梓醇多效性相關(guān)信號通路研究進(jìn)展

王靜歡，鄒 利，萬 東，?；埒P，王 園，秦 蕾

（1．西南大學(xué)藥學(xué)院暨中醫(yī)藥學(xué)院，重慶 400716；2．重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科，重癥醫(yī)學(xué)科，重慶 400016）

梓醇多效性相關(guān)信號通路研究進(jìn)展

王靜歡1，鄒 利1，萬 東2，?；埒P1，王 園1，秦 蕾1

（1．西南大學(xué)藥學(xué)院暨中醫(yī)藥學(xué)院，重慶 400716；2．重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科，重癥醫(yī)學(xué)科，重慶 400016）

中國圖書分類號：R-05；R282.71；R284.1；R329.25

摘要：梓醇是一種環(huán)烯醚萜類化合物，具有廣泛的藥理活性，包括抗腦缺血損傷、抗老年性癡呆、抗炎、抑制毛細(xì)血管通透性、止痛、抗腫瘤、緩瀉、降血糖、保肝及抗衰老等多種藥理作用。該文總結(jié)了目前梓醇研究所涉及的信號通路，包括：NF-κB信號通路、PI3K／AKT信號通路、BDNF／TrkB信號通路、JAK2／STAT3血管新生信號通路、MAPK信號通路、TGF-β／Smad信號通路、乙酰膽堿信號通路等，以此加深對梓醇分子信號機(jī)制的理解和認(rèn)識，為梓醇后續(xù)深入研究提供參考。

關(guān)鍵詞：梓醇；信號通路；PI3K／AKT；BDNF；ACh；JAK2／STAT3；MAPK

網(wǎng)絡(luò)出版時間：2015－8－10 14：37 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：／／www．cnki．net／kcms／detail／34．1086．R．20150810．1437．002．html

梓醇屬環(huán)烯醚萜苷類化合物，是從玄參科植物地黃中分離的單一化學(xué)成分，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如Fig 1所示。具有抗腦缺血損傷［1－2］、抗老年性癡呆［3－7］、抗炎［8－9］、抑制毛細(xì)血管通透性［10］、止痛、抗腫瘤、緩瀉、降血糖［11－13］、保肝及抗衰老［14］等多種藥理作用［15］。本文就目前梓醇的多效性相關(guān)信號通路進(jìn)行整理和總結(jié)，以拓寬對梓醇信號通路分子機(jī)制的進(jìn)一步理解和認(rèn)識，為梓醇的深入研究提供新的思考方向。

Fig 1 Chemical structure of Catalpol

1　梓醇與PI3K／AKT信號通路

1．1PI3K／AKT信號通路組成和功能 PI3K／AKT信號通路（Fig 2）與細(xì)胞生長、增殖、凋亡、存活及軸突再生密切相關(guān)，其中PI3K、AKT、mTOR是該通路關(guān)鍵節(jié)點，Phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10（PTEN）是該通路的負(fù)性調(diào)節(jié)因子。當(dāng)生長因子與其受體結(jié)合后可以激活該通路，磷脂酰肌醇4，5二磷酸（phosphtidyli-nositol（4，5）-bisphosphate，PIP2）變成磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸（phos-phatidylinositol 3，4，5-trisphosphate，PIP3），進(jìn)而活化磷酯酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K），PI3K進(jìn)一

步活化AKT，活化的AKT可以直接磷酸化mammalian target of rapamycin（mTOR），也可以通過抑制TSC1／TSC2復(fù)合物來間接調(diào)控mTOR。磷酸化的mTOR激活細(xì)胞存活［比如：Bcl-2（B淋巴細(xì)胞瘤-2基因，B-cell lymphoma-2）和Bcl-xl （Bcl-2家族蛋白之一，B-cell lymphoma-extra large）］或凋亡［Bad和Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bcl-2 associated X protein，BAX）］基因轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)控細(xì)胞生長存活。磷酸化的AKT蛋白會讓Bad蛋白失活，從而抑制細(xì)胞凋亡［16］。AKT也可通過抑制半胱氨酸天門冬氨酸特異的蛋白酶9（caspase-9），調(diào)節(jié)半胱氨酸天門冬氨酸特異的蛋白酶3（caspase-3）的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。

