高尿酸血癥發(fā)病機(jī)制及藥物治療

安雅婷，楊培樹(shù)，王雅琦，孫 浩

(天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津 300120)

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高尿酸血癥發(fā)病機(jī)制及藥物治療

安雅婷，楊培樹(shù)，王雅琦，孫 浩*

(天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津 300120)

高尿酸血癥的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈逐年上升趨勢(shì)，且其與代謝綜合征密切相關(guān)，因此對(duì)高尿酸血癥發(fā)病機(jī)制及藥物治療的研究日益增多。隨著分子生物技術(shù)的快速發(fā)展和人們對(duì)高尿酸血癥發(fā)病機(jī)制和遺傳學(xué)的認(rèn)識(shí)日益加深，新的治療靶點(diǎn)不斷被發(fā)現(xiàn)。本文對(duì)高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制研究及藥物治療進(jìn)行了綜述。

高尿酸血癥，痛風(fēng)，發(fā)病機(jī)制，藥物治療

隨著經(jīng)濟(jì)水平的提高和人們生活方式及膳食結(jié)構(gòu)的改變，痛風(fēng)和高尿酸血癥的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈逐年上升趨勢(shì)[1,2]。高尿酸血癥是由嘌呤代謝紊亂導(dǎo)致尿酸生成增多和(或)排泄減少，使血液中尿酸濃度高出正常范圍所致，是痛風(fēng)發(fā)病的生化基礎(chǔ)[3]，臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為正常嘌呤飲食狀態(tài)下，男性血液尿酸含量>420 μmol/L，女性血液尿酸含量>360 μmol/L[4]。高尿酸血癥通常與高脂血癥、高血壓病、2型糖尿病、肥胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病等疾病伴發(fā)，且與血管、心臟、腎臟不良預(yù)后密切相關(guān)，嚴(yán)重危害人類健康[5]。

目前臨床上用于治療高尿酸血癥的藥物以抑制尿酸生成和促進(jìn)尿酸排泄為主。隨著分子生物技術(shù)的快速發(fā)展和人們對(duì)高尿酸血癥發(fā)病機(jī)制和遺傳學(xué)的認(rèn)識(shí)日益加深，新的治療靶點(diǎn)不斷被發(fā)現(xiàn)，新型治療藥物也相繼問(wèn)世。本文對(duì)高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制及藥物治療的研究進(jìn)行了綜述。

1 尿酸在體內(nèi)的正常代謝及病理代謝

尿酸(uric acid，UA)是一種弱酸(pKa=5.8)，是嘌呤代謝的最終氧化產(chǎn)物，在生理pH條件下，主要以尿酸鹽離子形式存在。在正常狀態(tài)，體內(nèi)的尿酸60%～70%經(jīng)腎臟排泄，約30%被腸道內(nèi)細(xì)菌分解或經(jīng)膽道排泄，約1%經(jīng)汗液排出。研究證明，尿酸在肌體內(nèi)有雙重作用，其既是肌體內(nèi)最重要的一種抗氧化劑，具有抗氧化應(yīng)激的作用，又可損害血管內(nèi)皮功能，誘發(fā)血管炎癥[6,7]。

尿酸氧化酶(urate oxidase)可以催化尿酸氧化成尿素囊。研究發(fā)現(xiàn)，許多物種體內(nèi)均存在這種酶，然而在人類和猿類等高等動(dòng)物體內(nèi)卻缺乏這種有生物活性的尿酸氧化酶[8]。肝臟是尿酸形成的重要器官，腎臟是尿酸排泄的重要器官，如果肝臟尿酸產(chǎn)生過(guò)多或腎臟尿酸排泄量過(guò)少，可使體內(nèi)血尿酸水平升高，從而導(dǎo)致高尿酸血癥。血液中98%的尿酸以鈉鹽形式存在，當(dāng)血中尿酸濃度超過(guò)其在血液中的最大溶解度時(shí)，尿酸鹽會(huì)析出針狀結(jié)晶，沉積在腎臟、皮下軟組織、關(guān)節(jié)滑膜、滑囊、軟骨等酸度較高的組織或溫度較低的遠(yuǎn)側(cè)端肢體，引起一系列病理反應(yīng)[9]。沉積于軟組織中的尿酸鹽呈結(jié)節(jié)狀硬結(jié)，稱痛風(fēng)石。在腎臟排泄尿酸的過(guò)程中，若尿酸鹽沉積在腎間質(zhì)中，可引起間質(zhì)纖維化、尿酸性腎病，甚至可導(dǎo)致腎小管萎縮。

