5—羥色胺1A受體與癲癇合并抑郁、焦慮關(guān)系的研究進(jìn)展

樊焱懷 孫美珍

[摘要] 5-HT1A受體是5-羥色胺受體家族中的一個亞型，是廣泛分布于整個大腦中的一類重要神經(jīng)遞質(zhì)。已有證據(jù)充分顯示，神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺與癲癇和抑郁、焦慮有關(guān)，5-HT1A受體也是用于治療癲癇、抑郁癥與焦慮癥的重要靶點(diǎn)。本文著重就5-羥色胺1A受體與癲癇合并抑郁、焦慮關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

[關(guān)鍵詞] 癲癇；抑郁癥；焦慮癥；5-羥色胺1A受體

[中圖分類號] R742.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2015）25-0158-03

The research progress of 5-HT1A receptor and epilepsy combined with depression and anxiety

FAN Yanhuai SUN Meizhen

Department of Neurology，the First Affiliated Hospital of Shanxi Medical University， Taiyuan 030001，China

[Abstract] 5-HT1A receptor is a subtype of 5-hydroxytryptamine receptor family，and is widely distributed in the whole brain. There is already evidence that the neurotransmitter 5-hydroxytryptamine is associated with epilepsy and depression and anxiety， the 5-HT1A receptor is also an important target for drug treatment for epilepsy， depression and anxiety. This paper reviews the research progress of the relationship between 5-HT1A receptor and epileptic depression and anxiety.

[Key words] Epilepsy； Depression； Anxiety； 5-HT1A receptor

癲癇是以大腦神經(jīng)元異常放電導(dǎo)致反復(fù)癇性發(fā)作為特征的一種慢性發(fā)作性短暫腦功能失調(diào)綜合征。流行病學(xué)資料統(tǒng)計，我國癲癇的總體患病率為千分之七，約有900多萬癲癇患者，而且每年以40萬速度增加，它是神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病之一，患病率是僅次于腦卒中。癲癇的發(fā)病率與年齡密切相關(guān)，一般認(rèn)為一歲以內(nèi)患病率最高，之后逐漸降低，種族患病率無明顯差異。大量研究表明抑郁和焦慮是癲癇患者最常見的精神共病[1，2]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的逐漸進(jìn)步，對待癲癇的治療不單單是控制其發(fā)作，而是使患者的健康狀況全面提高。因此，掌握癲癇合并抑郁或焦慮患者的危險因素，對于治療癲癇患者合并抑郁或焦慮具有極其重要的意義。研究發(fā)現(xiàn)，癲癇的發(fā)作與神經(jīng)遞質(zhì)有密切關(guān)系[3]，大量證據(jù)表明，神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）與癲癇和抑郁、焦慮有關(guān)，5-HT1A受體也是用于治療癲癇、抑郁癥與焦慮癥的重要靶點(diǎn)[4]。本文著重介紹5-羥色胺1A受體與癲癇合并抑郁、焦慮關(guān)系的研究進(jìn)展。

1 5-羥色胺1A受體

5-HT也叫血清素，其與人類多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生有關(guān)，調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能和許多生理功能，如感覺和溫度調(diào)節(jié)、睡眠-清醒周期、心血管和血壓調(diào)節(jié)、運(yùn)動和感受傷害，神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)理等。研究表明，5-HT受體多達(dá)10余種，每種受體又分多種亞型，其中5-HT1A受體可能對癲癇、抑郁、焦慮的發(fā)病起到了重要的作用。5-HT1A受體屬G蛋白偶聯(lián)受體，是由421個氨基酸和1309個堿基對組成，是通過G-蛋白偶聯(lián)抑制腺苷酸環(huán)化酶活性和通過激活磷脂酶C促進(jìn)磷酸肌醇的方式啟動細(xì)胞反應(yīng)。其主要分布在中縫背核、額葉皮層、海馬、脊髓前角、海馬CA1區(qū)椎體細(xì)胞層等部位。5-HT1A受體可分為突觸前膜和突觸后膜受體，位于突觸前膜5-HT1A受體（又稱為5-HT1A自身受體）控制著5-HT釋放?？傊?，越來越多的研究顯示5-HT1A受體在調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT能神經(jīng)元的活性中起到非常重要的作用，是5-HT神經(jīng)遞質(zhì)傳遞的重要調(diào)節(jié)因素。

