急性酒精中毒藥物治療新進(jìn)展

高萬露，汪小海

南京醫(yī)科大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院麻醉科,南京 210008

急性酒精中毒藥物治療新進(jìn)展

高萬露，汪小海*

南京醫(yī)科大學(xué)鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院麻醉科,南京 210008

急性酒精中毒是臨床上常見的疾病，嚴(yán)重中毒的患者若不及時(shí)處理，可危及患者生命。急性酒精中毒的治療一直受到臨床的關(guān)注。近年來，關(guān)于中藥應(yīng)用于酒精中毒的治療研究越來越多，并且一些學(xué)者根據(jù)酒精作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同傳導(dǎo)通路的作用機(jī)制，使用相關(guān)受體阻滯劑或增強(qiáng)劑治療酒精中毒。本文對急性酒精中毒的藥物治療的相關(guān)研究作一綜述。

酒精；中毒；藥物治療

急性酒精中毒俗稱醉酒，是由于短時(shí)間內(nèi)攝入過量的酒精（乙醇）或酒類飲料，引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)由興奮轉(zhuǎn)為抑制的狀態(tài)，又稱急性乙醇中毒。飲酒后體內(nèi)的乙醇濃度與酒精的攝入、吸收及代謝有關(guān)。體內(nèi)除了少量未被代謝的乙醇經(jīng)呼吸道揮發(fā)或尿液排出體外，大部分乙醇在肝臟進(jìn)行代謝，乙醇在肝細(xì)胞液中的乙醇脫氫酶作用下氧化為乙醛，乙醛被線粒體中的乙醛脫氫酶氧化為乙酸，乙酸不穩(wěn)定，分解為水和二氧化碳。乙醛具有肝細(xì)胞毒性，可與蛋白質(zhì)及DNA等結(jié)合形成化合物引起脂質(zhì)過氧化、線粒體損傷及谷胱甘肽缺乏[1]。肝臟組織的乙醛脫氫酶活性較高，其代謝過程中產(chǎn)生的乙醛極少進(jìn)入腦組織，但是腦內(nèi)存在氧化乙醇的酶系統(tǒng)，腦組織中產(chǎn)生的乙醛可以干擾神經(jīng)遞質(zhì)傳遞系統(tǒng)，導(dǎo)致機(jī)體行為的改變[2]。若一次過量飲酒，體內(nèi)氧化代謝不足，過量的乙醇可以透過血腦屏障，在腦組織中濃度增加，干擾神經(jīng)遞質(zhì)和受體的功能，抑制大腦皮質(zhì)，使皮質(zhì)下中樞的興奮失去控制，出現(xiàn)醉酒狀態(tài)。研究表明，乙醇通過直接作用于細(xì)胞膜上的受體和離子通道而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能[3]。關(guān)于急性酒精中毒的治療一直受到臨床的關(guān)注，對于嚴(yán)重中毒的患者一般采取的急救措施，如消化道內(nèi)酒精的促排、藥物治療、血液凈化療法以及對癥支持治療等。納洛酮、納曲酮等阿片類受體拮抗劑是較早用于酒精中毒治療的藥物，也是目前臨床上最常使用的治療藥物。近年來，其他種類用于治療急性酒精中毒的藥物越來越多，本文將其相關(guān)治療藥物作一綜述。

1 西 藥

1.1 美他多辛

美他多辛（吡哆醇L-2吡咯烷酮-5羥酸鹽）包含吡哆醇和吡咯烷酮羥化物，其分子式為C8H11NO3·C5H7NO3。一個(gè)關(guān)于美他多辛的多中心、隨機(jī)雙盲空白對照試驗(yàn)，58位急性酒精中毒患者納入該研究中，與對照組比較，美他多辛顯著降低乙醇的半衰期（6.70±1.84 h vs 5.41±1.99 h，P＜0.05），研究認(rèn)為，其臨床癥狀的改善與乙醇的快速消除有關(guān)[4]。

Diaz Martinez等[5]比較了52位急性酒精中毒患者的基礎(chǔ)治療 （5%葡萄糖溶液500 mL＋1.7‰碳酸氫鈉溶液250 mL靜滴）與300 mg美他多辛＋基礎(chǔ)治療的效果，2 h以后美他多辛治療組乙醇血藥濃度較對照組顯著下降（-105.4±61.5 mg· dl-1vs-60.1±38.6 mg·dl-1），美他多辛改善了酒精中毒的癥狀，加速乙醇清除且無副作用。Calabrese等[6]認(rèn)為，美他多辛通過保護(hù)細(xì)胞氧化還原狀態(tài)，抑制酒精中毒所致自由基的產(chǎn)生及谷胱甘肽的缺乏。

