的有效性和安全性沒(méi)有確認(rèn)。

口服吡侖帕奈后，藥物迅速完全吸收。食物不會(huì)影響藥物的吸收程度但會(huì)減慢吸收速度。藥物主要通過(guò)CYP3A4、CYP3A5發(fā)生氧化還原反應(yīng)以及隨后進(jìn)行葡萄糖醛酸化后失活。接近一半的藥物經(jīng)糞便排泄，四分之一經(jīng)尿排泄。中度肝功能不全的患者需要減量服用。對(duì)于重度肝功能不全的患者、腎功能不全的患者或者正在進(jìn)行血液透析的患者，吡侖帕奈慎用。

同時(shí)使用CYP誘導(dǎo)劑如抗癲癇藥奧卡西平會(huì)降低吡侖帕奈血藥濃度二分之一到三分之二。如果患者已經(jīng)使用了酶誘導(dǎo)型抗癲癇藥，吡侖帕奈的初始治療劑量應(yīng)該加大。服用吡侖帕奈的患者應(yīng)該避免同時(shí)服用CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑，例如利福平、金絲桃苷藥物。

有報(bào)道每日12 mg的吡侖帕奈會(huì)降低左炔諾孕酮體內(nèi)濃度近40%。因此，當(dāng)服用吡侖帕奈的女性患者同時(shí)使用左炔諾孕酮避孕時(shí)，建議增加非激素類(lèi)避孕方法。

對(duì)于沒(méi)有同時(shí)服用酶誘導(dǎo)型抗癲癇藥的患者，吡侖帕奈的初始劑量建議為每日一次，一次2 mg，睡前服用?？梢? mg為單位加量，但是不能在1周內(nèi)迅速增加到4～8 mg/日。對(duì)于老年患者，劑量調(diào)整不要過(guò)于頻繁，建議每2周進(jìn)行劑量調(diào)整。

推薦維持劑量為每日8～12 mg。每日12 mg與8 mg相比可以更好地降低癲癇發(fā)作，但不良反應(yīng)發(fā)生率也隨之增加。每個(gè)患者的服藥劑量應(yīng)根據(jù)臨床療效和患者耐受程度進(jìn)行調(diào)整。

對(duì)于同時(shí)服用酶誘導(dǎo)型抗癲癇藥的患者，吡侖帕奈建議初始治療劑量為每日4 mg。在臨床試驗(yàn)中，這些患者使用吡侖帕奈后癲癇發(fā)作率顯著下降，而且12mg/日劑量組的下降率高于8mg/日劑量組。服用吡侖帕奈的患者如果加用或者停用其他誘導(dǎo)型抗癲癇藥，需要密切關(guān)注患者的臨床反應(yīng)和不良反應(yīng)耐受性，且有必要進(jìn)行藥物調(diào)整。

對(duì)于中度腎功能不全的患者，應(yīng)該考慮較溫和的劑量調(diào)整方式。對(duì)于輕度、中度肝功能不全的患者，可以根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)調(diào)整給藥劑量。

吡侖帕奈的藥品規(guī)格為2、4、6、8、10、12 mg。

醋酸艾司利卡西平（EslicarbazepineacetateAptiomTM-Sunovion公司）

醋酸艾司利卡西平與現(xiàn)有抗癲癇藥奧卡西平、卡馬西平性質(zhì)相似?？诜笤隗w內(nèi)轉(zhuǎn)化為艾司利卡西平發(fā)揮抗癲癇作用。艾司利卡西平是奧卡西平活性代謝物的S-異構(gòu)體，主要通過(guò)阻滯電壓門(mén)控鈉離子通道發(fā)揮抗癲癇作用。

艾司利卡西平臨床用于成人癲癇部分發(fā)作的輔助治療。FDA對(duì)艾司利卡西平的批準(zhǔn)主要基于3項(xiàng)安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。這些試驗(yàn)中的患者平均患病時(shí)間約為19年，均服用1～2種抗癲癇藥，每28 d的基線癲癇發(fā)作頻率中位數(shù)為8。服用的最常見(jiàn)的抗癲癇藥為卡馬西平、拉莫三嗪和丙戊酸。三項(xiàng)研究中的主要終點(diǎn)均為治療期間每28 d癲癇發(fā)作頻率與基線水平比較的變化率。每一項(xiàng)研究結(jié)果均顯示，艾司利卡西平可以有效降低癲癇發(fā)作。但是在一項(xiàng)最大的臨床試驗(yàn)中（納入約600名患者），28天癲癇發(fā)作頻率僅1200 mg/日的劑量與安慰劑相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（6.0 vs 7.9），而800 mg/日與安慰劑相比沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（6.5 vs 7.9）。

奧卡西平可以單獨(dú)使用治療癲癇部分發(fā)作，且可以用于2歲以上兒童。但是目前艾司利卡西平還未獲批單獨(dú)使用和用于兒童。

對(duì)于艾司利卡西平或者奧卡西平過(guò)敏的患者嚴(yán)禁使用艾司利卡西平。有報(bào)道使用艾司利卡西平發(fā)生血管性水腫、嚴(yán)重皮疹（包括斯蒂夫瓊斯綜合征）、嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身臟器損害等過(guò)敏癥狀。如果患者服用艾司利卡西平期間出現(xiàn)上述過(guò)敏癥狀，應(yīng)立即停藥。如果患者之前因?yàn)榉脢W卡西平出現(xiàn)過(guò)上述嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，不建議使用艾司利卡西平。

包括艾司利卡西平在內(nèi)的抗癲癇藥都曾發(fā)現(xiàn)增加患者的自殺傾向。因此，臨床上需要密切監(jiān)測(cè)患者的情緒、行為變化。

艾司利卡西平（800 mg/日）在臨床試驗(yàn)中最常見(jiàn)的不良事件包括眩暈（32%）、頭痛（13%）、嗜睡（11%）、惡心（10%）、復(fù)視（9%）、視物模糊（6%）、嘔吐（6%）、已疲勞（4%）、共濟(jì)失調(diào)（2%）、震顫（2%）等。艾司利卡西平800 mg·d-1和1200 mg·d-1組的患者因?yàn)槌霈F(xiàn)不良反應(yīng)而停藥的比例分別為14%和25%，安慰劑組則為7%。

劑量調(diào)整期出現(xiàn)眩暈等精神癥狀不良反應(yīng)的概率增大，老年患者更易患精神癥狀。同時(shí)服用卡馬西平的患者可增加眩暈可能性，需要考慮調(diào)整這兩個(gè)藥物的劑量。隨著艾司利卡西平劑量增加，會(huì)發(fā)生認(rèn)知功能障礙例如記憶喪失，方向障礙等。患者應(yīng)避免同時(shí)服用包括酒精飲品在內(nèi)的其他具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的藥物。

有患者在服用艾司利卡西平時(shí)出現(xiàn)低鈉血癥，因此服藥期間需要監(jiān)測(cè)患者血漿中鈉離子、氯離子濃度，尤其需關(guān)注同時(shí)服用其他可降低血鈉水平藥物的患者。另有報(bào)道稱(chēng)該藥會(huì)引起肝功能和甲狀腺功能的異常，故建議用藥前先評(píng)估肝功能。如果患者出現(xiàn)黃疸或者嚴(yán)重的肝臟損傷立即停藥。

艾司利卡西平在妊娠期用藥中歸為C級(jí)，只有潛在獲益勝過(guò)對(duì)胎兒潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才能在妊娠期使用。如果妊娠期間認(rèn)為有必要使用艾司利卡西平，患者應(yīng)納入北美抗癲癇藥物孕期注冊(cè)管理（1-888-233-2334）。艾司利卡西平能夠通過(guò)乳汁分泌，因此哺乳期患者或選擇停止哺乳，或應(yīng)停服此藥。艾司利卡西平在18歲以下的患者中的有效性和安全性未見(jiàn)確認(rèn)。

醋酸艾司利卡西平的口服生物利用度較高，食物不會(huì)影響它的藥物代謝。進(jìn)入體內(nèi)后首先通過(guò)一相代謝反應(yīng)生成艾司利卡西平。90%以上藥物經(jīng)尿液排泄，其中接近三分之二以艾司利卡西平形式存在，三分之一以葡萄糖醛酸結(jié)合物形式存在。因此對(duì)于中重度腎功能不全患者，建議減量服用。輕中度肝功能不全患者不需要調(diào)整劑量，而重度肝功能不全的患者未建立臨床研究，故不建議使用。

不建議艾司利卡西平和奧卡西平聯(lián)合用藥，因?yàn)槎咦饔脵C(jī)制相同。酶誘導(dǎo)型抗癲癇藥例如苯妥因、苯巴比妥、撲米酮可能會(huì)降低艾司利卡西平的體內(nèi)藥物濃度，需要增加后者的給藥劑量?？R西平也會(huì)降低艾司利卡西平的體內(nèi)濃度，兩藥聯(lián)用會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生概率。因此需要根據(jù)療效及患者耐受程度對(duì)兩藥的劑量進(jìn)行調(diào)整。艾司利卡西平和苯妥英的聯(lián)合使用時(shí)需要監(jiān)測(cè)患者的血藥濃度。

艾司利卡西平對(duì)CYP2C19有抑制作用，對(duì)CYP3A4有誘導(dǎo)作用，如聯(lián)用經(jīng)這兩個(gè)酶代謝的藥物應(yīng)注意監(jiān)測(cè)。有報(bào)道稱(chēng)艾司利卡西平會(huì)降低血漿中炔雌醇和左炔諾孕酮的濃度，需要避孕的女性患者需要加量或者使用非雌激素類(lèi)藥物避孕。艾司利卡西平的推薦初始劑量為一次400 mg，每日一次。一周后，增加到800 mg并作為維持劑量。800 mg/日服用至少一周后，部分患者可以增加劑量到最大建議維持量1200 mg/日，但其不良反應(yīng)發(fā)生率也相應(yīng)增加。

對(duì)于中重度腎功能不全的患者，起始劑量為每次200 mg，每日一次。2周后，劑量可以增加到400 mg/日并作為維持劑量。部分患者可以增加到最大建議維持劑量600 mg/日并從中獲益。