2 5-HT1A受體與癲癇的關(guān)系

癲癇是一種由多種病因引起的慢性腦部疾病。長期研究表明，其發(fā)病機(jī)制主要是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、突觸傳遞、離子通道、皮質(zhì)發(fā)育異常和免疫因素等方面[5]，癲癇的發(fā)作與神經(jīng)遞質(zhì)有聯(lián)系[6]，其中以神經(jīng)遞質(zhì)的促離子受體已引起人們的極大關(guān)注[7]。5-HT1A受體是存在于回腸的副交感神經(jīng)末梢、海馬回、中縫核、杏仁核等部位的重要神經(jīng)遞質(zhì)，參與人類的運(yùn)動、感覺等許多生理過程，最近的研究表明，在大腦邊緣系統(tǒng)病灶產(chǎn)生的癇性放電經(jīng)過的興奮性突觸連接，將癇性沖動傳導(dǎo)到海馬CA1區(qū)、腦干、黑質(zhì)等部位，使癇性活動增強(qiáng)，從而引起產(chǎn)生癲癇。Bagdy等[8]的研究顯示分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的5-HTlA受體變化影響到了癲癇的發(fā)作。有相關(guān)文獻(xiàn)記載在癲癇大鼠模型海馬、血液中與對照組相比明顯減少，5-羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)的減少也會增加大鼠的癲癇易感性[9]。陶琳等[10]研究發(fā)現(xiàn)5- HT1A受體激動劑8-OH-DPAT不但可抑制大鼠的癇性放電，減少癲癇的發(fā)作頻率，而且減少神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生，具有神經(jīng)保護(hù)作用。另有報道稱5-HT1A受體缺失的大鼠的癇性活動增多并是其癇性活動閾值減少[11]。Merlet等[12]指出，在顳葉癲癇中，5-HT1A受體結(jié)合力降低程度與癲癇發(fā)作頻率，持續(xù)時間等密切相關(guān)，可能由致癇灶神經(jīng)元缺失導(dǎo)致。在Hasler等[13]和Giovacchini等[14]的研究中發(fā)現(xiàn)，在顳葉癲癇，特別是抑郁型顳葉癲癇的發(fā)作與5-HTlA受體的缺失有重要的關(guān)系。綜上所述，可以推測5-HT1A受體對癲癇的發(fā)作具有重要作用。

