黃體酮制劑的不良反應(yīng)與臨床合理用藥

劉小清　劉　婕　龍凱欣　胡玉維　鐘華琴　陸衛(wèi)萍　雷招寶　廣東省廣州市長安醫(yī)院 　510630

黃體酮制劑的不良反應(yīng)與臨床合理用藥

劉小清劉婕龍凱欣胡玉維鐘華琴陸衛(wèi)萍雷招寶廣東省廣州市長安醫(yī)院 510630

摘要目的：分析黃體酮制劑致不良反應(yīng)的病例報告，供臨床安全用藥參考。方法：檢索國內(nèi)外醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫，對29例黃體酮制劑所致的不良反應(yīng)病例報告進(jìn)行統(tǒng)計與分析。結(jié)果：黃體酮所致不良反應(yīng)的特點(diǎn)是：不良反應(yīng)涉及肌肉注射、口服和陰道給藥等多種給藥途徑，不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)涉及系統(tǒng)較多，但以皮膚反應(yīng)和生殖系統(tǒng)反應(yīng)多見，嚴(yán)重的不良反應(yīng)有皮下脂肪壞死、液化和陽痿等。黃體酮所致的不良反應(yīng)預(yù)后較好。結(jié)論：黃體酮所致不良反應(yīng)值得臨床醫(yī)務(wù)人員關(guān)注。

關(guān)鍵詞黃體酮不良反應(yīng)合理用藥

我院是一所以治療不孕不育、男科與婦科疾病為特色的民營?？漆t(yī)院。自1996年創(chuàng)院至2014年，治愈不孕不育婦女并成功產(chǎn)下健康寶寶7萬余例，使我院成為全國聞名的不孕不育?？漆t(yī)院。黃體酮制劑是不孕不育治療中必須使用的藥品，我院使用的制劑有黃體酮注射液、黃體酮軟膠囊、黃體酮膠丸和黃體酮陰道緩釋凝膠，2014年銷售量分別為12 028支、1 158盒、441盒和2 382支，總用藥頻度達(dá)到26 872人次。黃體酮的常見不良反應(yīng)為頭暈、頭痛、惡心、抑郁、乳房脹痛等，長期應(yīng)用可引起子宮內(nèi)膜萎縮、月經(jīng)量減少、肝功能異常，并容易發(fā)生陰道真菌感染，每日用量過大可能有嗜睡等不良反應(yīng)[1]。本文簡介黃體酮所致的不良反應(yīng)，為安全用藥提供參考。

1資料與方法

檢索《萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)》、《CHKD中國期刊全文數(shù)據(jù)庫》和《大醫(yī)醫(yī)學(xué)搜素》，檢索截止時間：2014年12月31日。以“黃體酮”、“致”、“引起”、“不良反應(yīng)”、“副作用”等為檢索詞進(jìn)行檢索，下載病例報告原文，剔除綜述性文獻(xiàn)和重復(fù)病例報告，獲得文獻(xiàn)27篇29例，統(tǒng)計原文中患者的性別、年齡、原患疾病、藥物過敏史、發(fā)生過敏性休克的時間、臨床表現(xiàn)、恢復(fù)時間及轉(zhuǎn)歸等，然后進(jìn)行分析與討論。

2結(jié)果

2.1年齡與性別分布黃體酮制劑的不良反應(yīng)主要涉及21～40歲的女性患者，具體見表1。

表1　患者性別與年齡分布

2.2藥物過敏史明確無藥物過敏史者3例，其余26例未提及有藥物或食物過敏史。

2.3原患疾病分布先兆流產(chǎn)8例，體外受精(試管嬰兒)5例，月經(jīng)不調(diào)5例，卵巢過度刺激綜合征2例，腎結(jié)石2例，輸尿管結(jié)石1例，腎絞痛1例，痛經(jīng)1例，黃體酮斑貼試驗(yàn)1例，皮試1例，子宮肌瘤1例，避孕1例。

2.4給藥途徑與給藥劑量22例肌肉注射給藥，劑量：150mg 1例，100mg 1例，60mg 3例，40mg 1例，30mg 1例，20mg 11例，1mg 1例，劑量不明3例?？诜o藥4例，劑量：200mg 3例，100mg 1例。陰道給藥1例，劑量90mg。皮膚斑貼試驗(yàn)外用給藥1例(10%和30%凡士林制劑，劑量不明)。皮試(溶液濃度：1mg/ml) 1例，劑量不明。