1.2 丙酮酸乙酯（分子式C5H8O3）

丙酮酸在體內(nèi)是多種代謝的中間產(chǎn)物，亦是糖酵解的終產(chǎn)物、三羧酸循環(huán)的底物。文獻(xiàn)指出，丙酮酸可能是內(nèi)源性抗氧化劑，參與細(xì)胞內(nèi)自由基的清除，動物實(shí)驗(yàn)研究了其減輕器官損害和功能障礙的作用[7]。將丙酮酸乙酯溶液與乳酸林格氏液用于急性酒精中毒小鼠的治療，與乳酸林格氏液相比，丙酮酸乙酯溶液組血ALT濃度降低，肝脂質(zhì)過氧化水平降低，并降低核轉(zhuǎn)錄因子-κB的活性及腫瘤壞死因子-αRNA的表達(dá)，表明丙酮酸乙酯溶液可以降低急性酒精中毒所致肝臟炎癥反應(yīng)及肝細(xì)胞損傷[8]。

1.3 古拉定（還原型谷胱甘肽）

還原型谷胱甘肽是人類細(xì)胞質(zhì)中自然合成的一種肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成，含有巰基（-SH），巰基與體內(nèi)的自由基結(jié)合，從而加速自由基的排泄。大量飲酒后，乙醇在體內(nèi)代謝產(chǎn)生大量自由基，組織中還原型谷胱甘肽顯著減少，氧化型谷胱甘肽增加。

郭長吉等[9]在臨床上對40例急性酒精中毒患者分別采用古拉定和納洛酮注射液治療，結(jié)果顯示2 h后古拉定治療組乙醇血藥濃度下降較納洛酮組明顯加快，古拉定治療組患者神志及四肢運(yùn)動恢復(fù)正常的時(shí)間較納洛酮組短，古拉定治療未發(fā)現(xiàn)明顯的副作用。另外一項(xiàng)臨床研究將谷胱甘肽治療與促乙醇氧化療法（5%葡萄糖注射液250mL＋胰島素20u靜滴配合VitC、VitB6靜注）用于急性酒精中毒治療并進(jìn)行比較，谷胱甘肽治療組患者蘇醒時(shí)間明顯短于促乙醇氧化療法[10]。可見，谷胱甘肽注射液有望成為治療急性酒精中毒的有效藥物。

1.4 甲氧芬酯

甲氧芬酯主要作用于大腦皮質(zhì)，促進(jìn)腦細(xì)胞氧化還原，調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞代謝，增加腦細(xì)胞對糖類的利用，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有興奮作用，其分子式為C22H23NO4。一項(xiàng)納入105例急性酒精中毒患者的研究，比較了甲氧芬酯與納洛酮的治療效果，結(jié)果兩組治療效果相當(dāng)[11]。但是甲氧芬酯過量中毒可表現(xiàn)為焦慮不安、活動增多、共濟(jì)失調(diào)、驚厥、心悸等，在臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意與酒精中毒癥狀區(qū)分，密切觀察及時(shí)處理。

1.5 阿立新A（食欲素）

對于正常哺乳動物，下丘腦神經(jīng)肽食欲素對維持和促進(jìn)機(jī)體覺醒有重要作用。有研究在大鼠動物模型中將阿立新A用于急性酒精中毒所致昏迷的催醒，發(fā)現(xiàn)阿立新A可以減少急性酒精中毒昏迷大鼠翻正反射消失的時(shí)間，且其腦電圖上δ波減少[12]。阿立新A通過激活前額葉皮層神經(jīng)元活動，主要作用在組織胺能系統(tǒng)、去甲腎上腺素能系統(tǒng)及5-羥色胺能系統(tǒng)，發(fā)揮覺醒作用。但是該實(shí)驗(yàn)中通過腦室內(nèi)注射給藥，其給藥方式特殊，臨床擴(kuò)展應(yīng)用困難。

