抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物在糖尿病視網(wǎng)膜病變圍手術(shù)期的應(yīng)用△

馮超逸 徐格致

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·抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子專題·

抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物在糖尿病視網(wǎng)膜病變圍手術(shù)期的應(yīng)用△

馮超逸 徐格致

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)進(jìn)入增殖期，出現(xiàn)玻璃體積血(vitreous hemorrhage, VH)、牽引性視網(wǎng)膜脫離(tractional retinal detachment, TRD)等，玻璃體切除術(shù)是臨床干預(yù)的有效手段之一。但由于視網(wǎng)膜新生血管的存在，術(shù)中復(fù)雜且難以預(yù)估的出血，不僅干擾術(shù)者的手術(shù)視野，增加各種手術(shù)器械的更換頻度，提高手術(shù)難度，延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間，同時(shí)也對(duì)治療的預(yù)后有著不可忽視的不良影響。

近年來(lái)，玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)藥物作為DR玻璃體切除術(shù)輔助治療的臨床研究，取得了令人希冀的效果[1-8]。對(duì)于增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative DR, PDR)，術(shù)前予抗VEGF藥物玻璃體腔注射，可使視網(wǎng)膜新生血管消退，被認(rèn)為可以減少隨后的玻璃體切除術(shù)中的出血，降低手術(shù)復(fù)雜程度[2-8]。但這一看法仍存在爭(zhēng)議，部分研究[9-14]發(fā)現(xiàn)，這一輔助治療并未改變術(shù)后玻璃體出血的發(fā)生率和患眼的最終視力。本文在評(píng)價(jià)研究質(zhì)量的基礎(chǔ)上，回顧既往關(guān)于抗VEGF藥物在DR圍手術(shù)期的研究報(bào)告，并結(jié)合我們的臨床經(jīng)驗(yàn)以期得到更客觀可靠的結(jié)論，指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

1 術(shù)前應(yīng)用抗VEGF藥物的指征及注意事項(xiàng)

出現(xiàn)不吸收的VH、PDR纖維增殖膜、視網(wǎng)膜前出血、視網(wǎng)膜被牽拉及TRD、牽引性合并孔源性視網(wǎng)膜脫離(rhegmatogenous retinal detachment, RRD)、玻璃體積血合并白內(nèi)障、玻璃體出血合并虹膜新生血管等，都是進(jìn)行玻璃體切除術(shù)的指征[15]。術(shù)前是否需要輔助抗VEGF藥物，需要綜合評(píng)估患者眼部及全身情況，進(jìn)行個(gè)性化的治療。我們總結(jié)既往經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為以下幾種情況需慎用或注射后宜早期手術(shù)(3～7 d)：①黃斑旁已存在增殖牽引，牽引膜內(nèi)較多新生血管者(圖1)；②顳側(cè)血管弓增殖已呈較完整環(huán)形者，環(huán)形增殖膜的收縮極易引起大片后極部視網(wǎng)膜脫離，建議抗VEGF治療后3～5 d即手術(shù)(圖2)。另一些情況則不用或者慎用：①有嚴(yán)重的全身性疾病、年齡較大、近期發(fā)生過(guò)心腦血管意外的患者；②視網(wǎng)膜血管已變細(xì)，增殖膜內(nèi)無(wú)明顯新生血管者；③視盤(pán)顏色淡，視網(wǎng)膜電圖(electroretinogram, ERG)或視覺(jué)誘發(fā)電位(visual evoked potential, VEP)等電生理檢查顯示視功能差者。對(duì)于晚期DR，抗VEGF藥物可能加重缺血，進(jìn)一步影響視功能。

