抗新生血管藥物在年齡相關性黃斑變性中的應用

白玉婧 黎曉新

?

·抗血管內皮生長因子專題·

抗新生血管藥物在年齡相關性黃斑變性中的應用

白玉婧 黎曉新

年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)是由多種因素誘發(fā)的、與年齡相關的一組黃斑疾病。AMD以黃斑部視網(wǎng)膜及其下的視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium, RPE)和脈絡膜發(fā)生病變，并導致患者視功能障礙和中心視力下降為特點，已成為我國老年人群不可逆視力損傷的主要原因[1]。中國區(qū)域流行病學調查[2]結果顯示，50歲以上人群的AMD患病率在部分地區(qū)高達15.5%，且隨著年齡增加患病風險顯著增高。因此，AMD已成為不能忽視的、全社會的公共衛(wèi)生問題。

根據(jù)患者的眼底表現(xiàn)不同，AMD可以分為干性和濕性。干性AMD以黃斑區(qū)玻璃膜疣或RPE細胞和光感受器改變?yōu)樘卣?，尚無有效治療方法；濕性AMD以脈絡膜新生血管(choroidal neovascularization, CNV)為特征，雖然僅占發(fā)病率的20%，但是90%以上患者視力受損，對視功能危害極大。CNV生成是濕性AMD的主要病理改變，由于CNV管壁發(fā)育不完整、血管脆性大，極易發(fā)生滲出和破裂出血，繼而結締組織增生形成瘢痕，最終導致不可逆性盲的發(fā)生[3]。在CNV的發(fā)病過程中，血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的高表達發(fā)揮了重要作用，因此抗VEGF療法成為新的焦點，并取得了突破性進展[4](圖1)。

圖1. 抗VEGF藥物靶點通路示意圖

VEGF分子家族有5個成員，分別是VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D 和胎盤生長因子，其中VEGF-A最具活性并與血管生成和血管閉鎖中的新生血管化及血管滲漏相關。目前，進入眼科臨床使用的不同抗VEGF類藥物靶向針對VEGF或VEGF信號通路中的不同環(huán)節(jié)，通過抑制VEGF與受體結合后引發(fā)的級聯(lián)反應，來抑制CNV生長及CNV滲漏，同時維持并在一定程度上改善視力[4]。

自2006年第二代人源化抗VEGF重組鼠單克隆抗體片段——雷珠單抗(ranibizumab，商品名Lucentis)治療新生血管性AMD獲得成功后，不同類型的抗VEGF藥物紛紛應用于臨床[5]。近10年來，國外圍繞AMD的治療已經開展了大量有較高證據(jù)等級的多中心臨床研究，其中VEGF-Trap(商品名Eylea)便是其中的一員[6-10]。VEGF-Trap屬于融合蛋白藥物，可模擬VEGF受體。VEGF-Trap含有VEGF受體1(VEGF receptor 1, VEGFR-1)、VEGFR-2片段，以及人源化免疫球蛋白G的Fc片段，可以結合VEGF所有異構體[11]。由于較好的臨床療效，VEGF-Trap于2011年11月18日被美國食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準上市，用于新生血管性AMD的治療。

我國在抗VEGF藥物研發(fā)上也作出了重要貢獻。在2013年度眼底病治療領域中最令人矚目的是，由我國制藥企業(yè)歷時10年，獨立研發(fā)并具有自主知識產權的一種新型抗VEGF的融合蛋白生物藥物——康柏西普(conbercept，KH902)的臨床應用。該藥物的問世填補了我國在血管增生抑制因子生物制藥領域的空白[12-13]?？蛋匚髌帐且环NVEGFR-1和VEGFR-2決定簇與人免疫球蛋白Fc段基因重組的高親和力融合蛋白。該藥物通過結合VEGF，競爭性地抑制VEGF與受體結合并阻止VEGF家族受體的激活，從而抑制內皮細胞增殖和血管新生，達到治療濕性AMD的目的。目前已經公布了Ⅰ期及Ⅱ期臨床試驗數(shù)據(jù)。Ⅰ期臨床研究結果顯示，玻璃體腔單次注射3.0 mg康柏西普仍然屬于安全劑量，且初步證實了康柏西普在滲出性AMD患者中有效(HOPE Study)[13]。2014年公布的Ⅱ期臨床試驗，對0.5 mg及2.0 mg康柏西普在新生血管性AMD患者中的臨床療效及安全性進行了研究。結果顯示，在長達12個月的觀察中，0.5 mg及2.0 mg 劑量組無論采用按需給藥(pro re nata, PRN)或每月注射1次(Q1M)的注射療程，最佳矯正視力(BCVA)均無組間差異，進一步證實康柏西普在治療濕性AMD中顯現(xiàn)出良好的臨床效果(AURORA研究)[12]。目前關于康柏西普在糖尿病黃斑水腫等疾病中的療效研究正在進行之中。