如果患者不能繼續(xù)艾司利卡西平治療，則需要逐漸減少劑量至停用以避免撤藥反應(yīng)造成癲癇突發(fā)的可能。

醋酸艾司利卡西平片的規(guī)格有200、400、600、800 mg。

抗炎藥

目前美國(guó)有近800萬(wàn)人患有銀屑病，其中40%的患者會(huì)發(fā)展為銀屑性關(guān)節(jié)炎，伴有關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬等癥狀。通常使用非甾體抗炎藥作為銀屑性關(guān)節(jié)炎的初始治療藥物。對(duì)于嚴(yán)重的銀屑型骨關(guān)節(jié)炎，治療藥物主要有：改善癥狀的治療風(fēng)濕病的藥物（DMARDs；如甲氨蝶呤）、糖皮質(zhì)激素、腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑（如阿達(dá)木單抗、利妥昔單抗、依那西普、格利木單抗、英夫利昔單抗）及白介素-12/23抑制劑優(yōu)特克單抗（ustekinumab）。

阿普斯特（apremilast，OtezlaTM-新基醫(yī)藥）

阿普斯特為磷酸二酯酶-4（FDE-4）抑制劑，獲準(zhǔn)經(jīng)口服治療成年患者活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎。磷酸二酯酶-4可以介導(dǎo)cAMP向AMP轉(zhuǎn)化，AMP進(jìn)一步引發(fā)炎癥。阿普斯特通過(guò)拮抗磷酸二酯酶-4，抑制AMP生成來(lái)減少炎癥發(fā)生。羅氟司特（roflumilast）是另一個(gè)磷酸二酯酶-4抑制劑，臨床上用于治療嚴(yán)重的慢性阻塞性肺部疾病。

FDA對(duì)阿普斯特的有效性評(píng)估主要基于3項(xiàng)安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。納入研究的活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎患者均正在服用或者之前曾使用過(guò)DMARDs，還有一些患者之前曾使用過(guò)TNF抑制劑等生物制劑。三項(xiàng)研究的主要終點(diǎn)均為服藥16周后患者達(dá)到美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)（ACR）的20標(biāo)準(zhǔn)（病情較基線改善20%及以上）的百分比。如果16周后患者的腫脹、疼痛關(guān)節(jié)改善沒(méi)有達(dá)到20%，認(rèn)為無(wú)效。

在三項(xiàng)研究中，患者服用阿普斯特治療后達(dá)到ACR20的患者百分?jǐn)?shù)分別為38%、32%和41%，而安慰劑分別為19%、19%,和18%。在ACR評(píng)估中，服用阿普斯特的患者可見(jiàn)7項(xiàng)指標(biāo)有所改善（如腫脹關(guān)節(jié)數(shù)，疼痛關(guān)節(jié)數(shù)，疼痛程度）。服藥16周后患者達(dá)到ACR50標(biāo)準(zhǔn)或ACR70標(biāo)準(zhǔn)的百分比分別為16%、11%、15%和4%、1%、4%。但是這個(gè)結(jié)果與安慰劑相比沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

臨床試驗(yàn)中未將阿普斯特與其他藥物直接比較，但仍可觀察到單獨(dú)使用阿普斯特在改善ACR指標(biāo)上不及TNF抑制劑和優(yōu)特克單抗。阿普斯特正在進(jìn)行治療銀屑病和強(qiáng)直性脊柱炎的評(píng)估，預(yù)計(jì)兩項(xiàng)適應(yīng)癥將很快獲批。

阿普斯特臨床試驗(yàn)中最常見(jiàn)的不良事件包括惡心 （9%）、腹瀉（8%）和頭痛（6%）等。應(yīng)根據(jù)初始劑量下胃腸道反應(yīng)情況進(jìn)行劑量調(diào)整。報(bào)道稱(chēng)1%的患者有抑郁、沮喪情緒，0.2%的患者有自殺傾向。對(duì)于有自殺傾向的患者須慎用阿普斯特?；颊咭坏╅_(kāi)始服用阿普斯特，患者本人及家屬或者護(hù)工須重點(diǎn)關(guān)注這些情緒變化。

10%的患者會(huì)出現(xiàn)體重下降5%～10%，安慰劑組體重下降3%。服藥期間需監(jiān)測(cè)患者體重而且當(dāng)體重快速下降時(shí)，應(yīng)考慮立即停藥。

阿普斯特被歸為妊娠期用藥C級(jí)，只有潛在獲益勝過(guò)對(duì)胎兒潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才能在妊娠期使用。懷孕患者服用此藥需進(jìn)行孕期注冊(cè)管理（877-311-8972）以監(jiān)測(cè)用藥安全。阿普斯特能否從乳汁中分泌尚未知，因此哺乳期患者慎用此藥。18歲以下患者服用此藥的療效和安全性數(shù)據(jù)尚未建立。

與TNF抑制劑和優(yōu)特克單抗這些靜脈用藥相比，阿普斯特口服有效。口服后，阿普斯特的完全生物利用度為73%。食物不會(huì)影響它的吸收。阿普斯特主要通過(guò)CYP3A4代謝，后經(jīng)葡萄糖醛酸化和水解反應(yīng)生成代謝產(chǎn)物。約58%和39%的藥物以代謝物的形式分別通過(guò)尿液和糞便排出。嚴(yán)重腎功能不全患者需減量服藥。

阿普斯特和利福平等強(qiáng)效CYP450酶誘導(dǎo)劑合用，代謝加快療效下降。因此，不建議將阿普斯特與酶誘導(dǎo)劑（如利福平、卡馬西平、苯巴比妥和苯妥英鈉）聯(lián)用。

初次使用阿普斯特前5日需要逐日調(diào)整劑量。第一天，早上服用10 mg；第二天，早晚各10 mg；第三天，早10 mg，晚20 mg；第四天，早晚各20mg；第五天，早20 mg，晚30 mg。第6天開(kāi)始采用維持劑量即早晚各30mg。嚴(yán)重腎功能不全的患者（肌酐清除率小于30mL·min-1），每日早上服藥，晚上不用藥，建議維持劑量為每日一次，每次30mg。

阿普斯特薄膜衣片規(guī)格為10、20、30 mg。有一種二周用量的啟動(dòng)治療包裝，內(nèi)含三種規(guī)格的阿普斯特片，可方便患者調(diào)整初始劑量。另有維持治療包裝，內(nèi)裝含2個(gè)泡卡，各含14片阿普斯特30 mg。

治療男性勃起功能障礙的藥物

阿伐那非（Avanafil，StendraTM-Auxilium公司，Vivus公司）

阿伐那非是第四個(gè)磷酸二酯酶-5抑制劑（PDE-5），用于改善男性勃起功能障礙，之前上市的有西地那非、他達(dá)那非、伐地那非。海綿體內(nèi)NO釋放使得陰莖勃起，NO激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶引起環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cGMP）濃度增加，使海綿體內(nèi)肌肉松弛，血液流入陰莖。PDE-5會(huì)引起海綿體中cGMP濃度下降，因此PDE-5抑制劑會(huì)增加NO作用。因?yàn)樾枰源碳ふT發(fā)NO釋放，所以PDE-5抑制劑在無(wú)性刺激情況下無(wú)效。

臨床試驗(yàn)證明與安慰劑相比，每一個(gè)PDE-5抑制劑對(duì)于治療男性勃起功能障礙都更為有效，并且因長(zhǎng)期服藥或者疾病引發(fā)的男性勃起功能障礙患者也能因此獲益。PDE-5抑制劑的療效相似，未見(jiàn)直接頭對(duì)頭比較，如何選擇主要考慮起效時(shí)間和持續(xù)時(shí)間。他達(dá)那非持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，劑量選擇范圍大，但是起效較慢。阿伐那非起效較快，大多數(shù)患者可在開(kāi)始性生活前15 min服藥。西地那非和伐地那非則需提前60 min服藥。PDE-5抑制劑都可用于改善男性勃起功能障礙。但其中他達(dá)那非無(wú)需選定在性生活前用藥，可以每天小劑量服藥達(dá)到改善男性勃起功能障礙作用，還可用來(lái)治療良性前列腺增生（BPH）。但是目前，阿伐那非尚未獲BPH適應(yīng)癥許可。

阿伐那非的不良反應(yīng)及風(fēng)險(xiǎn)與西地那非、他達(dá)那非、伐地那非相似。和其他磷酸二酯酶抑制劑一樣，阿伐那非不能和任何形式的有機(jī)硝酸鹽類(lèi)一起使用。在危及生命情況下必須給予硝酸鹽時(shí)，應(yīng)確保與末次阿伐那非的用藥間隔在12 h以上，并密切照護(hù)患者血流動(dòng)力學(xué)情況。PDE-5抑制劑有擴(kuò)血管作用，可引起血壓上升，減弱降壓（α受體阻滯劑）的作用。對(duì)于正在服用α受體阻滯劑的患者，PDE-5抑制劑應(yīng)該從最低劑量開(kāi)始。正在服用PDE-5抑制劑的患者，α受體阻滯劑同樣應(yīng)從最低劑量開(kāi)始。酒精也有血管舒張作用，因此服用阿伐那非的患者如果飲酒，可能發(fā)生體位性癥狀（例如體位性低血壓，眩暈）。

如果患者有心血管疾病不適宜進(jìn)行性生活，不建議使用阿伐那非，因其有增加心血管病患者性生活中潛在的心臟病風(fēng)險(xiǎn)。急性心肌梗死患者，危及生命的心律失常，近6個(gè)月內(nèi)行冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)，靜息血壓低于90/50 mmHg，或者高于170/100 mmHg，或者不穩(wěn)定心絞痛患者均未納入阿伐那非臨床試驗(yàn)中。

PDE-5抑制劑一般引起陰莖勃起持續(xù)時(shí)間不會(huì)超過(guò)4 h，一般不會(huì)引起持續(xù)勃起癥（超過(guò)6 h的伴有疼痛的陰莖勃起）。如果勃起時(shí)間超過(guò)4 h，患者需要立即進(jìn)行治療。對(duì)于患有鐮狀細(xì)胞貧血癥、多發(fā)性骨髓瘤或者有陰莖畸形（例如派若尼氏癥）的患者阿伐那非和其他PDE-5抑制劑慎用。使用PDE-5抑制劑的患者很少會(huì)發(fā)生突然的單眼或者雙眼失明，一旦發(fā)生前部缺血性視神經(jīng)病變（NAION）可能和服用這些藥物有關(guān)。如果患者出現(xiàn)上述反應(yīng)應(yīng)該立即停藥并進(jìn)行治療。使用PDE-5抑制劑也會(huì)出現(xiàn)突然的聽(tīng)力下降或喪失并伴隨耳鳴、眩暈，此時(shí)應(yīng)該停藥并考慮治療。阿伐那非（100 mg）臨床試驗(yàn)中最常見(jiàn)的不良事件包括頭痛（7%）、面部潮紅（4%）、鼻塞（3%）、鼻咽炎（3%）和后背疼痛（2%）。阿伐那非有引起過(guò)敏反應(yīng)報(bào)道（皮膚瘙癢、眼瞼腫脹），患者如果對(duì)阿伐那非片劑中任一成分有過(guò)敏史，須慎用。阿伐那非在出血性疾病患者和活動(dòng)性消化性潰瘍患者中的安全性尚未確認(rèn)。