經(jīng)循證醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，腎臟對(duì)尿酸的清除率下降使得血尿酸水平升高，與高血壓、高血脂、胰島素抵抗、動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病等疾病的發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)。

2 高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制

高尿酸血癥是一種復(fù)合性的代謝綜合征，其發(fā)病機(jī)制涉及多種基因遺傳，如某些酶基因突變，使其活性在嘌呤的分解代謝過(guò)程中發(fā)生改變，致使體內(nèi)血尿酸濃度升高，導(dǎo)致高尿酸血癥的發(fā)生。

按照發(fā)病機(jī)制的不同，可以分為原發(fā)性高尿酸血癥和繼發(fā)性高尿酸血癥。原發(fā)性高尿酸血癥屬于遺傳性疾病，常由基因缺陷引起。血清尿酸濃度以及腎臟對(duì)尿酸的調(diào)節(jié)都具有顯著遺傳性，是由多個(gè)基因和環(huán)境因素共同調(diào)控的。繼發(fā)性高尿酸血癥的病發(fā)原因有很多，主要由血液病、腎臟病和藥物治療等因素引起。

2.1 中醫(yī)學(xué)病因病機(jī) 中醫(yī)學(xué)中未有明確的“高尿酸血癥”或“痛風(fēng)”的病名記載，李延平等[10]認(rèn)為，單從臨床癥狀來(lái)看，高尿酸血癥多歸屬于“痹病”、“脾癉”、“白虎歷節(jié)”等病的范疇。錢玉中等[11]則認(rèn)為，大多數(shù)高尿酸血癥患者的臨床表現(xiàn)并無(wú)外感風(fēng)寒濕邪的痹證癥狀，往往只是血尿酸水平高于正常值，因此不能等同于痹證，也不能等同于痛風(fēng)。中醫(yī)認(rèn)為，脾失健運(yùn)、肺失宣降，肝失疏泄，腎失分清泌濁，氣機(jī)升降失常為病之本；濕、熱、痰邪膠結(jié)，毒邪淤阻為病之標(biāo)。

2.2 尿酸合成相關(guān)酶基因突變 在高尿酸血癥的患者中，由于酶缺陷而導(dǎo)致嘌呤合成代謝過(guò)程中產(chǎn)生過(guò)多尿酸的比例不足10%。主要的相關(guān)酶有次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)、磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRS)、葡萄糖6磷酸酶(G-6-P)等。

次黃嘌呤鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶因基因突變導(dǎo)致其酶活性降低，使鳥(niǎo)嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)轼B(niǎo)嘌呤核苷酸和次黃嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)榇吸S嘌呤核苷酸減少，兩種嘌呤不能被再利用合成核酸或被清除，使終末產(chǎn)物尿酸升高，如Lesch-Nyhan綜合征，HGPRT基因突變，致使酶活性完全喪失，從而導(dǎo)致患者智力發(fā)育低下，有強(qiáng)迫性自殘行為并伴有痛風(fēng)和高尿酸血癥；HGPRT活性部分缺乏患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較輕或無(wú)，只伴有痛風(fēng)和高尿酸血癥[12]。 PRPP合成酶活性增加，引起磷酸核糖焦磷酸(PRPP)合成過(guò)多，而PRPP是嘌呤合成的關(guān)鍵性調(diào)節(jié)因子，最終使尿酸產(chǎn)生過(guò)多[13]。

葡萄糖6磷酸酶基因缺陷，會(huì)使合成PRPP的5’-磷酸核糖途徑代償性增強(qiáng)，尿酸產(chǎn)生過(guò)多，腎臟尿酸清除減少[14]。

2.3 腎臟尿酸排泄相關(guān)酶基因突變 腎小管尿酸分泌重吸收功能障礙，使尿酸排泄減少，與多基因遺傳缺陷相關(guān)，是引發(fā)高尿酸血癥的主要原因。