2 抗VEGF藥物的作用

隨著抗VEGF藥物在DR中越來(lái)越多的應(yīng)用，諸多臨床研究試圖將其作為玻璃體切除術(shù)的術(shù)前輔助治療，并前瞻性地評(píng)估了這一方式對(duì)術(shù)中操作及術(shù)后預(yù)后的影響。Avery等[16](2006)在觀察玻璃體腔注射貝伐單抗治療PDR的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，6例患者在隨后的玻璃體切除術(shù)中出血明顯減少。Yang等[1]從中得到啟發(fā)，成為該領(lǐng)域的先驅(qū)者(2008)。該研究納入PDR活動(dòng)期且同時(shí)存在3處及以上玻璃體視網(wǎng)膜粘連的患眼共40眼(39例)，其中16眼(15例)術(shù)前7～9 d玻璃體腔注射貝伐單抗1.25 mg，與另外24眼(24例)同等纖維血管增殖情況的對(duì)照組患眼做對(duì)比，均行標(biāo)準(zhǔn)的經(jīng)睫狀體扁平部三通道閉合式玻璃體切除手術(shù)(three-port pars planavitrectomy, PPV)，同時(shí)予C3F810%玻璃體腔填充。主要結(jié)果評(píng)價(jià)包括術(shù)中出血的嚴(yán)重程度(由分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估)、玻璃體腔可再次窺清視網(wǎng)膜血管的時(shí)間(vitreous clear-up time)(≥3周)、玻璃體積血的復(fù)發(fā)率等。結(jié)果顯示，貝伐單抗治療組的術(shù)中出血及玻璃體腔恢復(fù)清亮的時(shí)間都較對(duì)照組明顯減少，但術(shù)后玻璃體積血的遠(yuǎn)近復(fù)發(fā)率兩組間無(wú)明顯差異。貝伐單抗注射之后至玻璃體切除手術(shù)之前，并未發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜牽引的增加，術(shù)后也無(wú)患眼出現(xiàn)視網(wǎng)膜脫離。這一結(jié)果可能是因?yàn)闃颖玖枯^小，尚不足以發(fā)現(xiàn)臨床有意義的視網(wǎng)膜牽引的加劇所致。其評(píng)價(jià)指標(biāo)包括術(shù)前疾病的嚴(yán)重程度、術(shù)中出血分級(jí)及術(shù)后玻璃體腔恢復(fù)清亮的時(shí)間等，都具有較大的主觀性，是這一研究的不足之處。但它向人們展示了抗VEGF藥物對(duì)于DR玻璃體切除手術(shù)的潛在價(jià)值，吸引了其他學(xué)者隨后深入該領(lǐng)域研究。

圖1. A. 為DR增殖期患者右眼后極部相干光斷層掃描線掃圖像，牽引存在于黃斑與視乳頭間，黃斑囊樣水腫；B. 為該患眼抗VEGF注射11 d后，增殖牽拉致后極視網(wǎng)膜脫離，累及黃斑

圖2. A. 為DR增殖期患者右眼眼底照，視網(wǎng)膜脫離未累及黃斑;B. 為該患眼抗VEGF藥物注射1周后，環(huán)形增殖膜明顯增厚，脫離累及黃斑

目前已發(fā)表有關(guān)抗VEGF藥物在玻璃體切除術(shù)中應(yīng)用的前瞻性對(duì)照研究見(jiàn)表1。9項(xiàng)研究為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中3項(xiàng)采用手術(shù)+假注射方式作為對(duì)照組，另6項(xiàng)對(duì)照組為單純玻璃體手術(shù)組。所用藥物均為貝伐單抗。2.1 視力預(yù)后 幾乎所有該領(lǐng)域的研究均進(jìn)行了視力預(yù)后的評(píng)估[2-3, 5-7, 13-14, 18-19]，基于可獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，共6項(xiàng)試驗(yàn)335只患眼。結(jié)果顯示，術(shù)前或術(shù)中接受貝伐單抗治療的患者，在隨訪期間獲得了較好的視力預(yù)后(提高2～3行)。但可信區(qū)間較寬且包括了無(wú)效的范圍，平均值為 -0.24 logMAR，95% CI[-0.496 3，0.011 4]。各研究異質(zhì)性較大(I2=67%)。

2.2 術(shù)中出血量 6篇文章以術(shù)中出血量作為評(píng)價(jià)手術(shù)復(fù)雜程度的指標(biāo)[2-4, 6-7, 13]，結(jié)果以每例出血頻率、例數(shù)、集液袋內(nèi)紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，或出血程度分級(jí)來(lái)評(píng)價(jià)。DR患眼術(shù)前或術(shù)中玻璃體腔注射貝伐單抗，可降低術(shù)中出血量，平均值為0.157 3，95% CI [0.078 1，0.317 0]。各研究異質(zhì)性較大(I2= 77%)。

2.3 手術(shù)時(shí)長(zhǎng) 手術(shù)時(shí)間的長(zhǎng)短間接反映手術(shù)難易程度，共有4項(xiàng)研究報(bào)道了這一結(jié)果[2, 5-7]。Meta分析顯示，注射抗VEGF可有效縮短手術(shù)時(shí)間，平均值為-23.611 8，95% CI [-30.919 1，16.304 6]。各研究的異質(zhì)性I2=45%。