Fig 2 Catalpol and PI3K／AKT signaling pathway（Hu L，et al，2010）

1．2梓醇與PI3K／AKT信號通路相關(guān)研究 梓醇具有治療腦缺血作用［17］，這種作用跟梓醇抗神經(jīng)元［18］、內(nèi)皮細(xì)胞［19］凋亡有關(guān)，其機(jī)制包括活化PI3K-AKT-Bad信號通路［19］，清除活性氧［20－21］，增加Bcl-2的表達(dá)，降低Bax［19，21－23］的表達(dá)。文獻(xiàn)［23］中使用大鼠嗜鉻細(xì)胞瘤（PC12）細(xì)胞株，對梓醇對過氧化氫誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的影響進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示，過氧化氫誘導(dǎo)PC12細(xì)胞凋亡的Bcl-2下調(diào)，Bax上調(diào)，線粒體細(xì)胞色素C釋放到細(xì)胞質(zhì)，同時，活化caspase-1和caspase-3。而梓醇不僅可以抑制Bcl-2下調(diào)，還可以下調(diào)Bax，抑制線粒體細(xì)胞色素C釋放到細(xì)胞質(zhì)中，同時抑制caspase-3的活化，最終對PC12細(xì)胞起到保護(hù)作用。但是梓醇對該通路的各節(jié)點的影響尚無系統(tǒng)研究，值得進(jìn)一步考察。

2　梓醇與JAK2／STAT3信號通路

2．1JAK2／STAT3信號通路組成和功能 Janus蛋白酪氨酸激酶2（JAK2）／信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子3（STAT3）信號通路（Fig 3），參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生理學(xué)過程，同時還與血管新生相關(guān)，STAT3是血管新生的調(diào)節(jié)器［24］。紅細(xì)胞生成素（EPO）通過與其受體EPOR結(jié)合后會激活JAK，進(jìn)一步激活STAT3，磷酸化后的STAT3轉(zhuǎn)位入核調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endotheli-al growth factor，VEGF）的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而促進(jìn)血管新生。

Fig 3 Catalpol and JAK2／STAT3 signaling pathway（Zhu HF，et al，2010）

2．2梓醇與JAK2／STAT3信號通路相關(guān)研究 STAT3是聯(lián)系EPO與VEGF的分子信號，本課題組研究發(fā)現(xiàn)，梓醇可以上調(diào)腦缺血區(qū)EPO、EPOR、p-STAT3及VEGF的表達(dá)，促進(jìn)缺血腦區(qū)血管新生和重塑，運(yùn)用磷酸化后的STAT3抑制劑AG490后，明顯下調(diào)了p-STAT3和VEGF的表達(dá)（Fig 4），但梓醇可逆轉(zhuǎn)這一趨勢，提示梓醇調(diào)控血管新生與JAK2／STAT3信號通路有關(guān)，但具體環(huán)節(jié)還需要進(jìn)一步研究和確證。

3　梓醇與BDNF／TrkB信號通路

3．1BDNF／TrkB信號通路組成和功能 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）是在腦內(nèi)合成的一種蛋白質(zhì)，能夠增強(qiáng)突觸間遞質(zhì)的釋放，加強(qiáng)突觸聯(lián)系，刺激成年神經(jīng)元軸突和樹突出芽，參與神經(jīng)元的可塑性調(diào)節(jié)，維持成熟神經(jīng)元的正常功能，對神經(jīng)元的存活、分化、生長發(fā)育起重要作用。同時BDNF拮抗多種因素對神經(jīng)元的損傷，調(diào)節(jié)合成代謝，促進(jìn)受損神經(jīng)元再生及分化，幫助受損神經(jīng)元的修復(fù)，防止受損神經(jīng)元死亡［25］。如Fig 5所示，神經(jīng)細(xì)胞通過自分泌BDNF，激活細(xì)胞質(zhì)cAMP（環(huán)磷酸腺苷）和PKA（cAMP依賴蛋白激酶，簡稱激酶A——protein kinase A）活性，進(jìn)一步激發(fā)細(xì)胞BDNF的自分泌。同時BDNF／TrkB信號會激活PI3k，促進(jìn)受體TrkB囊泡運(yùn)輸，進(jìn)一步地增強(qiáng)了局域的BDNF／TrkB信號。此外，BDNF有2個特異性受體：TrkB和p75。BDNF大多數(shù)情況下與TrkB受體結(jié)合，同時激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein ki-nase，MAPK）MAPK／ErK信號通路及PI3K／AKT信號通路，發(fā)揮其對缺氧神經(jīng)元的保護(hù)作用［26－27］。而少數(shù)情況下，BDNF則與p57受體結(jié)合，抑制軸突生長［28］。BDNF通過以上方式促進(jìn)神經(jīng)元的軸性生長及連接，介導(dǎo)神經(jīng)元的存活，并參與對各種神經(jīng)元應(yīng)激的反應(yīng)。同時誘導(dǎo)神經(jīng)前體細(xì)胞