阿伐那非口服后吸收迅速，30～45min內(nèi)達(dá)到最高血藥濃度。雖然高脂飲食會(huì)降低吸收速度，但是仍可不考慮食物影響。在肝臟通過(guò)CYP3A4代謝后形成弱活性或者無(wú)活性的代謝物，62%通過(guò)糞便排出，約21%通過(guò)尿液排出。輕中度肝功能不全和腎功能不全無(wú)需調(diào)整劑量。對(duì)于重度肝功能、腎功能不全患者尚無(wú)用藥資料，故不建議使用。

同時(shí)使用CYP3A4抑制劑會(huì)增強(qiáng)阿伐那非活性，應(yīng)避免和強(qiáng)CYP3A4抑制劑（如克拉霉素、伊曲康唑、利托那韋）聯(lián)合使用。如果患者正在服用中效CYP3A4抑制劑（如地爾硫艸卓、氟康唑、維拉帕米），建議阿伐那非的最大劑量為50mg，但是24小時(shí)之內(nèi)只能服用1次。

阿伐那非開(kāi)始劑量為100mg，性生活15min前開(kāi)始服用。根據(jù)個(gè)體效果和耐受性，劑量可以調(diào)整到最大200mg，或者降低到50mg。最大劑量服藥間隔不能少于1天。阿伐那非片規(guī)格為50、100、200mg。

絕經(jīng)期藥物

美國(guó)大約有3300萬(wàn)絕經(jīng)期女性，其年齡分布為45～59歲，平均絕經(jīng)年紀(jì)在51歲。絕經(jīng)期女性卵巢功能減退，引起雌激素和其他激素水平下降。雌激素水平下降可導(dǎo)致血管收縮綜合征如潮熱，骨流失，增加骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)。50歲以上美國(guó)婦女近50%骨密度偏低，骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)增高。60多年來(lái)，絕經(jīng)期綜合征一直使用雌激素替代療法進(jìn)行治療。雖然雌激素能降低絕經(jīng)期綜合征，但是單獨(dú)使用有罹患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)。為此，雌激素一般和孕激素同時(shí)服用。

雌激素/醋酸巴多昔芬復(fù)方制劑 （conjugated estrogens and bazedoxifene actate，DuaveeTM-輝瑞制藥）

近期，一種雌激素/醋酸巴多昔芬復(fù)方制劑被批準(zhǔn)用于治療絕經(jīng)期綜合癥。該復(fù)方中含有的雌激素（如普力馬林）已經(jīng)使用數(shù)十年，而巴多昔芬是一個(gè)新藥，它是雌激素激動(dòng)/拮抗雙向調(diào)節(jié)劑，即選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM），在某些組織內(nèi)它可激活雌激素受體，但在其它組織（如子宮）內(nèi)又可抑制雌激素活性。該復(fù)方是首個(gè)獲批用SERM代替孕酮的復(fù)方制劑，它還可以降低單用雌激素治療絕經(jīng)后綜合癥而引發(fā)的子宮內(nèi)膜增生風(fēng)險(xiǎn)。

雌激素/醋酸巴多昔芬復(fù)方制劑主要用于治療未行子宮切除術(shù)患者絕經(jīng)期中重度血管收縮癥狀（如潮熱）和預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松。和其他雌激素復(fù)方一樣，該復(fù)方應(yīng)盡量縮短給藥時(shí)間且充分權(quán)衡治療的效益和風(fēng)險(xiǎn)。如果單純預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，僅當(dāng)患者有明確骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)才可應(yīng)用本復(fù)方，且應(yīng)認(rèn)真考慮使用非雌激素藥物。

在一項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，雌激素/醋酸巴多昔芬復(fù)方制劑有效降低絕經(jīng)期潮熱感覺(jué)證明其對(duì)絕經(jīng)期血管收縮癥的有效性。對(duì)絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松預(yù)防作用的研究發(fā)現(xiàn)該新藥可以有效地提高腰椎骨密度和雙髖骨密度。

雷洛昔芬（raloxifene）用于治療和預(yù)防絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松以及降低絕經(jīng)后乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。奧培米芬（ospemifene）2013年上市，主要用于治療女性絕經(jīng)期外陰和陰道萎縮引起的中至重度性交疼痛。

在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，雌激素/醋酸巴多昔芬復(fù)方制劑最常見(jiàn)的不良事件包括肌肉痙攣（8%）、惡心（8%）、腹瀉（8%）、消化不良（7%）、上腹痛（7%）、口咽痛（7%）、頸痛（5%）和頭暈（5%）。

雌激素/醋酸巴多昔芬復(fù)方制劑的使用禁忌和風(fēng)險(xiǎn)包括單用雌激素引起的禁忌和風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于原因不明的異常子宮出血，已知或懷疑為乳腺癌或有乳腺癌病史，已知或者懷疑為雌激素相關(guān)性腫瘤，動(dòng)靜脈栓塞病史或活動(dòng)期，已知蛋白C、蛋白S凝血酶缺陷或者其他的凝血障礙，已知肝功能不全或肝臟疾病，或者對(duì)組方中任一成分過(guò)敏的患者禁用。雌激素/醋酸巴多昔芬復(fù)方制劑在妊娠期用藥中歸為X級(jí)。孕期女性、準(zhǔn)備懷孕女性和哺乳期女性禁用。

單用雌激素治療的臨床試驗(yàn)中卒中、深靜脈血栓、65歲以上女性癡呆發(fā)生率增加。雌激素/醋酸巴多昔芬復(fù)方制劑也將上述不良反應(yīng)列為黑框警告。本復(fù)方的黑框警告同時(shí)指出雌激素治療不能用于預(yù)防心血管疾病和癡呆，而且雌激素單獨(dú)服用（稱(chēng)作非對(duì)抗的雌激素，unopposed estrogen）有增加未行子宮切除患者罹患子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)。

雌激素治療會(huì)引起心臟疾病、高甘油三酯血脂、膽囊疾病、視力異常、甲狀腺功能減退的發(fā)生率增加。服藥期間需要監(jiān)測(cè)甲狀腺功能。同時(shí)進(jìn)行甲狀腺激素替代治療和雌激素替代治療的患者應(yīng)增加甲狀腺激素劑量。正在服用雌激素/醋酸巴多昔芬復(fù)方制劑的患者不能再服用其他雌激素、SERM、孕激素類(lèi)藥物。

雌激素/醋酸巴多昔芬復(fù)方制劑口服吸收好，但是巴多昔芬絕對(duì)生物利用度僅約為6%。雌激素部分通過(guò)CYP3A4代謝，而巴多昔芬通過(guò)肝臟小腸尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UGT）代謝。雌激素主要通過(guò)尿液排泄，巴多昔芬主要通過(guò)膽汁消除，然后經(jīng)糞便排泄。尚未對(duì)腎功能不全者和75歲以上患者進(jìn)行研究，不建議上述患者服用。

和CYP3A4抑制劑如克拉霉素、伊曲康唑、西柚汁合用會(huì)增加雌激素的暴露，CYP3A4誘導(dǎo)劑例如卡馬西平、利福平會(huì)降低雌激素血藥濃度。UGT酶誘導(dǎo)劑如卡馬西平、利福平會(huì)加快巴多昔芬代謝，減少其暴露。每片雌激素/醋酸巴多昔芬復(fù)方制劑含0.45 mg雌激素和20 mg巴多昔芬。建議每日服一片。服用該復(fù)方預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的患者，如果每日鈣攝入不足建議同時(shí)補(bǔ)充鈣和維生素D。

抗菌藥

皮膚和軟組織感染是革蘭陽(yáng)性鏈球菌和葡萄球菌感染的常見(jiàn)癥狀，尤其是耐甲氧西林葡萄球菌（MRSA）引起的感染近年迅速增加。社區(qū)獲得的MRSA皮膚感染一般可口服甲氧芐啶-磺胺甲惡唑（復(fù)方磺胺甲惡唑）、克林霉素或者多西環(huán)素治療。院內(nèi)感染的MRSA皮膚感染（如蜂窩組織炎、大面積膿腫、創(chuàng)傷感染）患者一般（至少在初始階段）需要靜脈給予抗生素。針對(duì)這類(lèi)感染，萬(wàn)古霉素仍然非常有效，其他可選的藥物還有利奈唑胺（輝瑞，斯沃TM）、達(dá)托霉素（克必信TM）、特拉萬(wàn)星（VibativTM）和頭孢洛林（CeftarolineTM）。利奈唑胺有口服和靜脈給藥兩種劑型。

2014年有三種抗生素批準(zhǔn)用于治療敏感菌引起的急性細(xì)菌性皮膚和皮膚軟組織感染 （acute bacteria skin and skin structure infections，ABSSSI），分別是達(dá)巴萬(wàn)星（DalvanceTM-Durata公司）、泰地唑胺 （SivextroTM-Cubist公司）和奧利萬(wàn)星二磷酸 （OrbactivTMMedicines公司）。FDA已授予上述抗生素 “合格抗感染產(chǎn)品”（Qualified Infectious Disease Product，QIDP）資格。QIDP是對(duì)抗生素設(shè)立的新藥特批通道，2012年7月美國(guó) 《FDA安全與創(chuàng)新法》（FDA Safety and Innovation Act）下 《抗生素激勵(lì)計(jì)劃》（Generating Antibiotic Incentives Now，GIAN）設(shè)立該通道，旨在激勵(lì)抗生素研發(fā)，以應(yīng)對(duì)嚴(yán)重威脅生命的細(xì)菌感染。簡(jiǎn)單地說(shuō)，QIDP=研究階段快速通道（fast track）+審批階段優(yōu)先審評(píng)（priority review）+5年市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)。達(dá)巴萬(wàn)星（Dalvance-Durata公司）

