前列地爾脂微球注射液對(duì)肝硬化門靜脈高壓患者血管活性物質(zhì)的影響及意義

高詠梅　劉云峰　姚金鋒　郭昱

前列地爾脂微球注射液對(duì)肝硬化門靜脈高壓患者血管活性物質(zhì)的影響及意義

高詠梅劉云峰姚金鋒郭昱

【摘要】目的探討前列地爾脂微球注射液對(duì)肝硬化門靜脈高壓患者血管活性物質(zhì)的影響。方法選取消化內(nèi)科及肝病科收治的肝硬化門靜脈高壓患者100例，隨機(jī)分成治療組和對(duì)照組，每組50例。對(duì)照組采用傳統(tǒng)的綜合治療，治療組在此基礎(chǔ)上加用前列地爾脂微球注射液10 μg，靜脈滴注，1次/d，療程為21 d。觀察治療前后血漿內(nèi)皮素( ET-1)、降鈣素基因相關(guān)肽( CGRP)的水平。結(jié)果治療組治療后血漿ET、CGRP濃度顯著降低( P＜0．05)，對(duì)照組治療后血漿ET、CGRP濃度也有所降低，但治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P＞0．05)，2組治療前后差值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P＜0．05)。結(jié)論前列地爾脂微球注射液能降低肝硬化患者血漿血管活性物質(zhì)ET、CGRP水平，可能是其降低門靜脈壓力的機(jī)制之一。

【關(guān)鍵詞】前列地爾脂微球注射液;門脈高壓;血管活性物質(zhì);降鈣素基因相關(guān)肽;內(nèi)皮素

項(xiàng)目來(lái)源:張家口市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展指導(dǎo)計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào): 1221051D)

作者單位: 075000河北省張家口市，河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院(高詠梅、劉云峰) ;河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院(姚金鋒、郭昱)

門靜脈高壓癥( portal hypertension，PHT)是一組臨床綜合征，機(jī)制主要是肝流出阻力增加及內(nèi)臟血流增加，研究表明血管活性物質(zhì)的代謝紊亂是血流動(dòng)力學(xué)異常的物質(zhì)基礎(chǔ)，在肝硬化門靜脈高壓的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用［1］。這些物質(zhì)包括血管緊張素、內(nèi)皮素、尾加壓素Ⅱ、降鈣素基因相關(guān)肽等，它們調(diào)節(jié)血管的張力，而血管因素相對(duì)于肝結(jié)構(gòu)的改變具有更大的可逆性［1］。我們收治肝硬化門靜脈高壓患者100例，對(duì)其中50例在綜合治療的基礎(chǔ)上加用前列地爾脂微球注射液，了解前列地爾脂微球注射液治療肝硬化腹水前后內(nèi)皮素( ET)及降鈣素基因相關(guān)肽( CGRP)的變化以探討前列地爾脂微球注射液的藥理作用，為其治療肝硬化腹水提供新的理論依據(jù)。

1　資料與方法

1．1一般資料收集2012年1至12月河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科及肝病科收治的肝硬化門靜脈高壓患者100例，診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)2000-09修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)臨床癥狀、體征結(jié)合腹部超聲、CT、上消化道造影、胃鏡等檢查確診肝硬化伴有PHT者。其中男55例，女45例;年齡33～69歲，平均年齡( 48± 5)歲;肝炎后肝硬化51例，酒精性肝硬化39例，原發(fā)性膽汁性肝硬化6例，原因不明4例;平均病程( 9± 4)年;肝功能分級(jí)按Child-Pugh分級(jí)評(píng)定，肝功能Child-Pugh A級(jí)60例，B級(jí)35例，C級(jí)5例。除外合并有肝癌和低血壓、門靜脈血栓或癌栓、近期大量放腹水、腹腔內(nèi)感染、4周內(nèi)有消化道出血及輸血史，伴有心、肺、腎、腦血管等重要器官疾病者、近期未使用過(guò)垂體后葉素、生長(zhǎng)抑素、心得安等血管活性藥物，患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組50例。2組患者年齡、性別比、Child-Pugh分級(jí)、腹水量、門靜脈脾靜脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P＞0．05)。具有可比性。

1．2方法對(duì)照組給予肝水解肽100 mg，靜脈滴注，1次/d。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用前列地爾脂微球注射液10 μg +5%葡萄糖液100 ml，靜脈輸入，每分鐘20滴，1次/d，療程為3周。觀察期間不給予對(duì)門靜脈血流動(dòng)力學(xué)有影響的其他藥物。

1．3觀察指標(biāo)治療前及治療后3周患者的血漿ET及血漿CGRP水平的變化。

1．4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 11．5統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2．12組患者ET-1及CGRP比較治療組治療后血漿ET、CGRP濃度顯著降低( P＜0．01)，對(duì)照組治療后血漿ET、CGRP濃度也有所降低，但治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P＞0．05) ; 2組ET-1及CGRP治療前后差值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P＜0．05)。見表1。2．2藥物不良反應(yīng)治療組在使用前列地爾脂微球注射液中偶有患者出現(xiàn)輸注部位血管疼痛、發(fā)紅的不良反應(yīng)，但減慢滴注速度后，癥狀即可緩解或消失。