3 5-HT1A受體與抑郁、焦慮的關(guān)系

抑郁癥又稱抑郁障礙，以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，嚴(yán)重者可有自殺企圖或行為。焦慮癥是以發(fā)作性或持續(xù)性情緒焦慮和緊張為主要臨床相的神經(jīng)癥。研究發(fā)現(xiàn)，5-HT受體在抑郁、焦慮發(fā)病機(jī)制及抗抑郁、焦慮治療中發(fā)揮重要作用，有多個亞型[15，16]，其中5-HT1A受體與抑郁、焦慮的發(fā)生有密切關(guān)系，5-HT1A受體激動劑作用于突觸前膜5-HT1A受體和突觸后膜5-HT1A受體，從而使中縫核5-HT能神經(jīng)元在海馬區(qū)釋放的神經(jīng)遞質(zhì)減少，以達(dá)到抗抑郁作用。LeschK P等[17]認(rèn)為，突觸前膜5-HT1A受體與抑郁癥發(fā)生有關(guān)，激活并抑制5-HT的釋放，從而增加細(xì)胞之間的5-HT數(shù)量，達(dá)到抗抑郁癥的療效。也有假說認(rèn)為引發(fā)抑郁癥的另一原因是突觸后膜5-HT1A受體低敏。潘玉芹等[16]研究表明運(yùn)用標(biāo)記物FCWAY示PET評估31例顳葉癲癇患者使用抗癲癇藥物后對5-HT1A受體的作用，顯示其癲癇伴有抑郁、焦慮的患者比單純癲癇患者的5-HT1A受體放射活性有明顯減少。與Lopez等[18]的研究結(jié)果一致，同時Lopez發(fā)現(xiàn)因抑郁癥而自殺的患者，在其大腦的顳葉海馬區(qū)最豐富的5-HT1A受體mRNA比正常對照組明顯減少。在慢性應(yīng)激抑郁動物模型中給予激動劑后，5-HT1A受體mRNA的表達(dá)水平顯著升高。最近研究發(fā)現(xiàn)焦慮障礙的發(fā)生與某些特定部位的5-HT1A受體有關(guān)。其中，Vicerite MA等[19]證明了在中縫背核5-HT神經(jīng)元通過調(diào)節(jié)5-HT1A自身受體與焦慮行為產(chǎn)生聯(lián)系。枸櫞酸坦度螺酮（tandospirone citrate）是一種新型抗抑郁/焦慮藥物，具有獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)和神經(jīng)藥理作用，可以全面改善癲癇抑郁、焦慮患者的情緒障礙，提高健康狀況?？傊?，大量實(shí)驗(yàn)表明5-HT1A受體的變化與抗抑郁、焦慮的療效存在一定的聯(lián)系。

4 5-HT1A受體與癲癇合并抑郁、焦慮的關(guān)系

癲癇是一種常見的疾病，癲癇患者最易伴發(fā)的精神障礙是抑郁、焦慮，嚴(yán)重影響患者的身體健康、生活質(zhì)量。全世界大概有5千萬癲癇患者，癲癇患者合并抑郁、焦慮的高達(dá)55%[20]。尤其是長期發(fā)作不能控制的患者，焦慮抑郁情緒更明顯，這三者可能存在共同的神經(jīng)生物學(xué)發(fā)病機(jī)制。研究認(rèn)為額葉和顳葉結(jié)構(gòu)異常以及腦中神經(jīng)遞質(zhì)（γ氨基丁酸、5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺）分泌減少共同參與了癲癇和焦慮抑郁的發(fā)生。近年來大量實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）[21，22]等因素與癲癇、抑郁、焦慮有密切關(guān)系。大腦中導(dǎo)致癲癇發(fā)作的大多區(qū)域參與了其表達(dá)，其中以杏仁核最為關(guān)鍵，焦慮與抑郁可能是在杏仁核的條件反射式上的情感關(guān)聯(lián)，可能是杏仁核中的抑制調(diào)控失效引起過度反應(yīng)。動物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，γ-氨基丁酸、5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺參與了癲癇灶的點(diǎn)燃，并使其發(fā)作加重。γ-氨基丁酸與谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)的興奮作用相平衡，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的抑郁性神經(jīng)遞質(zhì)，在癲癇發(fā)作中，由于谷氨酸過度興奮被認(rèn)為在病理性焦慮中起重要的作用。另外，臨床藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，γ-氨基丁酸能的抗癲癇藥物同時具有抗焦慮抑郁的作用。國外學(xué)者Gariboldi等[23]發(fā)現(xiàn)：在大鼠海馬內(nèi)系統(tǒng)性給予一種特異的5-HT1A受體激動劑，產(chǎn)生由紅藻氨酸在海馬誘發(fā)的癲癇發(fā)作減少。與Gyorgy等[24]的研究結(jié)果一致，同時Gyorgy[24]等實(shí)驗(yàn)顯示，高劑量的選擇性5-HT1A受體激動劑可減少戊四氮誘發(fā)小鼠癇性發(fā)作，潛伏期延長。Giovacchini等[14]發(fā)現(xiàn)癲癇灶同側(cè)海馬5-HT1A受體結(jié)合能力下降可能是顳葉癲癇的患者抑郁癥狀發(fā)作的原因之一，國內(nèi)有學(xué)者王穎等[25]通過門診和住院的131例癲癇合并焦慮、抑郁的患者給予5- HT1A受體激動劑枸櫞酸坦度螺酮治療2、4、8周后進(jìn)行漢密爾頓抑郁量表（HAMD）及漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分后顯示：5-HT1A受體激動劑枸櫞酸坦度螺酮可全面改善癲癇合并焦慮抑郁障礙的所有癥狀，減少癲癇的發(fā)作，提高療效。上述研究結(jié)果均支持癲癇和焦慮抑郁可能存在著共同的發(fā)病機(jī)制，且兩者之間可能相互促進(jìn)，相互影響。