達(dá)巴萬(wàn)星是首個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的QIDP，它由5含有結(jié)構(gòu)類(lèi)似的脂糖肽混合物，通過(guò)干擾細(xì)胞壁生物合成產(chǎn)生殺菌作用，其作用機(jī)制同特拉萬(wàn)星。達(dá)巴萬(wàn)星獲準(zhǔn)用于治療革蘭陽(yáng)性菌所致急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染（ABSSSI）的成年患者。這些致病的革蘭陽(yáng)性菌包括金黃色葡萄球菌 （S.aureus）（含耐甲氧西林金黃色葡萄球菌[MRSA]）、化膿性鏈球菌（S.pyogenes）、無(wú)乳鏈球菌（S.agalactiae）、咽峽炎鏈球菌群(包括咽峽炎鏈球菌[S.anginosus]、中間型鏈球菌[S. intermedius]、星群鏈球菌[S.constellatus]）。僅當(dāng)證明或強(qiáng)烈懷疑由敏感細(xì)菌所致的感染才能使用達(dá)巴萬(wàn)星。

體外研究顯示，達(dá)巴萬(wàn)星對(duì)萬(wàn)古霉素敏感的屎腸球菌（Enterococcus faecium）和糞腸球菌[E.faecalis]，以及萬(wàn)古霉素中介的金黃色葡萄球菌有活性，但尚不知其臨床意義。

研究顯示，每周一次靜脈注射達(dá)巴萬(wàn)星可實(shí)現(xiàn)與每日兩次靜脈注射萬(wàn)古霉素后改為口服利奈唑胺治療同樣的效果。新藥組在第1天和第8天分別予1 g和500 mg達(dá)巴萬(wàn)星靜脈治療；對(duì)照組在靜脈給予至少3日萬(wàn)古霉素（1 g或15 mg·kg-1，q12h）后再口服利奈唑胺（600 mg，q12h）10～14天。該研究的主要終點(diǎn)為早期應(yīng)答，即用藥48～72 h紅斑蔓延停止，皮損面積較基線減少20%以上。匯總分析顯示，達(dá)巴萬(wàn)星組和萬(wàn)古霉素-利奈唑胺組達(dá)到主要研究終點(diǎn)的患者比例分別為79.7%和79.8%，證明達(dá)巴萬(wàn)星與萬(wàn)古霉素療效相當(dāng)。

達(dá)巴萬(wàn)星偶見(jiàn)引起嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，有上述過(guò)敏反應(yīng)的患者應(yīng)禁用達(dá)巴萬(wàn)星。使用達(dá)巴萬(wàn)星前，應(yīng)仔細(xì)詢(xún)問(wèn)患者既往對(duì)糖肽類(lèi)藥物（包括萬(wàn)古霉素）的過(guò)敏史。

如果達(dá)巴萬(wàn)星靜注過(guò)快，可能出現(xiàn)“紅人綜合征”（比如上身發(fā)紅、蕁麻疹、瘙癢和/或皮疹）。停止或減慢輸注可能使癥狀消失。為降低風(fēng)險(xiǎn)，達(dá)巴萬(wàn)星靜脈輸注時(shí)間不得低于30 min。

臨床研究階段達(dá)巴萬(wàn)星最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是惡心 （6%）、頭痛（5%）和腹瀉（4%）。由于全身用抗生素常見(jiàn)的不良反應(yīng)——難辨梭狀芽孢桿菌（又稱(chēng)艱難梭菌）-關(guān)聯(lián)腹瀉（CDAD）也見(jiàn)于使用達(dá)巴萬(wàn)星后，故患者使用達(dá)巴萬(wàn)星出現(xiàn)腹瀉，應(yīng)考慮到CDAD。部分患者使用達(dá)巴萬(wàn)星后轉(zhuǎn)氨酶水平升高，肝功能異常的報(bào)告數(shù)與對(duì)照組相當(dāng)。

達(dá)巴萬(wàn)星被歸為妊娠用藥C類(lèi)，妊娠期間僅當(dāng)潛在獲益勝過(guò)對(duì)胎兒風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才可使用。尚不可知達(dá)巴萬(wàn)星是否經(jīng)乳汁排泄，故哺乳婦女慎用。同特拉萬(wàn)星一樣，達(dá)巴萬(wàn)星在兒童中的安全性和有效性數(shù)據(jù)尚未建立；而萬(wàn)古霉素和利奈唑胺則獲準(zhǔn)可同時(shí)用于兒童和成年人。

由于達(dá)巴萬(wàn)星作用時(shí)間很長(zhǎng)，故只需2劑方案即可達(dá)到療效，2劑用藥間間隔一周。達(dá)巴萬(wàn)星大部分以原型藥代謝，經(jīng)尿排泄，故嚴(yán)重腎損患者用藥需減量。

達(dá)巴萬(wàn)星給藥方案為靜脈輸注歷時(shí)30 min，推薦劑量為2劑用藥：1000mg接著一周后500mg。對(duì)腎功能受損患者，已知肌酐清除率小于30 mL·min-1和不接受定期血液透析，達(dá)巴萬(wàn)星的推薦2劑方案是750 mg接著一周后375 mg。定期血液透析患者無(wú)需劑量調(diào)整。

達(dá)巴萬(wàn)星是500 mg西林瓶包裝的凍干粉，必須使用25 mL注射用無(wú)菌水重建，操作應(yīng)輕輕旋轉(zhuǎn)和倒置間交替小瓶直至其內(nèi)容物被完全溶解，避免起泡，重建的小瓶含20 mg·mL-1達(dá)巴萬(wàn)星為透明，無(wú)色至黃色溶液。重建達(dá)巴萬(wàn)星溶液從小瓶轉(zhuǎn)移至一個(gè)含5%葡萄糖注射液，被稀釋溶液必須有最終達(dá)巴萬(wàn)星濃度1 mg·mL-1至5 mg·mL-1。

泰地唑胺磷酸鹽（SivextroTM-Cubist公司）

泰地唑胺磷酸鹽是一種前藥，在體內(nèi)通過(guò)磷酸酶水解成活性的泰地唑胺。它是一種惡唑啉酮類(lèi)抗菌素，結(jié)構(gòu)類(lèi)似利奈唑胺。泰地唑胺結(jié)合細(xì)菌核糖體50S亞基從而阻止細(xì)菌蛋白質(zhì)合成和細(xì)菌繁殖。泰地唑胺可口服或靜脈輸注，用于治療成人革蘭陽(yáng)性敏感菌引起的ABSSSI。這些致病菌包括金黃色葡萄球菌（含MRSA）、化膿性鏈球菌、無(wú)乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌群（包括咽峽炎鏈球菌、中間型鏈球菌、星群鏈球菌，以及糞腸球菌）。泰地唑胺僅用于被證明或強(qiáng)烈懷疑由敏感細(xì)菌所致的感染。

體外試驗(yàn)顯示，泰地唑胺對(duì)萬(wàn)古霉素和利奈唑胺不敏感的葡萄球菌和腸球菌有活性，但尚不知其臨床意義。

兩項(xiàng)非劣效性對(duì)比試驗(yàn)證實(shí)，泰地唑胺（200 mg qd給藥6天）的效果與利奈唑胺（600 mg bid給藥10天）相當(dāng)。其中第一項(xiàng)試驗(yàn)的患者都采用口服給藥，而第二項(xiàng)試驗(yàn)則先靜脈用藥1天以上再轉(zhuǎn)為口服給藥。主要終點(diǎn)是治療開(kāi)始48～72 h后，皮損面積不增加（第一個(gè)試驗(yàn)）或皮損面積減少20%以上（第二個(gè)試驗(yàn)）。泰地唑胺在兩項(xiàng)試驗(yàn)中達(dá)到主要臨床終點(diǎn)的比例分別為80%和85%。

有報(bào)道使用利奈唑胺出現(xiàn)骨髓抑制，建議每周行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查。對(duì)中性粒細(xì)胞缺乏癥（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1000/mm3）患者使用泰地唑胺的安全性和有效性未見(jiàn)報(bào)道，建議這類(lèi)患者考慮替代療法。

臨床常見(jiàn)不良反應(yīng)是惡心（8%）、頭痛（6%）、腹瀉（4%）。幾乎所有全身用抗菌藥物，包括泰地唑胺，曾報(bào)道艱難梭菌（C.difficile）相關(guān)腹瀉。故患者出現(xiàn)腹瀉時(shí)應(yīng)考慮的抗生素原因。

泰地唑胺被歸為妊娠用藥C類(lèi)，妊娠期間僅當(dāng)潛在獲益勝過(guò)對(duì)胎兒風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才應(yīng)使用。泰地唑胺是否經(jīng)乳汁排泄尚不清楚，故哺乳期婦女慎用。18歲以下患者使用泰地唑胺的有效性和安全性未見(jiàn)報(bào)道，但利奈唑胺的適應(yīng)癥則包括成人和兒童。

體外研究顯示泰地唑胺具有可逆的單胺氧化酶（MAO）抑制活性。目前尚未進(jìn)一步研究該結(jié)果對(duì)臨床使用有何影響，且使用MAO抑制劑的患者都未被納入泰地唑胺的臨床研究中。然而，利奈唑胺的說(shuō)明書(shū)將患者正在使用MAO抑制劑或兩周內(nèi)使用過(guò)MAO抑制劑都列為藥物禁忌。利奈唑胺的說(shuō)明書(shū)還對(duì)使用五羥色胺能藥物作出警示 （如選擇性五羥色胺再攝取抑制劑SSRIs可能出現(xiàn)五羥色胺綜合征）。鑒于泰地唑胺與利奈唑胺的結(jié)構(gòu)相似，建議使用五羥色胺能藥物的患者考慮用其他抗菌藥物替代。

泰地唑胺的絕對(duì)生物利用度接近90%，口服-靜脈給藥方式轉(zhuǎn)換時(shí)無(wú)需調(diào)整劑量。該藥主要通過(guò)肝臟代謝，約80%以非活性的硫酸鹽形式經(jīng)糞便排泄。肝腎功能損害的患者也無(wú)需調(diào)整劑量。