Kudo等[15]研究發(fā)現(xiàn)，家族性青少年高尿酸血癥腎病(familial juvenile hyperuricemic nephropathy，F(xiàn)JHN)的主要機(jī)制是近段腎小管腔內(nèi)陰離子交換獲得性功能突變，尿酸分級(jí)排泄顯著減少，或近段腎小管上皮細(xì)胞凋亡，腎血流動(dòng)力學(xué)改變，尿酸分泌率降低。

研究發(fā)現(xiàn)，編碼亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)的基因多態(tài)性與痛風(fēng)和高尿酸血癥相關(guān)。在對(duì)MTHFR與血清尿酸水平的相關(guān)性的研究中發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致高尿酸血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是MTHFR基因C677T突變[16]。

2.4 腎臟尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 腎小球?yàn)V過(guò)尿酸減少和(或)重吸收增加，可導(dǎo)致尿酸排泄減少，引發(fā)高尿酸血癥。尿酸由于帶負(fù)電荷，不能自由通過(guò)細(xì)胞磷脂雙分子層，所以在腎小管中尿酸依賴離子通道進(jìn)行排泄。其相關(guān)蛋白有尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)1和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9等。

尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(urate transporter 1，URAT1)，由SCL22A12基因編碼，在腎皮質(zhì)近端小管上皮細(xì)胞刷狀緣表達(dá)，通過(guò)與有機(jī)陰離子的交換完成對(duì)尿酸鹽的重吸收，調(diào)節(jié)腎小管對(duì)尿酸的重吸收功能，在維持血清尿酸的動(dòng)態(tài)平衡中發(fā)揮重要的作用。研究證明，SCL22A12基因突變影響血尿酸水平，SCL22A12基因是促尿酸排泄藥物的重要靶點(diǎn)之一[17,18]。Graessler等[24]研究編碼URAT1的基因多態(tài)性與原發(fā)高尿酸血癥有關(guān)。URAT1 轉(zhuǎn)運(yùn)尿酸的方式為腎小管管腔內(nèi)尿酸與細(xì)胞內(nèi)有機(jī)陰離子進(jìn)行交換，細(xì)胞內(nèi)有機(jī)陰離子與 URAT1 有很高的親和力，在陰離子交換過(guò)程中尿酸重吸收增加，腎小管管腔的電化學(xué)梯度下降，而細(xì)胞內(nèi)陰離子可由管腔膜腎小球?yàn)V過(guò)液重吸收以及通過(guò)基底外側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)體由小管周的毛細(xì)血管重吸收。

有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)1(organic anion transporter 1，OAT1) 和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體3(organic anion transporter 3，OAT3) 都屬于OATs家族，主要在腎小管上皮細(xì)胞基底側(cè)膜表達(dá)，OAT1負(fù)責(zé)將尿酸從管周毛細(xì)血管間隙轉(zhuǎn)運(yùn)到腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)，一些無(wú)機(jī)陰離子和有機(jī)陰離子會(huì)影響OAT1對(duì)尿酸鹽的轉(zhuǎn)運(yùn)，且具有時(shí)間和劑量依賴性；OAT3與OAT1的作用相似，參與尿酸鹽的轉(zhuǎn)運(yùn)，但具體機(jī)制仍不清楚[19-21]。

葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9 (glucose transporter 9，GLUT9)，由SCL2A9基因編碼，研究表明，除與糖代謝相關(guān)外，其在尿酸重吸收中也發(fā)揮重要作用，多項(xiàng)基因篩查證明GLUT9基因表達(dá)異常與尿酸代謝異常、痛風(fēng)、腎結(jié)石和急慢性腎衰等疾病相關(guān)[22-24]。