5 討論

癲癇患者合并抑郁焦慮障礙的發(fā)病率高，抑郁焦慮障礙患者癲癇的發(fā)病率亦高，它們之間相互影響，相互促進(jìn)，可能存在相同的病因及發(fā)病機(jī)制。目前臨床對于癲癇患者（特別是難治性癲癇）合并抑郁、焦慮障礙的診斷及治療并未引起足夠的重視，可能是對癲癇和抑郁、焦慮共病認(rèn)識不足，也可能是擔(dān)心抗抑郁、焦慮藥物會加重癲癇發(fā)生。目前研究證實(shí)[26，27]：5-HT作為中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)的重要神經(jīng)遞質(zhì)，其與癲癇合并抑郁、焦慮的發(fā)病有密切聯(lián)系，一部分作用機(jī)制已經(jīng)得到廣泛研究，特別是5-HT1A受體可在短時間內(nèi)快速糾正患者的負(fù)性情緒，同時有減輕癲癇發(fā)作的作用，對癲癇合并抑郁、焦慮患者的病情及預(yù)后大有裨益。相信隨著人們對5-HT1A受體與癲癇合并抑郁、焦慮關(guān)系的進(jìn)一步研究。本文從5- HT1A受體在癲癇合并抑郁、焦慮共病的作用機(jī)制闡述，從而為癲癇合并抑郁、焦慮的預(yù)防和治療提供新的靶點(diǎn)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Kanner AM. Depression in epilepsy：prevalence，clinical semiology，Pathogenic mechanisms，and treatment[J]. Biolpsychiatry，2003，54：388-398.

[2] Beyenbug S，MitchellA J，Schmidt D，et al. Anxiety in patient with epilepsy：Systematic review and suggestions for clinical management[J]. Epilepsy Behav，2005，7：161-171.

[3] 耿明英，程遠(yuǎn). 神經(jīng)遞質(zhì)與癲癇的發(fā)病機(jī)制[J]. 立體定向和功能性神經(jīng)外雜志，2006，19（3）：188-192.

[4] Hssler G，bonwetsch R，Giovacchini G，et al. 5-HT1A receptor binding in temporal lobe epilepsy patients with and without majir depression[J]. Biol Psychiatry，2007，62（11）：1258-1264.

[5] 陳嬋娟，姜婷，房雅娜，等. 癲癇發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J]. 神經(jīng)損傷與功能重建，2007，2（5）：265-279.

[6] 耿明英，程遠(yuǎn). 神經(jīng)遞質(zhì)與癲癇的發(fā)病機(jī)制[J]. 立體定向和功能性沖經(jīng)外雜志，2006，19（3）：188-192.

[7] 減穎卓，范誣林，李虹，等. 癲癇發(fā)病機(jī)制的研究現(xiàn)狀[J].腦與神經(jīng)疾病雜志，2009，17（1）：78-81.

[8] Bagdy G，Kecskemeti V，Riba P，et al. Serotonin and epilepsy[J]. J Neurochem，2007，100（4）：857-873.

[9] 盧敏，周厚綸，袁遠(yuǎn). 褪黑素對谷氨酸鈉致癰大鼠海馬5-羥色胺水平的影響[J]. 中國組織化學(xué)與細(xì)胞化學(xué)雜志，2006，15（2）：148-l52.