泰地唑胺的推薦劑量是200 mg qd使用6天。相比之下，利奈唑胺給藥更頻繁，需要每天給藥2次共10天，兒童患者甚至需要每天給藥3次。泰地唑胺磷酸鹽有200 mg薄膜衣片和注射用200 mg凍干粉兩種劑型。注射用泰地唑胺凍干粉需要在4 mL注射用水中重建，然后轉(zhuǎn)移至250 mL 0.9%氯化鈉注射液中。泰地唑胺注射液與其他含二價(jià)離子（如Mg2+，Ca2+）的注射液不能配伍，如乳酸林格液。

當(dāng)靜脈輸注泰地唑胺時(shí)，輸注時(shí)間為1小時(shí)。

奧利萬(wàn)星二磷酸（OrbactivTM-Medicines公司）

奧利萬(wàn)星是一種脂糖肽類(lèi)抗菌藥，他和達(dá)巴萬(wàn)星、特拉萬(wàn)星的性質(zhì)相似，通過(guò)作用于細(xì)胞壁干擾細(xì)菌膜穩(wěn)定性而產(chǎn)生殺菌作用。

OrbactivTM是FDA批準(zhǔn)的唯一一種可以單劑量治療ABSSSIs的抗生素?；颊邇H接受一次OrbactivTM輸液，整個(gè)治療方案便已結(jié)束。此藥上市前患者往往需要多次靜脈輸注抗生素，而奧利萬(wàn)星單劑量治療方案，將顯著減少患者的劑量負(fù)擔(dān)。奧利萬(wàn)星用于治療由敏感革蘭陽(yáng)性菌導(dǎo)致的ABSSSIs成人患者。該致病的革蘭陽(yáng)性菌包括金黃色葡萄球菌（包括MRSA）、化膿性鏈球菌、無(wú)乳鏈球菌、停乳鏈球菌、咽峽炎鏈球菌群(包括咽峽炎鏈球菌、中間型鏈球菌、星座鏈球菌，以及糞腸球菌）。僅當(dāng)確證或強(qiáng)烈懷疑由敏感菌所致的感染才能使用奧利萬(wàn)星。

體外研究顯示，針對(duì)某些藥物耐藥的革蘭陽(yáng)性菌株，奧利萬(wàn)星也有活性，但尚不知其對(duì)應(yīng)的臨床意義。

兩項(xiàng)非劣效性試驗(yàn)證實(shí)，奧利萬(wàn)星（1200 mg，Ⅳ）僅注射一次與萬(wàn)古霉素（1 g或15 mg·kg-1體重，每天2次）注射7～10天的療效相當(dāng)。主要終點(diǎn)包括早期臨床應(yīng)答（指治療后48～72 h，皮損較基線減少或停止擴(kuò)散，無(wú)發(fā)熱，無(wú)需再次使用抗生素）。兩項(xiàng)研究共85%的患者用藥48～72 h內(nèi)皮損面積降低20%以上，與萬(wàn)古霉素療效相當(dāng)。

奧利萬(wàn)星偶見(jiàn)引起嚴(yán)重過(guò)敏性反應(yīng)，對(duì)奧利萬(wàn)星過(guò)敏者禁用。有糖肽類(lèi)藥物過(guò)敏史包括萬(wàn)古霉素過(guò)敏的患者應(yīng)慎用奧利萬(wàn)星。

糖肽類(lèi)抗菌藥物相關(guān)的輸注不良反應(yīng)（如瘙癢、蕁麻疹、紅斑）也見(jiàn)發(fā)生于奧利萬(wàn)星。減量使用或停用奧利萬(wàn)星可使上述癥狀消退。

奧利萬(wàn)星常見(jiàn)不良反應(yīng)為惡心（10%）、頭痛（7%）、嘔吐（5%）、腹瀉（4%）、四肢及皮下膿腫（4%）。幾乎所有全身抗菌藥物包括奧利萬(wàn)星，都曾報(bào)道過(guò)艱難梭菌相關(guān)腹瀉。故使用奧利萬(wàn)星后出現(xiàn)腹瀉癥狀應(yīng)考慮為抗生素所致的艱難梭菌相關(guān)腹瀉。

大量使用奧利萬(wàn)星的患者出現(xiàn)骨髓炎的概率大于萬(wàn)古霉素。使用奧利萬(wàn)星一旦出現(xiàn)骨髓炎應(yīng)采用其他藥物替代。

雖然奧利萬(wàn)星對(duì)凝血系統(tǒng)沒(méi)有影響，但奧利萬(wàn)星和大量華法林共同給藥有出血風(fēng)險(xiǎn)，需要頻繁監(jiān)測(cè)凝血情況。凝血試驗(yàn)中所采用的磷酸脂試劑具有凝血激活的作用，而奧利萬(wàn)星可與磷酸脂試劑結(jié)合，阻斷后者的凝血作用。凝血測(cè)試發(fā)現(xiàn)奧利萬(wàn)星用藥24 h內(nèi)可延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間（PT）和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR），用藥48 h內(nèi)可延長(zhǎng)活化部分凝血活酶時(shí)間（aPTT）。所以?shī)W利萬(wàn)星用藥24 h內(nèi)所監(jiān)測(cè)的華法林抗凝效果是不可靠的。因奧利萬(wàn)星用藥48 h內(nèi)可造成aPTT假性增高，故在此期間禁用肝素鈉。當(dāng)患者服用奧利萬(wàn)星48 h內(nèi)需要監(jiān)測(cè)aPTT，應(yīng)采用非磷酸脂質(zhì)試劑依賴(lài)的凝固測(cè)試，如采用凝血因子X(jué)a（生色）試驗(yàn)或替換其他不需要監(jiān)測(cè)aPTT的抗凝藥。

奧利萬(wàn)星為孕期用藥C級(jí)，僅當(dāng)潛在獲益超過(guò)對(duì)胎兒風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才應(yīng)使用。如同達(dá)巴萬(wàn)星和泰地唑胺，18歲以下青少年患者使用奧利萬(wàn)星的有效性和安全性未見(jiàn)報(bào)道；而萬(wàn)古霉素可用于成人和兒童。

奧利萬(wàn)星的末端半衰期約245 h，如此長(zhǎng)的半衰期才得以使奧利萬(wàn)星單劑量給藥方案滿足ABSSSI的治療要求。奧利萬(wàn)星以原型在糞和尿中緩慢排泄，用藥2周糞和尿中藥物回收率分別小于用藥劑量的1%和5%。對(duì)有輕中度腎損或輕中度肝損患者無(wú)需調(diào)整用藥劑量。重度肝損或重度腎損患者用藥資料缺乏。

奧利萬(wàn)星的推薦劑量是1200 mg靜脈輸注不少于3h。藥物以每瓶400mg凍干粉包裝，一次推薦劑量3瓶。每瓶?jī)龈煞鄱加?0 mL注射用水重建，再經(jīng)5%葡萄糖注射液（D5W）稀釋后供注射。稀釋方法為：從1000 mL的D5W中吸取120 mL倒掉，再分別從三個(gè)重建的小瓶中各抽吸40 mL加入至D5W中，使溶液終濃度1.2 mg·mL-1。貯存于室溫的稀釋后靜脈輸注液應(yīng)在6 h內(nèi)使用，或存于冰箱（2至8℃）時(shí)在12h內(nèi)使用。奧利萬(wàn)星溶液重建時(shí)僅能使用D5W，而不能使用氯化鈉注射液，因氯化鈉與奧利萬(wàn)星產(chǎn)生沉淀。

用于炎性腸病的藥物

炎性腸病主要包括潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative colitis）和克羅恩?。–rohn disease）。預(yù)計(jì)美國(guó)有62萬(wàn)潰瘍性結(jié)腸炎患者和50萬(wàn)克羅恩病患者。潰瘍性結(jié)腸炎是一種慢性非特異性炎癥，病變累及直腸和結(jié)腸的黏膜及黏膜下層；克羅恩病是一種慢性肉芽腫性炎癥，病變可累及胃腸道各部位，但多見(jiàn)于回腸。除炎癥和疼痛外，潰瘍性腸病和克羅恩病患者還多見(jiàn)胃腸道出血、腹瀉、減重等并發(fā)癥。這兩種疾病按嚴(yán)重程度分級(jí)都可分為輕度、中度、重度三個(gè)階段。炎性腸病的病因尚不明確，一般認(rèn)為該病是由基因、免疫、環(huán)境（如外源物質(zhì)引起的宿主反應(yīng)）這三種因素相互作用的結(jié)果。

治療潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病的目標(biāo)是誘導(dǎo)和維持黏膜愈合。氨基水楊酸鹽（例如美沙拉嗪）常用于治療輕中度潰瘍性結(jié)腸炎，但不推薦用于治療克羅恩病。其它用于潰瘍性結(jié)腸炎和/或克羅恩氏病的藥物包括皮質(zhì)類(lèi)固醇（如布地奈德、氫化可的松、強(qiáng)的松），免疫調(diào)節(jié)劑（如硫唑嘌呤、巰嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)孢素、他克莫司）和腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑。TNF拮抗劑阿達(dá)木單抗（修美樂(lè)TM，HumiraTM）和英夫利昔單抗（類(lèi)克TM，RemicadeTM）適應(yīng)癥都包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，而戈利木單抗（SimponiTM）適用于潰瘍性結(jié)腸炎，賽妥珠單抗（CimziaTM）適用于克羅恩病。那他珠單抗（TysabriTM）最初用于治療多發(fā)性硬化癥的復(fù)發(fā)，但隨后也被批準(zhǔn)用于治療克羅恩病。

維多珠單抗（Vedolizumab，Entyvio-武田制藥公司）

維多珠單抗是人源化單克隆抗體，它與整合素α4β7特異性結(jié)合，是一種整合素受體拮抗劑。整合素α4β7主要表達(dá)于記憶性T淋巴細(xì)胞表面，其配體——黏膜地址素細(xì)胞黏附分子（MAdCAM-1）主要表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞表面。整合素α4β7與MAdCAM-1相互作用，介導(dǎo)淋巴細(xì)胞穿越內(nèi)皮細(xì)胞間隙，滲入胃腸道炎癥部位，對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病的慢性炎癥產(chǎn)生有重要影響。故維多珠單抗通過(guò)抑制整合素與MAdCAM-1的相互作用，抑制記憶性T淋巴細(xì)胞穿過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞并阻止其進(jìn)入胃腸道的炎癥部位。維多珠單抗僅特異型拮抗整合素α4β7，不像那他珠單抗還會(huì)同時(shí)拮抗整合素α4β1，故不會(huì)導(dǎo)致因拮抗整合素α4β1與其配體——血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附因子（VCAM-1）結(jié)合而引發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用。