1.6 AMPA受體增強(qiáng)劑

最近，有體外研究認(rèn)為，乙醇可以調(diào)節(jié)AMPA受體（α-氨基-3羥基-5甲基-4-異惡唑丙酸受體）介導(dǎo)的谷氨酸能神經(jīng)傳遞系統(tǒng)。Jones等[13]實(shí)驗(yàn)指出，通過給予AMPA受體增強(qiáng)劑LY404187和LY451395可以增強(qiáng)受體介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞，從而逆轉(zhuǎn)急性酒精中毒所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制效應(yīng)，可以改善乙醇所致機(jī)體運(yùn)動失調(diào)，有望成為治療急性酒精中毒的方案之一。

2 中藥單體

2.1 二氫楊梅素

二氫楊梅素 （Dihydromyricetin，DHM）的分子式為C15H12O8，其屬于葡萄科蛇葡萄屬的一種野生木質(zhì)藤本植物，主要活性成分為黃酮類化合物，此類化合物具有清除自由基、抗氧化、抗血栓等作用。Shen等[14]建立動物模型將DHM（分別使用0.3、0.5、1、10 mg·kg-1）用于治療急性酒精中毒的研究，與對照組比較，DHM可以減少大鼠醉酒后翻正反射消失持續(xù)的時(shí)間，且隨著劑量的增加，翻正反射消失持續(xù)時(shí)間越短。然而，與對照組相比，1 mg·kg-1及以下劑量的DHM對乙醇血藥濃度變化無影響，10 mg·kg-1時(shí)乙醇血藥濃度下降。另外，使用GABAA-BZ位點(diǎn)拮抗劑氟馬西尼進(jìn)一步研究了其可能的作用機(jī)制，氟馬西尼與DHM對乙醇所致翻正反射消失有競爭性作用，表明DHM作用于GABAA-BZ位點(diǎn)是其治療酒精中毒的作用機(jī)制。DHM在酒精中毒前30 min或中毒后30 min使用均有效。以往的研究表明，乙醇影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)中抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸之間的平衡[15]，酒精的急性攝入可以增強(qiáng)GABAA受體介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用[16]，證實(shí)酒精中毒與GABAA受體相關(guān)。

2.2 姜黃素

姜黃素是主要的黃色素，從姜黃的根莖提取出來。可以與金屬離子結(jié)合成螯合物，Zn（Ⅱ）-姜黃素即為鋅與姜黃素結(jié)合而成。在一項(xiàng)大鼠急性酒精中毒模型的研究中指出，Zn（Ⅱ）-姜黃素可以抑制酒精所致的全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞剛性指數(shù)及血細(xì)胞比容增加。Zn（Ⅱ）-姜黃素劑量依賴性的抑制酒精所致血清丙二醛（Malondialdehyde，MDA）含量升高、谷胱甘肽水平下降及SOD活性的降低[17]。氧化應(yīng)激是乙醇引起組織損傷的重要機(jī)制，減少自由基產(chǎn)生、增強(qiáng)機(jī)體抗氧化功能是減少乙醇對器官損傷的重要方法。MDA是測量機(jī)體氧化應(yīng)激水平的常用生化標(biāo)志，而SOD是機(jī)體清除體內(nèi)自由基的重要酶之一。該研究通過檢測MDA的含量及SOD的活性證實(shí)，Zn（Ⅱ）-姜黃素通過抗氧化機(jī)制降低酒精所致肝臟損傷，并認(rèn)為是鋅和姜黃素協(xié)同作用的結(jié)果。姜黃素單獨(dú)使用亦具有改善急性酒精中毒小鼠的抗氧化活性，減輕肝臟損傷的作用[18]。

2.3 葛根素

葛根素是葛根的重要成分之一。葛根素的分子式是C21H20O9。Cui等[19]使用2%注射用葛根素，研究其對酒精中毒大鼠的保護(hù)作用。與對照組相比，葛根素（200 mg·kg-1）干預(yù)組大鼠心肌組織SOD含量增多，MDA、AST（谷草轉(zhuǎn)氨酶）和CPK（肌酸磷酸激酶）含量減少，Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶活性增高；葛根素（100 mg·kg-1）干預(yù)組除了Na+-K+-ATP酶活性與對照組相比未增高，其他改變與200 mg·kg-1葛根素干預(yù)組相似。葛根素干預(yù)組大鼠心肌纖維排列較規(guī)則，滲血減輕，閏盤結(jié)構(gòu)較清晰。另外，葛根素增強(qiáng)SOD對自由基的清除能力，抑制脂質(zhì)過氧化對酒精中毒所致的氧自由基對心肌的損傷，對心肌細(xì)胞有保護(hù)作用。Zhao等[20]實(shí)驗(yàn)亦證實(shí)葛根素具有抑制急性酒精中毒所致氧化應(yīng)激的作用。