除了上述提及的結合VEGF的單克隆抗體片段及VEGFR融合蛋白藥物外，其他針對VEGF信號通路不同環(huán)節(jié)的試劑正在如火如荼地研制(圖1、表1)，其中包括了小干擾RNA(siRNA)類藥物、VEGFR酪氨酸蛋白激酶抑制劑(TKI)、整合素抑制劑、mTOR抑制劑等。這些新興的治療方法有望成為新的靶點或抗VEGF治療的有力補充。

表1 抗新生血管治療的藥物及其靶點

續(xù)表1

續(xù)表1

注：VISION: VEGF inhibition study in ocular neovascularization clinical trial; DRCR: diabetic retinopathy clinical research; ETDRS: early treatment diabetic retinopathy study; CATT: comparison of age-related macular degeneration treatments trials, lucentis-avastin trial; MARINA: minimally classic/occult trial of the anti-VEGF antibody ranibizumab; ANCHOR: anti-VEGF antibody for the treatment of predominantly classical CHO roidal neovascularization in AMD; VIEW-1/ VIEW-2: VEGF Trap-Eye, investigation of efficacy and safety in wet AMD; PrONTO: patients with neovascular AMD treated with intraocular ranibizumab; PIER: phase Ⅲb, multi-center, randomized, double-masked, sham injection-controlled study of the efficacy and safety of ranibizumab; CLEAR: clinical evaluation of anti-angiogenesis in the retina study; CARE: Cand5 anti-VEGF RNAi evaluation; COBALT: combination of bevasiranib and lucentis therapy in wet AMD; ADVANCE: safety and efficacy of oral PTK-787 in patients with subfoveal choroidal neovascularization secondary to AMD; EMERALD: a phase Ⅱ, randomized, masked, controlled clinical study to assess the safety and efficacy of lucentis?plus Sirolimus versus Lucentis?plus placebo in patients with sub-foveal choroidal neovascularization secondary to AMD; FOCUS: RhuFab V2 ocular treatment combining the use of visudyne to evaluate safety

AMD是一種老年人群高發(fā)的嚴重致盲性眼病。隨著我國AMD患病率的逐年上升，如何有效控制疾病進展、保存患者視功能成為眼科醫(yī)務人員工作的重中之重。我們期望通過對該病的深入認識，開發(fā)更多針對CNV生成環(huán)路的多效調節(jié)藥物，或通過基因治療手段抑制VEGF在病變中的表達?？傊?，眼科醫(yī)師仍然任重而道遠。

[ 1 ] Stone EM.Macular degeneration[J].Annu Rev Med, 2007, 58:477-490.

[ 2 ] 鄒海東，張皙，徐迅，等. 上海市靜安區(qū)曹家渡街道年齡相關性黃斑變性的患病率調查[J]. 中華眼科雜志, 2005, 41(1):15-19.

[ 3 ] Das A, McGuire PG.Retinal and choroidal angiogenesis: pathophysiology and strategies for inhibition[J].Prog Retin Eye Res, 2003, 22(6):721-748.

[ 4 ] Zarbin MA.Current concepts in the pathogenesis of age-related macular degeneration[J]. Arch Ophthalmol, 2004, 122(4):598-614.

[ 5 ] Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, et al. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration[J]. N Engl J Med, 2006, 355(14):1419-1431.

[ 6 ] Brown DM, Michels M, Kaiser PK, et al. Ranibizumab versus verteporfin photodynamic therapy for neovascular age-related macular degeneration: two-year results of the ANCHOR study[J]. Ophthalmology, 2009, 116(1):57-65.

[ 7 ] Heier JS, Boyer D, Nguyen QD, et al. The 1-year results of CLEAR-IT 2, a phase 2 study of vascular endothelial growth factor trap-eye dosed as-needed after 12-week fixed dosing[J]. Ophthalmology, 2011, 118(6):1098-1106.

[ 8 ] Gragoudas ES, Adamis AP, Cunningham ET Jr, et al. Pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration[J]. N Engl J Med, 2004, 351(27): 2805-2816.

[ 9 ] Li X, Hu Y, Sun X, et al. Bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration in China[J]. Ophthalmology, 2012, 119(10):2087-2093.

[10] CATT Research Group, Martin DF, Maguire MG, et al. Ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration[J]. N Engl J Med, 2011, 364(20):1897-1908.

[11] Yuzawa M, Fujita K, Wittrup-Jensen KU, et al.Improvement in vision-related function with intravitreal aflibercept: data from phase 3 studies in wet age-related macular degeneration[J].Ophthalmology, 2015, 122(3):571-578.

[12] Li X, Xu G, Wang Y, et al. Safety and efficacy of conbercept in neovascular age-related macular degeneration: results from a 12-month randomized phase 2 study: AURORA study[J]. Ophthalmology,2014, 121(9):1740-1747.

[13] Zhang M, Zhang J, Yan M, et al. A phase 1 study of KH902, a vascular endothelial growth factor receptor decoy, for exudative age-related macular degeneration[J]. Ophthalmology, 2011, 118(4):672-678.

(本文編輯 諸靜英)

北京大學人民醫(yī)院眼科 北京 100044

黎曉新(Email:drlixiaoxin@163.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2015.04.001

2015-03-12)