維多珠單抗通過(guò)靜脈輸注，用于治療成人中重度活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎和輕至重度活動(dòng)期克羅恩病，但使用該藥僅限于患者對(duì)一種TNF拮抗劑或免疫調(diào)節(jié)劑已反應(yīng)不足，或不能耐受；或?qū)ζべ|(zhì)激素應(yīng)答不足，不能耐受，或顯示依賴(lài)性。維多珠單抗對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎的適用為誘導(dǎo)和維持臨床反應(yīng)，誘導(dǎo)和維持臨床緩解，改善內(nèi)窺鏡粘膜外觀，實(shí)現(xiàn)無(wú)皮質(zhì)激素緩解；對(duì)克羅恩病的適用為實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)答，臨床緩解和無(wú)皮質(zhì)激素緩解。

維多珠單抗的有效性在安慰劑對(duì)照的GEMINI系列研究中得到證實(shí)，對(duì)各適應(yīng)癥的緩解率顯著高于安慰劑，且維多珠單抗對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎的療效優(yōu)于克羅恩病。

臨床研究顯示維多珠單抗偶見(jiàn)嚴(yán)重過(guò)敏性反應(yīng)，近1500患者中僅1人發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)。一旦出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)則應(yīng)停用維多珠單抗。對(duì)該藥及輔料過(guò)敏的患者禁用。維多珠單抗像其他可影響免疫作用的藥物一樣，也會(huì)增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。故患者在嚴(yán)重感染活躍期直到感染被控制前，都不能使用維多珠單抗。如果維多珠單抗治療期間出現(xiàn)感染，應(yīng)考慮停藥。在使用維多珠單抗治療前，所有患者應(yīng)按照最新的免疫指南接種疫苗，且為滅活疫苗（如注射流感疫苗）。

另一種整合素受體拮抗劑那他珠單抗，曾見(jiàn)漸進(jìn)多灶性腦白質(zhì)?。╬rogressive multifocal leukoencephalopathy，PML）風(fēng)險(xiǎn)。PML是一種罕見(jiàn)卻有致命危險(xiǎn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）感染。PML由約翰·坎寧安病毒[John Cunningham，JC]引發(fā)，在免疫受損患者中易感，故那他珠單抗在這類(lèi)患者中的使用受限。鑒于整合素受體拮抗劑曾發(fā)生的PML風(fēng)險(xiǎn)，維多珠單抗的臨床研究曾積極監(jiān)測(cè)患者的PML風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果顯示維多珠單抗暴露患者未發(fā)現(xiàn)PML病例，但仍應(yīng)密切監(jiān)護(hù)患者神經(jīng)學(xué)體征和癥狀（如四肢倦怠、視力障礙、思維混亂、記憶減弱、性格變化）的新發(fā)甚至惡化。

維多珠單抗常見(jiàn)不良反應(yīng)為鼻咽炎（13%）、頭痛（12%）、關(guān)節(jié)痛（12%）、惡心（9%）、發(fā)熱（9%）、上呼吸道感染（7%）、乏力（6%）、咳嗽（5%）。使用維多珠單抗曾被報(bào)道轉(zhuǎn)氨酶和/或膽紅素的升高，一旦出現(xiàn)黃疸或其他肝損癥狀就應(yīng)立即停藥。

維多珠單抗為孕期用藥B級(jí)，僅當(dāng)潛在獲益勝過(guò)對(duì)胎兒風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才能使用。兒童患者使用維多珠單抗的有效性和安全性未見(jiàn)報(bào)道。維多珠單抗采用靜脈滴注給藥，滴注時(shí)間不少于30 min，不能采用靜脈推注。應(yīng)由專(zhuān)業(yè)人員全程監(jiān)護(hù)輸注過(guò)程，準(zhǔn)備處理應(yīng)對(duì)過(guò)敏反應(yīng)。維多珠單抗的推薦劑量為每次300 mg，在第0、2和6周注射，以后每8周注射一次，若在第14周時(shí)未顯示治療獲益則應(yīng)終止治療。

注射用維多珠單抗凍干粉規(guī)格為300 mg西林瓶裝，需置冰箱冷藏。臨用前小瓶?jī)?nèi)加4.8 mL無(wú)菌注射用水重建，輕輕旋轉(zhuǎn)小瓶15秒至凍干粉溶解，但不可劇烈搖晃或倒置。同法吸取小瓶?jī)?nèi)5 mL重建液體加入250 mL 0.9%氯化鈉溶液中供注射使用。完整的重建和稀釋指導(dǎo)見(jiàn)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。

降糖藥

2型糖尿病治療藥物家族再添三位新成員。

達(dá)格列凈（dapagliflozin propanediol，F(xiàn)arxigaTM-百時(shí)美；施貴寶；阿斯利康公司）

達(dá)格列凈是第二個(gè)口服的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodiumglucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑類(lèi)降糖藥，第一個(gè)此類(lèi)藥物為卡格列凈。SGLT2負(fù)責(zé)腎臟中葡萄糖的重吸收。通過(guò)抑制SGLT2，達(dá)格列凈和卡格列凈抑制葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖排泄從而起到降血糖的作用。

和卡格列凈一樣，達(dá)格列凈的臨床適應(yīng)癥為配合飲食控制和運(yùn)動(dòng)改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。臨床研究顯示，無(wú)論是卡格列凈單藥使用還是聯(lián)用其他降糖藥物（例如二甲雙胍、格列美脲、格列吡嗪、吡咯列酮、西格列汀、胰島素）都能有效降血糖。

服用達(dá)格列凈不但可以降低空腹血糖 （fasting plasma glucose concentration，F(xiàn)PG）和糖化血紅蛋白（HbA1c）濃度，還可降低部分患者的體重。在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，患者服用達(dá)格列凈5 mg/日和10 mg/日，其HbA1c＜7%的比例分別為44%、51%，安慰劑為32%。與其他降糖藥聯(lián)合使用，HbA1c和FPG降低程度更好。達(dá)格列凈用藥24后體重降低平均1～3kg，而服用其他降糖藥的患者則減重很少甚至增重。

不建議將達(dá)格列凈用于1型糖尿病及酮癥酸中毒患者。有0.3%的患者服用本品后會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，故嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)者應(yīng)禁用。

因?yàn)檫_(dá)格列凈和卡格列凈都會(huì)升高血肌酐，降低腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR），老年患者和腎功能不全患者更容易受到影響。對(duì)于嚴(yán)重腎功能不全患者（eGFR＜30 mL/min/1.73 m2），終末期腎病和進(jìn)行透析的患者，禁用達(dá)格列凈。開(kāi)始治療和治療過(guò)程中，需對(duì)患者進(jìn)行腎功能監(jiān)測(cè)?；颊叩膃GFR＜60 mL/min/1.73 m2時(shí)不能啟用達(dá)格列凈，如果治療過(guò)程中eGFR持續(xù)低于該值時(shí)也即停藥。達(dá)格列凈會(huì)引起血管內(nèi)容積減少導(dǎo)致低血壓反應(yīng)。特別是老年患者、腎功能不全患者、低血壓患者和服用利尿劑患者，使用前需要評(píng)估患者體液容量變化。

雖然達(dá)格列凈不會(huì)引起低血糖反應(yīng)，但當(dāng)與胰島素或者胰島素增敏劑聯(lián)用時(shí)，會(huì)增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。 所以，如果要聯(lián)合用藥，需減少胰島素或者胰島素增敏劑的劑量。

達(dá)格列凈（10 mg/日）臨床試驗(yàn)中最常見(jiàn)的不良事件包括女性生殖器霉菌感染（例如外陰道念珠菌感染）（7%）、鼻咽炎（6%）、尿路感染（4%）、尿頻（4%）、后背疼痛（4%）、男性生殖器霉菌感染（3%）、惡心（3%）和血脂升高（3%）等。

在達(dá)格列凈的22項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，共納入6000名以上患者服用達(dá)格列凈其中，發(fā)現(xiàn)10例（0.17%）新診斷膀胱癌，而近3500名安慰劑/對(duì)比藥治療患者中僅1例發(fā)病。盡管還沒(méi)有充分的數(shù)據(jù)證明這些事件與使用達(dá)格列凈有關(guān)或者達(dá)格列凈是否會(huì)影響膀胱腫瘤。但是，不建議使用達(dá)格列凈膀胱癌活動(dòng)期患者，有膀胱癌史的患者也應(yīng)慎用。FDA已經(jīng)要求進(jìn)行達(dá)格列凈上市后膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。

達(dá)格列凈在妊娠期用藥中歸為C級(jí)，只有潛在獲益勝過(guò)對(duì)胎兒潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才能在妊娠期使用。尚不知道達(dá)格列凈能否在乳汁中分泌，因此哺乳期患者應(yīng)停止哺乳或停用此藥。18歲以下患者的療效和安全性數(shù)據(jù)未知。

達(dá)格列凈的口服生物利用度接近78%，與高脂肪餐同時(shí)服用不會(huì)顯著影響它的生物利用度，可空腹服用。達(dá)格列凈在體內(nèi)經(jīng)過(guò)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶UGT1A6代謝成無(wú)活性的葡萄糖醛酸代謝物。約75%的藥物以代謝物的形式從尿中排出。中度腎功能不全患者服用達(dá)格列凈不但血糖控制欠佳，而且會(huì)引起腎功能不良反應(yīng)，應(yīng)避免使用。對(duì)于重度腎功能不全患者，鑒于達(dá)格列凈作用部位主要在腎臟，上述不良反應(yīng)在所難免，也應(yīng)禁用此藥。對(duì)于肝功能不全患者，達(dá)格列凈不需調(diào)整劑量。達(dá)格列凈初始治療劑量為每日早晨服用5 mg。如果患者能夠耐受，且還需要進(jìn)一步控制血糖，劑量可增至每日早晨10 mg。如果患者的eGFR持續(xù)降低，至低于60 mL/ min/1.73 m2應(yīng)停藥。達(dá)格列凈薄膜衣片規(guī)格為5、10 mg。