的定向分化，加快神經(jīng)元遷移，促使神經(jīng)元再生，有利于神經(jīng)系統(tǒng)的成熟和完善。

Fig 4 Catalpol and JAK2／STAT3 signaling pathway（Zhu HF，et al，2010）

3．2梓醇與BDNF／TrkB信號通路相關(guān)研究 梓醇可以改善神經(jīng)退行性疾病，這種作用跟改善神經(jīng)可塑性有關(guān)，其機(jī)制包括活化BDNF／TrkB信號通路［29］，上調(diào)突觸素蛋白表達(dá)。文獻(xiàn)［30］中運(yùn)用在體（青年、老年SD大鼠）模型，研究梓醇對神經(jīng)可塑性的影響，結(jié)果顯示，梓醇可以增加突觸前蛋白的表達(dá)，提高PKC（分裂原激活的蛋白激酶）、BDNF的水平，而這些水平的增加與突觸素（synaptophysin，SYN）和生長相關(guān)蛋白-43（growth associated protein-43，GAP-43）的增加有很大的相關(guān)性。如圖5所示。梓醇可以增加PKC、BDNF的水平，而PKC增加后又可以進(jìn)一步促進(jìn)GAP-43的增加，BD-NF增加可以促進(jìn)突觸素的增加，且這四者（BDNF、PKC、GAP-43、SYN）之間呈正相關(guān)性。

那么梓醇對BDNF的作用究竟是促進(jìn)其旁分泌，還是自分泌，或者兩者都有？這還需要進(jìn)一步的研究。

Fig 5 Catalpol and BDNF／TrkB signaling pathway（Liu J，et al，2006）

4　梓醇與乙酰膽堿信號通路

4．1乙酰膽堿信號通路組成和功能 乙酰膽堿，分子式為CH3COOCH2CH2N＋（CH3）3，是一種神經(jīng)遞質(zhì)，能特異性地作用于各類膽堿受體，但其作用廣泛，選擇性不高。在神經(jīng)細(xì)胞中，乙酰膽堿是由膽堿和乙酰輔酶A在膽堿乙酰移位酶（膽堿乙酰化酶）的催化作用下合成的。

中樞膽堿能系統(tǒng)與學(xué)習(xí)、記憶密切相關(guān)，乙酰膽堿（ACh）是中樞膽堿能系統(tǒng)中重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一，其主要功能是維持意識的清醒，在學(xué)習(xí)記憶中起重要作用。而腦內(nèi)細(xì)胞外Ach的變化主要反映膽堿能神經(jīng)元的活動，皮層和海馬等腦區(qū)的ACh主要來源于基底前腦膽堿能神經(jīng)元的纖維投射。應(yīng)用微透析等技術(shù)在體檢測清醒、自由活動動物認(rèn)知過程中腦內(nèi)乙酰膽堿的含量，可以研究ACh與特定行為反應(yīng)和認(rèn)知活動之間的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)機(jī)體需要對新刺激進(jìn)行分析時，在學(xué)習(xí)與記憶、空間工作記憶、注意、自發(fā)運(yùn)動和探究行為等認(rèn)知活動中，基底前腦膽堿能神經(jīng)元被激活，腦內(nèi)ACh的釋放也隨之改變。結(jié)果提示腦內(nèi)膽堿能遞質(zhì)系統(tǒng)活動與認(rèn)知過程密切相關(guān)［31］。

4．2梓醇與乙酰膽堿信號通路相關(guān)研究 梓醇可以改善腦中風(fēng)后學(xué)習(xí)與記憶能力，這與梓醇調(diào)節(jié)乙酰膽堿信號通路（Fig 6）有密切關(guān)系。本課題組研究發(fā)現(xiàn)［32］，梓醇可以上調(diào)M型受體、ACh、乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶（ChAT），下調(diào)乙酰膽堿酯酶（AChE）來調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)與記憶能力；并且梓醇還可以上調(diào)BDNF的表達(dá)，而BDNF與ACh之間存在正相關(guān)性。

