依達(dá)拉奉氯化鈉注射液處方及工藝研究

劉偉芬，李祿輝，陳運(yùn)來(lái)，段小彥

(1.河南省醫(yī)藥學(xué)校，河南 開(kāi)封 475004； 2.河南天方藥業(yè)有限公司，河南 駐馬店 463000)

依達(dá)拉奉氯化鈉注射液處方及工藝研究

劉偉芬1，李祿輝1，陳運(yùn)來(lái)2，段小彥1

(1.河南省醫(yī)藥學(xué)校，河南 開(kāi)封 475004； 2.河南天方藥業(yè)有限公司，河南 駐馬店 463000)

摘要：目的對(duì)依達(dá)拉奉氯化鈉注射液處方及工藝進(jìn)行研究。方法根據(jù)藥物本身性質(zhì),通過(guò)試驗(yàn),對(duì)依達(dá)拉奉氯化鈉注射液處方及工藝進(jìn)行篩選。結(jié)果篩選出了符合注射劑質(zhì)量要求的依達(dá)拉奉氯化鈉注射液處方及工藝。結(jié)論該制劑處方合理、制備工藝可行、初步穩(wěn)定性良好。

關(guān)鍵詞：依達(dá)拉奉氯化鈉注射液; 處方;工藝

依達(dá)拉奉使用時(shí)加入適量生理鹽水稀釋后靜脈滴注，能改善急性腦梗死患者的神經(jīng)功能缺失評(píng)分和日常生活能力。參考國(guó)外產(chǎn)品的規(guī)格和臨床用藥的情況，我們制定了藥品的主藥含量為30 mg，劑型為注射劑，同時(shí)考慮到臨床醫(yī)生和患者的使用方便，研制開(kāi)發(fā)了依達(dá)拉奉氯化鈉注射液(規(guī)格: 100 mL，依達(dá)拉奉30 mg與氯化鈉0.9 g)。

依達(dá)拉奉為白色或類白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味微苦。在三氯甲烷中易溶，在乙醇中溶解，在水中微溶。依達(dá)拉奉為吡唑酮類化合物，其在固體狀態(tài)下十分穩(wěn)定，但其水溶液與空氣接觸易發(fā)生氧化還原反應(yīng)而降解，會(huì)導(dǎo)致溶液顏色變黃。

1實(shí)驗(yàn)材料

高效液相色譜儀(Agilent 1260)；電子天平(AL2040)；酸度計(jì)(pHS-2F型)；數(shù)顯電熱套磁力加熱攪拌器(08-2t)。

依達(dá)拉奉(天方藥業(yè)藥研所，批號(hào)：131000010，含量：99.7%)；氯化鈉(河北華晨藥業(yè)有限公司)；焦亞硫酸鈉(湖南爾康藥業(yè)有限公司)；藥用炭(寧國(guó)市恒達(dá)活性炭有限公司)。

2處方篩選

依達(dá)拉奉是吡唑酮類藥物，要制成穩(wěn)定的注射劑，解決的主要問(wèn)題是依達(dá)拉奉在水中的溶解度和易氧化的問(wèn)題，pH值和抗氧劑濃度為影響藥品質(zhì)量的主要因素。根據(jù)以往依達(dá)拉奉注射液實(shí)驗(yàn)結(jié)果得知當(dāng)溶液pH值大于8時(shí),藥物的澄明度較差,因?yàn)槿芤簆H值小于3.0時(shí)對(duì)人體刺激性強(qiáng)，所以我們選擇pH值按3.5、4.5、7.0 3個(gè)水平?？寡鮿┙箒喠蛩徕c是適用于pH較低的抗氧劑(亞硫酸氫鈉是適用于pH中等的抗氧劑，亞硫酸鈉是適用于pH較高的抗氧劑，常用比例為0.05%～0.2%)[1]；焦亞硫酸鈉無(wú)毒，一般認(rèn)為是安全的，人每日攝入量以SO2計(jì)可達(dá)700 mg/kg體重；在歐洲，焦亞硫酸鈉和其他用于食品中的亞硫酸鹽規(guī)定的日攝入量約為每千克體重3.5 mg(以SO2計(jì))；WHO規(guī)定焦亞硫酸鈉和其他亞硫酸鹽可接受的日攝入量約為每千克體重7.0 mg(以SO2計(jì))；所以我們選擇焦亞硫酸鈉濃度按0.05%、0.075%、0.1%3個(gè)水平。處方篩選中分別對(duì)pH值和抗氧劑濃度進(jìn)行考察。

2.1　pH值對(duì)注射劑穩(wěn)定性的影響

配制依達(dá)拉奉氯化鈉注射液，0.1 moL/L HCl或50 g/L NaOH調(diào)溶液pH為3.5、4.5、7.0，分別置于強(qiáng)光(4500±500) Lx、高溫60 ℃條件下，10 d后進(jìn)行含量測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1　pH值對(duì)注射劑穩(wěn)定性的影響