恩格列凈（empagliflozin，Jardiance-勃林格殷格翰制藥，禮來(lái)制藥）

恩格列凈是一類(lèi)新型的糖尿病口服治療藥物，是第3個(gè)獲批的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑。此前強(qiáng)生公司的卡格列凈（canagliozin，InvokanaTM）和阿斯利康公司的達(dá)格列凈（dapagliozin，F(xiàn)arxigaTM）先后于2013年和2014年初上市。腎臟每天要濾過(guò)160～180 g葡萄糖，幾乎所有這些葡萄糖被重吸收后將重新回到血液循環(huán)中。主要表達(dá)于近端腎小管的SGLT2是參與這一過(guò)程的主要轉(zhuǎn)動(dòng)蛋白。恩格列凈等SGLT2拮抗劑通過(guò)拮抗SGLT2，減少葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄從而降低血糖和HbA1c。像卡格列凈和達(dá)格列凈一樣，恩格列凈獲批作為膳食控制和鍛煉的輔助用藥，每日一次，用于改善2型糖尿病成人患者的血糖。其臨床使用包括單藥治療，聯(lián)合二甲雙胍、格列美脲、匹格列酮或胰島素。

使用恩格列凈可降低HbA1c、空腹血糖及部分患者的體重。在評(píng)價(jià)恩格列凈單藥（每日10 mg或25 mg兩組）治療療效和安全性的安慰劑-對(duì)照研究中顯示：第24周時(shí)，恩格列凈每日10 mg劑量組、25 mg劑量組以及安慰劑組患者達(dá)到 HbA1c＜7%的比例分別為35%、44%和12%，恩格列凈組和安慰劑組分別平均降低體重3 kg和0.4 kg。聯(lián)用恩格列凈治療組的HbA1c下降值、空腹血糖降低值，以及達(dá)到HbA1c＜7%患者比例與恩格列凈單用組的結(jié)果類(lèi)似。

不建議將恩格列凈用于1型糖尿病和糖尿病酮癥酸中毒治療。

同屬于SGLT2抑制劑的恩格列凈也有增加血漿肌酐濃度和降低腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）的風(fēng)險(xiǎn)。老年及腎功能不全患者用此藥的腎功能損害風(fēng)險(xiǎn)增加。嚴(yán)重腎損害患者（eGFR＜30 mL/min/1.73 m2）、終末期腎病、透析患者禁用恩格列凈。應(yīng)在恩格列凈治療前后定期評(píng)價(jià)腎功能：eGFR＜45 mL/min/1.73 m2不要使用恩格列凈。卡格列凈對(duì)腎損害患者也有類(lèi)似建議，達(dá)格列凈則建議eGFR＜60 mL/min/1.73 m2就須禁用。

SGLT2抑制劑可致血管內(nèi)容積收縮，由此可能發(fā)生低血壓癥狀。在開(kāi)始恩格列凈治療前，尤其是針對(duì)腎損患者、老年人、低收縮壓患者及利尿劑使用患者，應(yīng)評(píng)估患者的體液容量狀態(tài)。雖然恩格列凈不易引發(fā)低血糖，當(dāng)它與胰島素或胰島素促分泌劑（如磺酰脲類(lèi)）聯(lián)用時(shí)，患者低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加，此時(shí)應(yīng)考慮降低這些降糖藥的劑量。

恩格列凈在臨床研究階段（單用恩格列凈10 mg每日）常見(jiàn)的不良反應(yīng)為尿路感染（9%）、女性霉菌性生殖器感染（如外陰陰道念珠菌病[5%]）、血脂異常（如LDL-C增加[4%]）、尿量增加（3%）、男性霉菌型生殖器感染（如龜頭炎3%），以及上呼吸道感染（3%）。

達(dá)格列凈的說(shuō)明書(shū)提示此藥有產(chǎn)生膀胱炎的風(fēng)險(xiǎn)；而恩格列凈和卡格列凈未見(jiàn)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)提示。

恩格列凈歸于藥物孕期分類(lèi)C級(jí)，除非用藥獲益大于對(duì)胎兒的風(fēng)險(xiǎn)，否則孕期不能使用。尚不知恩格列凈是否經(jīng)乳汁排泄，哺乳期使用須謹(jǐn)慎。尚未確定恩格列凈在18歲以下未成年人群中的安全性和有效性。

食物對(duì)恩格列凈的藥代動(dòng)力學(xué)影響不具有臨床意義，故恩格列凈的使用可不考慮食物的影響。恩格列凈在人血漿主要經(jīng)尿苷-二磷酸-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）途徑代謝為三個(gè)葡萄糖醛酸結(jié)合物（2-O-，3-O-，和6-O-葡萄糖醛酸），系統(tǒng)暴露量不到藥物總量的10%。藥物經(jīng)尿、糞便排泄比例分別為55%、40%。藥物在糞便中幾乎全部以原型排泄，尿液中的原型藥物約占一半。eGFR≥45 mL/min/ 1.73 m2的患者及肝損患者使用恩格列凈無(wú)須調(diào)整劑量。

因SGLT2抑制劑增加尿糖排泄，可致糖尿測(cè)驗(yàn)呈假陽(yáng)性。故服用SGLT2抑制劑患者不建議用尿糖檢測(cè)監(jiān)控血糖，應(yīng)換其他方法。

恩格列凈片有10 mg和25 mg兩種規(guī)格。

阿必魯肽（tanzeum-葛蘭素史克公司）

阿必魯肽是FDA批準(zhǔn)的第三個(gè)胰高血糖素樣肽（GLP-1）受體激動(dòng)劑，此前先后上市的是艾塞那肽（exenatide，ByettaTM，百泌達(dá)TM）及其緩釋劑（BydyreonTM）和利拉魯肽（liraglutide，VictozaTM，諾和力TM）。GLP-1受體激動(dòng)劑能促進(jìn)葡萄糖依賴(lài)的胰島素分泌，減慢胃排空，進(jìn)而減少葡萄糖消耗，降低2型糖尿病患者的餐后血糖水平。阿必魯肽是一種重組融合蛋白，由修飾后人源GLP-1（與人緣GLP-1序列片段7～36的同源性達(dá)到97%，僅第8位Ala由Gly取代）串聯(lián)二聚體融合重組人血白蛋白組成。由于修飾后的GLP-1序列具有二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase，DDP-4）抗性，對(duì)DDP-4的蛋白水解作用產(chǎn)生抗力，再加上重組人血白蛋白的空間位阻，可減緩GLP被DDP-4裂解為無(wú)活性的片段，延長(zhǎng)半衰期至5天左右，從而能夠每周給藥1次實(shí)現(xiàn)藥效。而同類(lèi)藥物利拉魯肽和艾塞那肽則分別需要每天給藥1次和2次。

阿必魯肽獲批每周1次皮下注射結(jié)合飲食控制與運(yùn)動(dòng)用于改善2型糖尿病成人患者血糖，可以單獨(dú)使用或與現(xiàn)有治療方案聯(lián)合使用（包括二甲雙胍、格列美脲、匹格列酮和/或胰島素，但不含餐時(shí)胰島素）。阿必魯肽獲批是基于Harmony項(xiàng)目的8項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果支持，共計(jì)納入阿必魯肽治療者超2000例。研究顯示，阿必魯肽與安慰劑及陽(yáng)性對(duì)照藥物相比，達(dá)到了降低HbA1c水平的主要目標(biāo)并可降低空腹血糖濃度（FPG）。阿必魯肽與利拉魯肽分別降低HbA1c為0.8%和1.0%，差別未能達(dá)到預(yù)設(shè)的非劣效性界值為0.3%。

阿必魯肽的使用限制、警示及風(fēng)險(xiǎn)與其他GLP-1激動(dòng)劑類(lèi)似。阿必魯肽不能用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒患者，也不建議作為飲食和鍛煉控制不佳患者的一線治療。尚未建立阿必魯肽在嚴(yán)重胃腸道疾（如糖尿病胃輕癱）患者中的研究數(shù)據(jù)，故不建議此類(lèi)患者使用阿必魯肽。臨床報(bào)道GLP-1激動(dòng)劑包括阿必魯肽，偶見(jiàn)急性胰腺炎發(fā)生；故懷疑為胰腺炎時(shí)，應(yīng)及時(shí)終止阿必魯肽。未見(jiàn)胰腺炎史患者使用阿必魯肽的資料，建議胰腺炎史患者選用其他降糖藥。

GLP-1受體激動(dòng)劑的臨床前研究發(fā)現(xiàn)嚙齒類(lèi)動(dòng)物用藥后新發(fā)甲狀腺C細(xì)胞瘤，包括甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）的風(fēng)險(xiǎn)增加。尚不知阿必魯肽在人體使用是否誘發(fā)上述腫瘤，但其說(shuō)明書(shū)以黑框警示，禁止有MTC家族史患者及多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腫瘤綜合征2型患者使用阿必魯肽。

阿必魯肽常見(jiàn)不良反應(yīng)為上呼吸道感染（14%）、腹瀉（13%）、惡心（11%）和注射部位反應(yīng)（11%）。曾報(bào)道1例患者出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏，一旦出現(xiàn)過(guò)敏應(yīng)立即停藥。

許多糖尿病患者使用降糖藥（如磺酰脲類(lèi)）體重增加。與此相反，使用GLP-1激動(dòng)劑的患者體重多有下降。例如使用阿必魯肽和利拉魯肽的患者，用藥32周較基線體重分別平均降低0.6 kg和2.2 kg。

阿必魯肽在藥物妊娠分級(jí)中為C級(jí)，除非臨床獲益大于對(duì)胎兒的風(fēng)險(xiǎn)，本藥孕期禁用。由于阿必魯肽的作用時(shí)間很長(zhǎng)，故準(zhǔn)備懷孕前應(yīng)停止用藥1月以上。18歲以下未成年人用藥數(shù)據(jù)未見(jiàn)報(bào)道。

阿必魯肽單用時(shí)不易發(fā)生低血糖。但聯(lián)用胰島素促分泌劑（如磺酰脲類(lèi)）或胰島素時(shí)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加，此時(shí)應(yīng)考慮降低聯(lián)用降糖藥的劑量。阿必魯肽延緩胃排空，與其他藥物同時(shí)口服可致吸收率及活性改變，尤其當(dāng)這些藥物存在口服吸收不完全或吸收過(guò)程高度不可控的情況則更需注意。