3 中藥復(fù)方

3.1 醒腦靜

醒腦靜注射液主要成分是麝香、冰片、郁金、梔子等中藥，具有清熱、解毒、涼血、活血、開竅醒腦的作用。其中主要成分麝香具有氣味芳香，善于走竄，有很好地開竅通閉的性能。冰片亦有辛香走竄、疏通諸竅的功能，可以協(xié)同麝香發(fā)揮興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功效。Bai等[21]使用兔建立急性酒精中毒模型并在急診室內(nèi)對急性酒精中毒患者使用醒腦靜治療，檢測其β-EP（β-內(nèi)啡肽）、自由基及超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）。醒腦靜在急性酒精中毒動物模型中及對醉酒患者均具有促進(jìn)蘇醒的作用，并認(rèn)為醒腦靜因其抗氧化作用可以用于急性酒精中毒患者的治療。

3.2 葛花提取物

葛花提取物中黃酮含量約為17.5%，5種主要的異黃酮為尼泊爾鳶尾異黃酮、金雀異黃酮、4，7-二羥基異黃酮、葛花苷及葛根素。Chen等[22]將葛花提取物灌胃預(yù)處理，再建立急性酒精中毒模型，與對照組相比，葛花提取物預(yù)處理組，可以延長小鼠酒精耐受時(shí)間、縮短酒精中毒時(shí)間，通過提高肝臟乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶的活性，降低乙醇血藥濃度、血清ALT（谷丙轉(zhuǎn)氨酶）、AST水平，提高肝臟谷胱甘肽過氧化物酶及過氧化氫酶的活性，并且增強(qiáng)腦組織中超氧化物歧化酶和過氧化氫酶的活性，改善小鼠記憶損傷。Takano等[23]對葛花提取物的毒性進(jìn)行研究，結(jié)果生物化學(xué)、血液學(xué)、解剖學(xué)及組織病理學(xué)研究未見毒理學(xué)改變。

3.3 復(fù)方麝香注射液

復(fù)方麝香注射液是由人工麝香、郁金、廣藿香、石菖蒲、冰片、薄荷腦等經(jīng)科學(xué)配方精制而成，具有豁痰開竅、醒腦安神的作用，用于痰熱內(nèi)閉所致的中風(fēng)昏迷。近年來，國內(nèi)不斷有學(xué)者將其用于急性酒精中毒的治療，胡正波等[24]對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)得出，西醫(yī)常規(guī)治療+復(fù)方麝香注射液治療效果優(yōu)于單獨(dú)采用西醫(yī)常規(guī)治療；在常規(guī)治療相同的情況下，復(fù)方麝香注射液與納洛酮療效相似。但是，復(fù)方麝香注射液有效治療急性酒精中毒的作用仍然有待高質(zhì)量、大樣本、隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)予以證實(shí)。

4 小 結(jié)

綜上所述，基于急性酒精中毒對機(jī)體的影響，不同治療藥物其作用機(jī)制顯著不同，因大量攝入酒精后引起機(jī)體的氧化應(yīng)激，大部分藥物通過其抗氧化機(jī)制，促進(jìn)自由基的清除，保護(hù)細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)，從而發(fā)揮拮抗酒精中毒的作用，亦有藥物作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)傳遞系統(tǒng)，阻斷了過量乙醇對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用。其中部分研究只證實(shí)了藥物對實(shí)驗(yàn)動物酒精中毒的有效性，其臨床應(yīng)用的可行性還須進(jìn)一步的研究。

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Drug Therapy of Alcohol Induced Acute Intoxication:Review of the Literature

GAO Wan-lu,WANG Xiao-hai*
Department of Anesthesiology,Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210008,China

Acute alcohol intoxication is a clinically harmful condition that induces central nervous system dysfunction after the ingestion of a large amount of alcohol.Emergency treatments are performed for the patients with acute alcoholism,such as hastening the elimination of alcohol,drug therapy,blood purification and symptomatic treatments.Literature has been reviewed for treatments of alcohol induced acute intoxication through various mechanisms.

Acute alcoholism;Drug therapy

R595.6

A

1673-7806（2015）01-059-03

高萬露，女，碩士生 E-mail:gaowanlu1213@163.com

*通訊作者汪小海，男，主任醫(yī)師 E-mail:519602322@qq.com

2014-08-14

2014-11-24