從表1中看出，隨著溶液pH值增大，依達(dá)拉奉含量下降，依達(dá)拉奉在溶液酸性條件下較穩(wěn)定，將溶液pH值定為3.5~4.5。

2.2　抗氧劑焦亞硫酸鈉濃度對(duì)制劑質(zhì)量的影響

我們以pH值按3.5、4.5 2個(gè)水平，抗氧劑焦亞硫酸鈉濃度按0.05%、0.075%、0.1% 3個(gè)水平進(jìn)行正交試驗(yàn)；以制劑的性狀、可見(jiàn)異物、pH、有關(guān)物質(zhì)為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)不同處方進(jìn)行考察。見(jiàn)表2、表3。

表2　處方1~6組成

表3　6個(gè)處方滅菌后性狀、可見(jiàn)異物、pH、有關(guān)物質(zhì)結(jié)果

結(jié)果表明：處方2和處方3有關(guān)物質(zhì)較低，pH值滅菌前后變化不明顯,由于兩者差異不大,從制劑安全性考慮,選擇處方2。

3配制工藝篩選

在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉氯化鈉注射液滅菌后出現(xiàn)白點(diǎn)、白塊現(xiàn)象，我們采取了3種配制工藝：①水浴工藝(依達(dá)拉奉在80 ℃注射用水中保溫45 min 攪拌溶解)；②酸溶工藝(依達(dá)拉奉在稀鹽酸中攪拌溶解)；③酸溶保溫工藝(依達(dá)拉奉在稀鹽酸中50 ℃保溫0.5 h攪拌溶解)。3種配制工藝溶液經(jīng)121 ℃×15 min滅菌，考察可見(jiàn)異物、pH情況。結(jié)果表明，采用酸溶工藝與酸溶保溫工藝配制的溶液滅菌后制劑質(zhì)量未發(fā)生明顯變化，所以配制工藝采用②酸溶工藝。

4生產(chǎn)工藝

稱取處方量的依達(dá)拉奉,加入稀鹽酸中攪拌使溶解,得溶液1；另稱取處方量的氯化鈉、焦亞硫酸鈉加入80%處方量注射用水中攪拌使溶解,得溶液2；將溶液1和溶液2混合,用50g/L NaOH溶液調(diào)節(jié)pH至4.0左右,加入注射用水至處方量，攪拌均勻。經(jīng)脫碳、0.22 μm濾膜過(guò)濾,測(cè)定含量、pH合格后灌裝, 121 ℃×15 min滅菌。

5穩(wěn)定性

取3批樣品按市售包裝(避光密閉保存)加速實(shí)驗(yàn)6個(gè)月，在40 ℃條件下放置6 mon，于第6 mon末取樣分析性狀、可見(jiàn)異物、pH、含量、有關(guān)物質(zhì)[2]。見(jiàn)表4。

表4　加速實(shí)驗(yàn)6 mon實(shí)驗(yàn)結(jié)果

6結(jié)論

依達(dá)拉奉氯化鈉注射液制成穩(wěn)定的制劑，pH值和抗氧劑濃度為影響質(zhì)量的主要因素。pH值定為3.5～4.5，生產(chǎn)時(shí)調(diào)pH值在4.0左右，滅菌后略微下降；抗氧劑亞硫酸氫鈉在溫度高于65 ℃時(shí)分解出二氧化硫，制劑滅菌后pH值下降較明顯，不利于產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，抗氧劑選擇適用于pH較低的焦亞硫酸鈉；從制劑質(zhì)量與安全性考慮, 焦亞硫酸鈉濃度按0.075%為宜，產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)制定焦亞硫酸鈉含量測(cè)定項(xiàng)。因依達(dá)拉奉氯化鈉注射液對(duì)溫度、光線敏感，所以其貯藏條件為：避光，在陰涼處(不超過(guò)20 ℃)保存。

參考文獻(xiàn)：

[1] 鄭俊民. 藥用輔料手冊(cè)[M].北京: 化學(xué)工業(yè)出版社,2004: 654.

[2] 中華人民共和國(guó)藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典[M].北京: 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2010: 644.

[責(zé)任編輯李武營(yíng)]

Study on the formulation and technology of edaravone sodium chloride injection

LIU Weifen1, LI Luhui1, CHEN Yunlai2, DUAN Xiaoyan1

(MedicalSchoolofHenanProvince,Henan,Kaifeng475004,China;HenandaysFangpHarmaceuticalCo.,Henan,Zhumadian463000,China)

Abstract:ObjectiveTo study the formulation and technology of Edaravone Sodium Chloride Injection. MethodsAccording to the property, screen the formulation and technology of Edaravone Sodium Chloride Injection by experiment. ResultsThe formulation and technology of Edaravone Sodium Chloride Injection that Comply with the quality requirements of injection is screened. Conclusion This formulation is reasonable, the preparation process is feasible and the preliminary stability of the preparation is achieved.

Key words:Edaravone Sodium Chloride Injection; formulation; technology

作者簡(jiǎn)介：劉偉芬(1980-)，女，河南開(kāi)封市人，碩士，講師，從事藥物新劑型與新技術(shù)研究工作。

收稿日期：2015-05-13

文章編號(hào)：1672-7606(2015)03-0175-02

中圖分類號(hào)：TQ460.6

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A