皮下注射阿必魯肽3～5天到達(dá)血藥峰濃度。阿必魯肽的代謝是通過(guò)蛋白水解酶將其降解為多個(gè)小肽和氨基酸片段，消除時(shí)間約為5天，故適于每周給藥1次。腎功能損壞患者無(wú)需調(diào)整藥物劑量，但因阿必魯肽發(fā)生胃腸道副反應(yīng)（如惡心、嘔吐、腹瀉、脫水）較頻繁，可能加劇腎功能損害。

阿必魯肽的推薦劑量是30 mg每周1次，注射部位在腹部、大腿、上臂的皮下區(qū)域。如果血糖控制不佳，其劑量可提高至50 mg每次。如果3日內(nèi)忘記給藥，應(yīng)盡快補(bǔ)上，然后恢復(fù)平時(shí)給藥時(shí)間；如忘記給藥超過(guò)3日，則患者需等至下次給定期給藥時(shí)間再予單次劑量。

阿必魯肽單劑注射筆內(nèi)裝凍干粉為30 mg或50 mg，應(yīng)放冰箱冷藏（2～8℃）貯存。臨用前可在室溫（不超過(guò)30℃）保存4周。阿必魯肽的重建和使用需見(jiàn)說(shuō)明書(shū)要求。重建所用稀釋液存于注射筆中，旋轉(zhuǎn)注射筆上的透明盒至恰當(dāng)位置使溶液與凍干粉充分混合。重建后，8 h內(nèi)使用藥物。

每周用藥一次的艾塞那肽長(zhǎng)效制劑也需要臨用時(shí)重建；但艾塞那肽和利拉魯肽普通劑都是預(yù)充注射劑，不需重建。

抗血小板藥物

研究表明，抑制血小板聚集可以減少血栓性心血管事件（如心肌梗死、高危人群卒中）的發(fā)生。阿司匹林通過(guò)降低血栓素A2（thromboxane A2）的活性抑制血小板聚集；氯吡格雷、普拉格雷、替卡格雷則通過(guò)與血小板的二磷酸腺苷（ADP）受體P2Y12鍵合，抑制血小板激活和聚集。蛋白酶激活受體（Protease-activated receptors，PARs）尤其是PAR-1有助于血栓的形成。PAR-1對(duì)凝血酶親和力高，主要分布在血小板，平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞上。

硫酸沃拉帕沙是一種選擇性血小板PAR-1受體拮抗劑，適用于有心肌梗死（MI）或外周動(dòng)脈疾?。≒AD）史患者的降低心血管血栓風(fēng)險(xiǎn)。沃拉帕沙不僅能抑制凝血酶-誘導(dǎo)的血小板聚集，還能抑制凝血酶受體激動(dòng)肽（TRAP）誘導(dǎo)的血小板聚集，是首個(gè)具有此類(lèi)作用的藥物?，F(xiàn)有的臨床研究主要比較了沃拉帕沙聯(lián)用能否增加阿司匹林和/或氯吡格雷的療效；而單獨(dú)使用沃拉帕沙，或?qū)⑵渎?lián)合除阿司匹林、氯吡格雷以外藥物的研究非常有限。

沃拉帕沙的有效性在一項(xiàng)超過(guò)2600名患者的多中心安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（如沃拉帕沙或安慰劑+阿司匹林和/或氯吡格雷）中獲證。主要復(fù)合終點(diǎn)包括心血管死亡、心肌梗死、腦卒中和急性冠脈綜合征。關(guān)鍵的次要終點(diǎn)則包含除急性冠脈綜合征以外的其他主要終點(diǎn)事件。在排除卒中和短暫性腦缺血（TIA）病史的患者中，3年期生存分析顯示，沃拉帕沙和安慰劑出現(xiàn)主要終點(diǎn)事件的比率分別為10.1%、11.8%，出現(xiàn)次要終點(diǎn)事件的比例分別為7.9%和9.5%。

沃拉帕沙的主要危險(xiǎn)因素是出血風(fēng)險(xiǎn)，約25%的患者有出血癥狀。1%的患者出現(xiàn)致命性出血、顱內(nèi)出血（ICH），或需要進(jìn)行干預(yù)的出血。故有卒中、短暫性腦缺血、顱內(nèi)出血病史的患者禁用沃拉帕沙?；顒?dòng)病理性出血，如ICH或胃潰瘍患者禁用沃拉帕沙。該風(fēng)險(xiǎn)已載于沃拉帕沙說(shuō)明書(shū)中并標(biāo)注黑框警示。

使用沃拉帕沙時(shí)如果出現(xiàn)嚴(yán)重出血，應(yīng)立即停藥。因沃拉帕沙半衰期較長(zhǎng)，短時(shí)間的停藥對(duì)于治療出血效果不佳。停藥后抑制血小板聚集的作用將持續(xù)大約4周時(shí)間。目前尚未見(jiàn)適合的方法來(lái)對(duì)抗沃拉帕沙的抗血小板作用。

應(yīng)避免將沃拉帕沙與華法林或者與其他的抗凝血藥同時(shí)使用。另有非甾體抗炎藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）、5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑可能增加沃拉帕沙的出血風(fēng)險(xiǎn)。

沃拉帕沙在妊娠期用藥中歸為B級(jí)，只有潛在獲益勝過(guò)對(duì)胎兒潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才能在妊娠期使用。尚不清楚沃拉帕沙能否經(jīng)乳汁分泌，因此哺乳期患者可選擇停藥或停止哺乳。沃拉帕沙在兒童中的有效性和安全性尚未確立。

沃拉帕沙的口服生物利用度接近100%。它通過(guò)CYP3A4和CYP2J2代謝，約60%的藥物通過(guò)糞便排泄。沃拉帕沙的有效半衰期為3～4天，表觀終末清除半衰期為8天，對(duì)血小板的抑制作用具有劑量-濃度相關(guān)性，停藥后作用持續(xù)4周以上。

腎功能不全和輕中度肝功能不全的患者不需要調(diào)整沃拉帕沙的劑量。因重度肝功能不全患者固有的出血風(fēng)險(xiǎn)，也不建議此類(lèi)患者使用沃拉帕沙。

沃拉帕沙是CYP3A4酶的底物，故與CYP3A4酶抑制劑合用（例如克拉霉素、伊曲康唑）后作用增強(qiáng)；與CYP3A4誘導(dǎo)劑合用（例如卡馬西平、利福平）后作用減弱。應(yīng)避免沃拉帕沙與上述藥物聯(lián)合使用。

硫酸沃拉帕沙薄膜衣片含2.5 mg硫酸鹽即2.08 mg沃拉帕沙。推薦每日一次，每次1片服藥，是否與食物同服均可。

治療非24小時(shí)睡眠障礙的藥物

非24小時(shí)睡眠障礙即晝夜24小時(shí)節(jié)律紊亂，是完全失明患者的常見(jiàn)疾病。雖然大多數(shù)全盲患者仍然能夠感知光亮得以正常入睡，但是美國(guó)仍有10萬(wàn)患者無(wú)法感知足夠光亮來(lái)維持正常的夜間睡眠規(guī)律。他們或入睡困難或久睡不醒，或醒后困頓，難以建立或者遵循正常的作息，有人甚至黑白顛倒，晝睡夜醒。

褪黑素通過(guò)與下丘腦上的受體作用，影響睡眠和晝夜節(jié)律，是“人體生物鐘”。褪黑素在晚上分泌，遇光則消退。雖然褪黑素在美國(guó)作為食物補(bǔ)充劑幫助睡眠，但是FDA還未批準(zhǔn)將其用于臨床。雷美替安（ramelteon）是美國(guó)上市的第一個(gè)褪黑素受體激動(dòng)劑，用于治療入睡困難型失眠。

他司美瓊（tasimelteon，hetliozTM-Vanda公司）是非選擇性褪黑素受體激動(dòng)劑，它所激動(dòng)的MT1、MT2這兩個(gè)受體都與晝夜節(jié)律控制有關(guān)。他司美瓊是首個(gè)獲批治療非24-小時(shí)睡眠覺(jué)醒障礙的藥物，其療效在兩項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中確證，研究納入的患者均為患有非24-小時(shí)睡眠覺(jué)醒疾病的盲人。服用他司美瓊的患者與安慰劑組相比，夜間睡眠時(shí)間增加28 min，日間睡覺(jué)減少27 min。臨床試驗(yàn)中，他司美瓊沒(méi)有與褪黑素和雷美替安進(jìn)行比較。

他司美瓊在臨床試驗(yàn)中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為頭痛（17%）、噩夢(mèng)（10%）、上呼吸道感染（7%）、尿路感染（7%）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高（10%）等。用藥后還可見(jiàn)嗜睡，或注意力不能高度集中。

他司美瓊在妊娠期用藥中歸為C級(jí)，只有潛在獲益勝過(guò)對(duì)胎兒風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才能在妊娠期使用。尚未知他司美瓊在兒童中的有效性和安全性。

他司美瓊與高脂食物同服時(shí)Cmax較空腹給藥降低44%。因此，他司美瓊不能與食物同服。他司美瓊主要通過(guò)CYP1A2和CYP3A4代謝，近80%的藥物以代謝物的形式從尿液中排出。腎功能不全、輕中度肝功能不全患者不需要調(diào)整劑量。重度肝功能不全患者沒(méi)有相關(guān)資料，不建議使用。

同時(shí)使用氟伏沙明或者其他CYP1A2抑制劑會(huì)顯著增加他司美瓊的暴露和活性，應(yīng)避免聯(lián)合使用。強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑如利福平會(huì)顯著降低他司美瓊的活性，避免使用。吸煙會(huì)誘導(dǎo)CYP1A2代謝，他司美瓊在吸煙人群中療效低于不吸煙患者。

他司美瓊的推薦劑量為20 mg，每夜睡前相同時(shí)間點(diǎn)服用，不與食物同服。服藥后應(yīng)限制患者活動(dòng)并準(zhǔn)備睡覺(jué)。因?yàn)闀円构?jié)律中的個(gè)體差異，可能在服藥數(shù)周或數(shù)月后起效。他司美瓊膠囊規(guī)格為20 mg。

繼續(xù)教育編號(hào)：2015-01-01-3-3-J發(fā)布日期：2015-02-25截止日期：2016-02-25學(xué) 分：1分（3學(xué)時(shí)）

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