2.5 其他機(jī)制 其他疾病如腎臟疾病、血液病、惡性腫瘤或藥物治療亦可引起血尿酸異常升高。如腎盂腎炎、慢性腎小球腎炎、多囊腎等各種腎臟疾病會(huì)導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率降低、近曲腎小管對(duì)尿酸重吸收增多、尿酸分泌功能下降，尿酸的排出量減少，引起血尿酸濃度的升高。腫瘤的放化療后由于細(xì)胞核破壞增多，核酸分解增加，尿酸隨之增多；多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等血液病均可引起細(xì)胞快速增殖，核酸分解增強(qiáng)，均造成尿酸來(lái)源增多。利尿劑(如呋塞米、氫氯噻嗪)、抗結(jié)核藥(如吡嗪酰胺、乙胺丁醇)、免疫抑制劑(如環(huán)孢素)、大劑量阿司匹林(或長(zhǎng)期小劑量服用阿司匹林)、磺脲類降糖藥等可抑制尿酸排泄，胰酶制劑、部分抗生素(如氧氟沙星、加替沙星)、降脂藥(如煙酸)、維生素C等可內(nèi)源性尿酸來(lái)源增多。

3 藥物治療

3.1 西藥治療高尿酸血癥 別嘌呤醇(allopurinol)是一種競(jìng)爭(zhēng)性黃嘌呤氧化酶抑制劑，通過(guò)抑制尿酸生成達(dá)到降低尿酸的作用，使血液及尿中的尿酸含量降低[25]。苯溴馬隆及丙磺舒是臨床常用的兩種促尿酸排泄的藥物，通過(guò)抑制腎小管對(duì)尿酸的重吸收，達(dá)到促尿酸排泄的目的[26]。

3.2 中醫(yī)藥治療高尿酸血癥 研究發(fā)現(xiàn)，金錢草水提物、梔子提取物、秦皮總香豆素等具有抑制黃嘌呤氧化酶活性的作用，從而達(dá)到降低血尿酸含量的效果[27-29]；在對(duì)二妙丸、三妙丸、四妙散等方劑的研究中，發(fā)現(xiàn)其在一定程度上都能抑制動(dòng)物模型肝臟中黃嘌呤氧化酶活性[30-32]。此外，對(duì)萆薢、車前草等利水滲濕藥的研究發(fā)現(xiàn)，雖無(wú)明確抑制黃嘌呤氧化酶活性的作用，但都具有良好的降低血尿酸的作用，推測(cè)可能與促進(jìn)尿酸排泄有關(guān)[33,34]。

4 總結(jié)與展望

高尿酸血癥與痛風(fēng)、心血管疾病、免疫系統(tǒng)紊亂等密切相關(guān)，但由于未發(fā)作的高尿酸血癥沒(méi)有表現(xiàn)出明顯癥狀，往往被患者所忽視，對(duì)尿酸形成和代謝的研究有助于揭示高尿酸血癥發(fā)病機(jī)制，為尋找藥物治療靶點(diǎn)提供了依據(jù)，對(duì)預(yù)防和治療尿酸代謝異常所引起的各種疾病具有重大意義。

西藥治療高尿酸血癥(如別嘌呤醇、苯溴馬隆等)都有較多的副作用，如肝臟和腎臟的損害。中醫(yī)藥在治療高尿酸血癥方面以中醫(yī)辨證施治和中藥治療多靶點(diǎn)優(yōu)勢(shì)，從整體上對(duì)尿酸代謝進(jìn)行調(diào)整，但缺乏相對(duì)深入的機(jī)制研究。對(duì)天然藥物的探索，為預(yù)防和治療高尿酸血癥提供了更安全的用藥選擇。

Pathogenesis and pharmacotheray for hyperuricemia

An Yating, Yang Peishu, Wang Yaqi, Sun Hao*

(Tianjin Academy of Traditional Chinese Medicine Affiliated Hospital, Tianjin 300120)

The global incidence of hyperuricemia shows an increasing trend, and it is closely related to metabolic syndrome. Along with the rapid development of molecular biology technology and the understanding of the pathogenesis and genetics of hyperuricemia, new therapeutic targets have been found. This paper briefly reviewed the pathomechanism and medication of hyperuricemia.

hyperuricemia，gout，pathomechanism，medication

2015-09-06

孫浩，E-mail：sunhao-852@126.com。

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1006-5687(2015)05-0072-04