是否學(xué)習(xí)與記憶能力的提高與BDNF誘導(dǎo)的神經(jīng)重塑有關(guān)？BDNF與ACh又存在怎樣的內(nèi)在聯(lián)系？還需要進(jìn)一步的研究。

Fig 6 Catalpol and ACh signaling pathway（wan D，et al，2013）

5　梓醇與NF-κB信號通路

5．1NF-κB信號通路組成和功能 哺乳動物轉(zhuǎn)錄因子NF-κB信號通路參與免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、腫瘤發(fā)生等多種病理生理過程。NF-κB是由p50和p65組合而成的二聚體。靜止?fàn)顟B(tài)時，NF-κB以無活性的潛在狀態(tài)存在于細(xì)胞質(zhì)中，它與抑制因子IκB結(jié)合組成一個三聚體p50-p65-IκB。當(dāng)細(xì)胞受到各種胞內(nèi)外刺激后，NF-κB二聚體得到釋放。然后NF-κB二聚體通過各種翻譯后的修飾作用而被進(jìn)一步激活，并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，再與目的基因結(jié)合，以促進(jìn)目的基因

轉(zhuǎn)錄。如Fig 7所示。

5．2梓醇與NF-κB信號通路相關(guān)研究 炎癥是多種疾病的共同病理表現(xiàn)。梓醇改善神經(jīng)性疼痛［33］，治療急性胰腺炎［34］、急性肺炎［35］、糖尿?。?］，跟抗炎有關(guān)，其機(jī)制包括抑制NF-κB通路的激活。文獻(xiàn)［8］中運(yùn)用離體實驗?zāi)Ｐ?，選用單核THP-1細(xì)胞，研究梓醇對糖基化終產(chǎn)物（AGE）誘導(dǎo)的糖尿病并發(fā)癥的作用，結(jié)果如Fig 7顯示，梓醇可以降低促炎因子（MCP-1、TNF-α、iNOS以及AGE的受體RAGE）的表達(dá)，抑制NF-κB轉(zhuǎn)錄的活性，抑制NF-κB IκBα遷移的降低，還有抑制MAP激酶的磷酸化。

Fig 7 Catalpol and NF-κB signaling pathway（Choi HJ，et al，2013）

需要指出的是，弄清NF-κB信號通路在炎癥反應(yīng)中的機(jī)制對于治療一些疾病（如神經(jīng)損傷、糖尿病等）有著極為廣闊的前景。

6　梓醇與MAPK信號通路

6．1MAPK信號通路組成和功能 絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路參與介導(dǎo)細(xì)胞生長、發(fā)育、分裂和分化等多種生理及病理過程。哺乳動物細(xì)胞中MAPK通路中的主要節(jié)點包括Ras（小分子鳥苷酸結(jié)合蛋白）、Raf（絲／蘇酸蛋白激酶）、ERK1／2（extracellular signal-regulated kinase）、JNK （c-Jun氨基末端激酶，c-Jun N-terminal kinase）、p38MAPK。該通路包括3條，如Fig 8所示。這幾條通路之間存在相互“串話”，從而導(dǎo)致通路間產(chǎn)生相互協(xié)同或抑制作用［36］。

6．2梓醇與MAPK信號通路相關(guān)研究 梓醇可以治療急性肺炎，改善神經(jīng)退行性疾病［37］，這種作用跟抗炎、抗凋亡［37－38］有關(guān)，其機(jī)制包括抑制MAPK通路的激活。文獻(xiàn)［37］中選擇PC12細(xì)胞來研究梓醇對于LPS（脂多糖）誘導(dǎo)的離體神經(jīng)退行性疾病模型的作用，結(jié)果顯示，梓醇可以增加細(xì)胞存活率，降低LDH和細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS），減少細(xì)胞凋亡以及降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，下調(diào)磷酸化鈣依賴性蛋白激酶的水平，增加bcl-2的表達(dá)，降低bax的表達(dá)，上述作用是通過阻斷CaMKII依賴性的ASK-1／JNK／p38信號通路來實現(xiàn)的，如Fig 8所示。