2.5不良反應(yīng)發(fā)生的時間與臨床表現(xiàn)不良反應(yīng)發(fā)生的時間變異較大，這與給藥途徑和不良反應(yīng)的類型有關(guān)，具體見表2。

表2　不良反應(yīng)發(fā)生時間與臨床表現(xiàn)

2.6不良反應(yīng)的治療與預(yù)后過敏反應(yīng)在停藥后輕度者未作處理，瘙癢和皮疹逐漸消退；比較嚴(yán)重的藥疹停藥后給予注射地塞米松和葡萄糖酸鈣、口服氯雷他定和維生素C等在數(shù)小時內(nèi)消退。1例輕度肝轉(zhuǎn)氨酶升高者未停藥4d內(nèi)逐漸恢復(fù)正常[2]，1例轉(zhuǎn)氨酶異常升高者(ALT 1 584U/L,AST 1 403U/L)在停藥后6個月恢復(fù)正常。局部脂肪壞死者在停藥后切除壞死組織、局部換藥、靜脈滴注頭孢呋辛等在數(shù)日至7個月內(nèi)恢復(fù)。室性早搏者在停藥后使用普羅帕酮和慢心律后4d恢復(fù)[3，4]。深靜脈血栓停藥后使用肝素和華法林抗凝治療數(shù)月后恢復(fù)[5]。鐵粒幼紅細(xì)胞性貧血的患者則輸全血1次，使用葉酸、維生素B6治療直至順利生產(chǎn)[6]。1例使用黃體酮治療腎結(jié)石發(fā)生陽痿者在停藥后很長一段時間仍未恢復(fù)性功能[7]?？傊阁w用藥導(dǎo)致兒童發(fā)生不良反應(yīng)的情況難以評價外，其他發(fā)生不良反應(yīng)的患者在停藥2h～7個月內(nèi)恢復(fù)正常。

3討論

3.1黃體酮致不良反應(yīng)的特點(diǎn)與機(jī)理本文病例所見，黃體酮無論是肌肉注射、口服還是陰道給藥，都可以引起不良反應(yīng)。其不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)以皮膚過敏反應(yīng)，注射部位疼痛、硬結(jié)、皮下脂肪液化(壞死)以及對生殖系統(tǒng)的影響為多見。黃體酮肌肉注射引起的皮膚過敏反應(yīng)可能與患者處于自身免疫狀態(tài)有關(guān)[2]，有的是由于患者在注射黃體酮后有輕度不適(尚能忍受)，未告知醫(yī)生，繼續(xù)用藥，導(dǎo)致更嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生[8，9]。肌肉注射后導(dǎo)致皮下脂肪液化、壞死，有的伴發(fā)熱、感染[10～12]，有的引起急性嗜酸性細(xì)胞性肺炎[13]，有的引起上肢深靜脈血栓[5]等可能與黃體酮注射液中所含有的芝麻油(賦形劑)和苯甲酸(防腐劑)有關(guān)。