表1　2組患者ET-1及CGRP比較　n =50，±s

表1　2組患者ET-1及CGRP比較　n =50，±s

注:與治療前比較，*P＜0．05;與對(duì)照組比較，#P＜0．05

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3　討論

肝硬化門脈高壓的發(fā)病機(jī)制目前比較公認(rèn)的是后向血流學(xué)說(shuō)和前向血流學(xué)說(shuō)，即門靜脈血管阻力增加及門靜脈血流量增加。肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂、肝竇間隙狹小甚至閉塞是機(jī)械性因素，是穩(wěn)定且不可逆的。肝硬化患者肝臟功能減退和門體側(cè)支循環(huán)或分流的形成使得肝臟對(duì)循環(huán)中血管活性物質(zhì)滅活減少，而血管活性物質(zhì)在調(diào)節(jié)肝竇內(nèi)皮阻力以及內(nèi)臟血管舒縮方面起重要作用，是動(dòng)力學(xué)因素，是可逆的。ET和CGRP分別是縮血管物質(zhì)與擴(kuò)血管物質(zhì)的代表，二者同時(shí)升高，但它們的作用并未抵消，反而具有協(xié)同作用，參與肝硬化門脈高壓的形成和維持。本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用前列地爾脂微球注射液，能改變血漿ET、CGRP的濃度，降低門靜脈血管阻力，減少門靜脈血流量，在一定程度上治療肝硬化PHT。

ET是目前已知的縮血管活性最強(qiáng)的多肽類物質(zhì)，可作用于活化的肝星形細(xì)胞( HSC)表面的ET受體，使HSC產(chǎn)生收縮作用，其收縮可調(diào)節(jié)肝竇內(nèi)徑，并牽拉門靜脈分支周圍增生的纖維組織，直接或間接影響血管直徑，一方面增加肝內(nèi)血管阻力，促使門靜脈壓力升高，另一方面因可導(dǎo)致肝竇內(nèi)灌流減少甚至完全停止，肝臟微循環(huán)障礙，從而發(fā)生肝臟缺血、缺氧性損傷。ET還可作用于肝竇前平滑肌細(xì)胞，通過(guò)促血管平滑肌細(xì)胞增殖作用和直接的血管收縮效應(yīng)，增加肝內(nèi)血管阻力，增高門靜脈壓力［2］。

CGRP是一種強(qiáng)大的擴(kuò)血管物質(zhì)，對(duì)外周血管有強(qiáng)烈的擴(kuò)張作用，使內(nèi)臟血流量增多，造成微循環(huán)的高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)，最終引起門脈系統(tǒng)血流量增加，門脈壓力也隨之升高，是腹水形成的始動(dòng)因素，而且外周動(dòng)脈阻力降低及擴(kuò)張導(dǎo)致有效血漿容量不足，有效血容量不足導(dǎo)致的腎灌注不足也是引起難治性腹水的重要原因之一［3］。

在肝臟損傷的病理過(guò)程中，ET和CGRP這兩種血管活性物質(zhì)之間的平衡紊亂具有重要的發(fā)病學(xué)意義，不僅使得肝內(nèi)血流阻力上升，而且造成高動(dòng)力循環(huán)狀況使門靜脈血流量增多，引起門脈壓力迅速上升［4］。

前列地爾脂微球注射液是以脂微球?yàn)樗幬镙d體的靜脈注射用前列地爾(前列腺素E1)制劑，由于脂微球的包裹，使前列地爾不易失活且具有易于分布到受損血管部位的靶向特性，可靶向改善微循環(huán)，有效保護(hù)細(xì)胞和臟器，并且具有持續(xù)性和高效性及高度的用藥安全性［5，6］。本研究表明治療組用前列地爾脂微球注射液3周后，與對(duì)照組比較，ET、CGRP明顯降低，療效明顯高于對(duì)照組。推測(cè)前列地爾脂微球注射液可能通過(guò)降低ET、CGRP水平從而減輕肝內(nèi)血管及門靜脈阻力，緩解內(nèi)臟血管的高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)，從而起到降低門靜脈壓力的作用，其原因可能為前列地爾改善肝臟微循環(huán)，恢復(fù)肝組織的正常功能狀態(tài)，有效保護(hù)細(xì)胞和臟器，從而減少ET、CGRP的合成和釋放，促進(jìn)肝臟對(duì)其滅活，降低其水平，而ET、CGRP是參與肝硬化門脈高壓及其腹水形成的重要血管活性物質(zhì)，伴隨ET、CGRP水平的降低，進(jìn)一步改善肝臟微循環(huán)，形成良性循環(huán)。

綜上所述，前列地爾脂微球注射液可能通過(guò)降低血CGRP、ET水平的途徑起到降低門靜脈壓力的作用。但前列地爾脂微球注射液為靜脈用藥，不適合長(zhǎng)期使用，故建議用于需要住院治療的肝硬化合并腹水、肝腎綜合征的患者。

參考文獻(xiàn)

1劉殿剛，陳晶，王宇．血管活性物質(zhì)在肝硬化門脈高壓癥中的研究．胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2011，20: 103-106．

2薛林云，何松，梅浙川．肝硬化食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)前后降鈣素基因相關(guān)肽及內(nèi)皮素水平的觀察．重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，35: 234-237．

3孟祥平，肖瑤，曾昆．替米沙坦對(duì)肝硬化患者門靜脈壓力及肝纖維化程度的影響．中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2010，30: 1845-1848．

4王毅，李敏，張偉．降鈣素基因相關(guān)肽在肝硬化門靜脈高壓癥食管下段胃底靜脈曲張中的作用．華西醫(yī)學(xué)，2011，26: 1043-1045．

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6馬東波．前列地爾(脂微球載體制劑)治療糖尿病足療效觀察．河北醫(yī)藥，2013，35: 100-101．

·論著·

收稿日期:( 2014－09－22)

doi:10．3969/j．issn．1002－7386．2015．05．024

【中圖分類號(hào)】R 575．2

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002－7386( 2015) 05－0707－02