2.4 眼內(nèi)電凝DR的術(shù)中出血 輕中度可經(jīng)提高眼內(nèi)灌注壓自行停止，更嚴(yán)重的則需眼內(nèi)電凝來(lái)止血。因此眼內(nèi)電凝從側(cè)面反映了術(shù)中出血量和手術(shù)難度。6篇文獻(xiàn)以此作為結(jié)果評(píng)價(jià)之一[2-3, 5-7, 13]。總體來(lái)說(shuō)貝伐單抗試驗(yàn)組眼內(nèi)電凝用量較少，但可信區(qū)間較寬且包括了無(wú)效的范圍，平均值為-2.968 9，95% CI [-6.431 0，0.493 2]。各研究異質(zhì)性較大(I2=98%)。

2.5 術(shù)后出血 術(shù)后出血被多項(xiàng)研究作為評(píng)價(jià)干預(yù)措施重要的指標(biāo)之一[2-3, 5, 7, 18-19]。Meta分析結(jié)果顯示，抗VEGF藥物輔助玻璃體切除術(shù)，可顯著降低術(shù)后出血的發(fā)生率，平均值為0.155 4，95% CI [0.091 2，0.264 7]。各研究的異質(zhì)性I2= 50%。

表1 抗VEGF藥物在玻璃體切除術(shù)中應(yīng)用的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究

2.6 減少硅油使用 其他結(jié)果指標(biāo)包括術(shù)中鈍性或銳性分離、松解性視網(wǎng)膜切開(kāi)、視網(wǎng)膜造孔、手術(shù)器械更換次數(shù)、玻璃體腔填充方式等，均傾向于抗VEGF藥物術(shù)前或術(shù)中玻璃體腔注射，可降低手術(shù)難度，縮短手術(shù)時(shí)間，減少術(shù)中及術(shù)后的出血，降低硅油使用及隨后的二次手術(shù)取出硅油的比例。

2.7 其他 我們根據(jù)術(shù)中觀察，認(rèn)為抗VEGF藥物輔助玻璃體切除術(shù)，還有以下幾點(diǎn)作用：①促使機(jī)化膜成熟；②使成熟的機(jī)化膜易于辨認(rèn)，減少誤傷視網(wǎng)膜的機(jī)會(huì)；③成熟的機(jī)化膜與視網(wǎng)膜間的粘連變得疏松；④剝除視盤(pán)機(jī)化膜時(shí)出血明顯減少；⑤中央視網(wǎng)膜血管充盈減輕，出血時(shí)易于電凝止血；⑥全視網(wǎng)膜水腫減輕，光凝效果提高。

3 結(jié)論

既往所報(bào)道的關(guān)于抗VEGF藥物在DR圍手術(shù)期應(yīng)用的效果及安全性的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，樣本量均較小，研究證據(jù)質(zhì)量均不高。但總體試驗(yàn)結(jié)果傾向于術(shù)前玻璃體腔注射貝伐單抗，對(duì)于DR所致?tīng)恳砸暰W(wǎng)膜脫離和無(wú)法自行吸收的玻璃體積血的玻璃體切除手術(shù)，具有有利的輔助作用。這與該領(lǐng)域的其他幾項(xiàng)Meta分析的研究[20-22]結(jié)果相一致。術(shù)前1～2周注射抗VEGF藥物，并未對(duì)術(shù)后的解剖和視力預(yù)后造成不利影響。

目前所發(fā)表的文章均以貝伐單抗作為評(píng)估對(duì)象，有關(guān)其他抗VEGF藥物用于DR相關(guān)玻璃體切除手術(shù)的應(yīng)用，尚未見(jiàn)到隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)報(bào)道。我院目前采用雷珠單抗0.5 mg(0.05 mL)，或康柏西普0.5 mg(0.05 mL)術(shù)前3～7 d玻璃體腔注射，效果良好。

研究所提及的抗VEGF藥物的其他效應(yīng)，包括玻璃體積血吸收較快、術(shù)中并發(fā)癥較少、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)縮短、術(shù)后出血減少及術(shù)后更佳的視力預(yù)后等，則需要樣本量更大、隨訪期更長(zhǎng)、研究設(shè)計(jì)更科學(xué)的臨床證據(jù)來(lái)證明。期待在不遠(yuǎn)的將來(lái)獲得更多相關(guān)研究成果，更好地指導(dǎo)臨床決策，造福DR患者。

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(本文編輯 諸靜英)

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