3.2合理使用黃體酮的幾點(diǎn)建議為避免或減輕黃體酮制劑的不良反應(yīng)，臨床用藥得注意以下建議：(1)嚴(yán)格掌握用藥適應(yīng)證。黃體酮注射劑、膠囊和膠丸主要用于習(xí)慣性流產(chǎn)、先兆流產(chǎn)、痛經(jīng)、功能性子宮出血、月經(jīng)過多和血崩癥、閉經(jīng)和功能性出血[1],只有黃體酮陰道緩釋凝膠專用于輔助生殖技術(shù)中黃體酮的補(bǔ)充治療。超說明書用藥必須慎重，因?yàn)槌f明書用藥有風(fēng)險[14]，本文腎結(jié)石患者肌注黃體酮注射液排石導(dǎo)致長時間的性功能難以恢復(fù)[7]和乳腺發(fā)育[15]就是例證。根據(jù)黃體酮制劑說明書規(guī)定，體外受精、卵巢過度刺激綜合征、腎絞痛和避孕等都屬于超說明書用藥，當(dāng)慎重選擇用藥。(2)用藥前仔細(xì)詢問患者的用藥史和過敏史，對于曾經(jīng)發(fā)生過不良反應(yīng)的患者應(yīng)避免再次用藥。本文1例注射黃體酮1～5d無任何不良反應(yīng)，但在第6天注射后出現(xiàn)全身乏力、嗜睡，未引起重視，也未向醫(yī)生反映，至第13次注射后1h出現(xiàn)全身過敏反應(yīng)(皮疹，面部、上下肢、軀干毛細(xì)血管擴(kuò)張，紫癜、水腫，注射部位出現(xiàn)2～3cm水泡，脹痛、發(fā)熱、面色發(fā)黃、皮膚奇癢等嚴(yán)重不良反應(yīng))[11]。另1例注射第1天出現(xiàn)皮疹伴瘙癢，第2天注射后皮疹繼續(xù)擴(kuò)大，發(fā)熱[9]。(3)按療程用藥，避免長期用藥。長期用藥可引起子宮內(nèi)膜萎縮、月經(jīng)量減少、肝功能異常并容易發(fā)生陰道真菌感染[1]。(4)應(yīng)經(jīng)常變換注射部位，長期在同一部位注射可引起局部硬結(jié)、脂肪壞死、液化等嚴(yán)重不良反應(yīng)[10～12]。(5)現(xiàn)在黃體酮的給藥劑型豐富多樣，建議能口服或陰道給藥者盡量不注射給藥，陰道和口服給藥能達(dá)到同樣治療效果。(6)加強(qiáng)用藥過程中的觀察，患者用藥后一旦出現(xiàn)不適就應(yīng)立即處理，防止輕微的不良反應(yīng)向嚴(yán)重方向發(fā)展。(7)發(fā)生不良反應(yīng)以后，根據(jù)不良反應(yīng)的性質(zhì)、嚴(yán)重程度，采取不同的治療措施，將對患者的傷害降至最低。

參考文獻(xiàn)

[1]陳新謙,金有豫,湯光.新編藥物學(xué)〔M〕.第17版.北京：人民衛(wèi)生出版社,2013:630.

[2]張斌,張寧媛,葛衛(wèi)紅.輔助生殖技術(shù)藥物不良反應(yīng)5例報告〔J〕.藥物流行病學(xué)雜志,2012,21(2):98.

[3]徐趙江.黃體酮致頻發(fā)室性早搏1例〔J〕.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2011,20(27):3442.

[4]孔慶玲,張玉錦.黃體酮致頻發(fā)室性早搏1例〔J〕.中國基層醫(yī)藥,2003,10(3):222.

[5]Lapecorella M,Orecchioni A,Dell’Orso L,etal.Upper extremity deep vein thrombosis after suspension of progesterone-only oral treatme〔J〕.Blood Coagul Fibrinolysis,2007,18(5):513-517.

[6]Bencaiova G,Christian Breymann C.Acquired sideroblastic anaemia following progesterone treatment in pregnancy〔J〕.Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology,2009,49(2):235-236.

[7]李海.長期注射黃體酮引起陽痿一例報告〔J〕.中級醫(yī)刊,1991,26(2):49.

[8]楊黎星.黃體酮注射液致遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)一例〔J〕.實(shí)用藥物與臨床,2008,11(1):13.

[9]張紅,任正忠.黃體酮引起的藥疹1例〔J〕.臨床皮膚科雜志,1995,24(1):49.

[10]邵春花,張東梅.肌注黃體酮致局部膿腫1例〔J〕.吉林醫(yī)學(xué)信息,2001,18(1):22.

[11]李紅.肌肉注射黃體酮致局部感染伴發(fā)熱1例〔J〕.醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐,2011,24(16):1926.

[12]安秋月,陳繼紅,周麗云,等.肌肉注射黃體酮引起臀部脂肪壞死1例〔J〕.牡丹江醫(yī)學(xué)院學(xué)報,1992,13(2):152.

[13]Bouckaert Y,Robert F,Englert Y,etal.Acute eosinophilic pneumonia associated with intramuscular administration of progesterone as luteal phase support after IVF:case report〔J〕.Hum Reprod,2004,19(8):1806-1810.

[14]趙常軍,賈東崗,雷招寶.超說明書用藥的現(xiàn)狀、危害性及對策〔J〕.醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐,2012,25(8):984-986.

[15]肖詩玲.黃體酮致男性乳腺發(fā)育癥1例〔J〕.中級醫(yī)刊,1992,27(1):53.

(本文通訊作者：雷招寶)

(編輯落落)

收稿日期2015-03-20

中圖分類號：R969.3

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B

文章編號：1001-7585(2015)20-2836-03