[10] 陶琳，孫美珍，楊萍，等. 5-HT1A受體對癲癇伴發(fā)抑郁的影響及神經(jīng)保護(hù)研究[J]. 中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2011，26（1）：71-73.

[11] Ito S，Suhara T，Ito H. Changes in central 5-HT（1A）reccept or binding in mesial temporal epilepsy measured by positron emission tomography with[（11）C]WAY100635[J].Epilepsy Res，2007，73（1）：111-118.

[12] Merlet I，Ostrowsky K，Costes N，et al. 5-HT1 A receptor binding and intraeerebral activity in temporal lobe epilepsy：An[18F]MPPF·PET study[J]. Brain，2004，127（Pt 4）：900-913.

[13] Hasler G，Bonwetsch R，Giovacchini G，et al. 5-HT1A receptor binding in temporal lobe epilepsy patients with and without major depression[J]. Biol Psychiatry，2007，62（11）：l258-1264.

[14] Giovacchini G，Tock MT，Bonwetsch R，et al. 5-HT 1A receptors ale reduced in temporal lobe epilepsy after partial-volume correction[J]. J Nucl Med，2005，46（7）：1128-1135.

[15] Neumeister A，Young T，Stastny J. Implications of genetic research on the role of the serotonin in depression：Emphasis on the serotonin type 1A receptor and the ser-otonin transporter[J]. Psychopharmacology（Berl），2004，174：512-524.

[16] 潘玉芹，林文娟. 海馬5-羥色胺系統(tǒng)與抑郁癥[J]. 中國行為醫(yī)學(xué)科學(xué)，2006，15：379-380.

[17] Lesch KP，Disselkamp-Tietze J，Schmidtke A. 5-HT1Are ceptor function in depress-ion：Effect of chroni camitriptyline treatment[J]. J Neural Transm Gen Sect，1990，80（2）：157-161.

[18] Lopez MG，Patricia Gracia-García，et al. Depression and incident alzheimer disease：The impact of disease severity[J]. The American Journal of Geriatric Psychiatry，2015， 2：119-129.

[19] Vicerite MA，Zangrossi H Jr，Dos Santos L，et al. Involvement of median raphe nucleus 5-HTlA receptors in the regulation of generalized anxiety-related defensive behaviours in rats[J]. Neurosci Lett，2008，445（3）：204-208.

[20] Thome-Souza MS，Kuczynski E，Valente KD. Sertraline and fluoxetine：Safe treatments for children and adolescents with epilepsy and depression[J]. Epilepsy and Behavior，2007，10：417-425.

[21] Kanner AM. Current review in clinical science：Depression in epilepsy：A neurobiologic perspective[J]. Epilepsy Curr，2005，5：21-27.

[22] 陳晨. 5-羥色胺及其受體與癲癇關(guān)系的研究進(jìn)展[J]. 國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志，2010，37（4）：325-328.

[23] Gariboldi M，Tutka P，Samanin R，et al. Stimulation of 5-HT1A receptors in the dorsal hippocampus and inhibition of limbic seizures induced by kainic acid in rats[J]. Br J Pharmacol，1996，119（5）：813-818.

[24] Gyorgy B，Valeria K，Pai R，et al. Serotonin and epilepsy[J].J Neurochem，2007，100（4）：857-873.

[25] 王穎，孫美珍. 5-羥色胺1A 受體激動劑枸櫞酸坦度螺酮對癲癇后抑郁與焦慮的療效研究[J]. 中華腦科疾病與康復(fù)雜志，2014，2：12-15.

[26] 甘彥峰，劉廣益. 褪黑素對癲癇腦損傷神經(jīng)保護(hù)作用的研究進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)綜述，2007，13（17）：1290-1292.

[27] 李婉，吳水才. 癲癇病灶檢測技術(shù)的研究進(jìn)展[J]. 北京生物醫(yī)學(xué)工程，2015，34（1）：102-109.

（收稿日期：2015-06-16）