Fig 8 Catalpol and MAPK signaling pathway（Jiang GL，et al，2014）

7　梓醇與TGFβ／Smad信號通路

7．1TGFβ／Smad信號通路組成和功能 轉(zhuǎn)化生長因子β （transforming growth factor betas，TGFβs）超家族是調(diào)節(jié)細(xì)胞分化成熟過程的極其重要的一類生長因子，參與細(xì)胞多種功能調(diào)節(jié)，涉及胚胎發(fā)育、對疾病和傷害的反應(yīng)、成熟個體穩(wěn)態(tài)的保持等多個方面，參與細(xì)胞遷移、生長、分化和細(xì)胞凋亡等一系列過程［39］。TGFβ與其受體結(jié)合后，Smad 2，3（dro-sophila mothers against decapentaplegic 2，3）蛋白磷酸化，與Smad 4（drosophila mothers against decapentaplegic 4）結(jié)合入核，進(jìn)一步調(diào)控核內(nèi)的靶基因轉(zhuǎn)錄，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化成熟。如Fig 9所示。

Fig 9 Catalpol and TGF-β／Smad signaling pathway（Lin YM，et al，2011）

7．2梓醇與TGFβ／Smad信號通路相關(guān)研究 劉煜敏等［40］研究發(fā)現(xiàn)，梓醇作為六味地黃丸中的主要活性成分之一，可明顯抑制HK-2細(xì)胞Smad2蛋白磷酸化并促進(jìn)核轉(zhuǎn)錄

抑制因子Ski相關(guān)活性蛋白N（Ski-related novel protein N，SnoN）蛋白的表達(dá)，但對Smad7（drosophila mothers against de-capentaplegic protein 7）蛋白表達(dá)未見明顯調(diào)控作用。

對于Smad信號通路而言，目前的研究還處在單個蛋白水平上，進(jìn)一步解析其引導(dǎo)的復(fù)雜蛋白網(wǎng)絡(luò)，意味著可能明顯增進(jìn)大家對這條通路調(diào)節(jié)功能的認(rèn)識和理解。

8　展望

綜上所述，目前，梓醇的研究涵蓋了很多方面，所涉及的細(xì)胞模型包括PC12細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、單核THP-1細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元膠質(zhì)細(xì)胞、星型膠質(zhì)細(xì)胞、皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞等；選擇的在體模型有腦缺血線栓模型、腦缺血電凝模型、腦缺血氧糖剝奪模型、腦缺血／再灌注損傷模型、帕金森綜合征模型、阿爾茨海默癥模型、糖尿病及其并發(fā)癥模型、哮喘模型、急性胰腺炎模型、急性肺炎模型、卵巢功能衰竭模型、心肌缺血／再灌注損傷模型等。近些年來研究所涉及的信號通路作用機(jī)制的文獻(xiàn)也逐漸增多，但大多數(shù)研究都停留在梓醇對單一信號通路的影響，事實上，信號通路之間是網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系的，存在相互串話（cross talk）。比如，BDNF可以通過與其受體TrkB結(jié)合而去激活PI3K和MAPK信號通路，去調(diào)節(jié)細(xì)胞的存活、軸突生長、蛋白的轉(zhuǎn)錄翻譯、細(xì)胞的增殖、分化、凋亡及應(yīng)激反應(yīng)等；而MAPK信號通路中的CREB可以促進(jìn)BD-NF的分泌；同時，MAPK又可以調(diào)控NF-κB，進(jìn)一步調(diào)控凋亡和起到抗炎的作用；且BDNF又與ACh正相關(guān)，那么BDNF 與ACh又存在怎樣的內(nèi)在聯(lián)系？是否學(xué)習(xí)與記憶能力的提高與BDNF誘導(dǎo)的神經(jīng)重塑有關(guān)？而PI3K和MAPK兩條信號通路之間是否存在串話？它們對疾病的調(diào)控又是否起到協(xié)調(diào)作用，亦或是其他作用？BDNF旁分泌與自分泌的調(diào)控又是怎樣協(xié)調(diào)的？這些都還需要進(jìn)一步的研究。總之，梓醇具有多效性，其后續(xù)研究應(yīng)該關(guān)注其對疾病相關(guān)信號通路串話的影響。

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Review of Catalpol’s pleiotropic signaling pathways

WANG Jing-huan1，ZOU Li1，WAN Dong2，ZHU Hui-feng1，WANG Yuan1，QIN Lei1
（1.College of Pharmaceutical Sciences and Chinese Medicine，Southwest University，Chongqing 400716，China；2.Dept of Emergency Medicine ICU，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China）

Abstract：Catalpol is a kind of iridoid，which has wide pharma-cological activities，including anti-cerebral ischemia，improving senile dementia，anti-inflammation，inhibiting capillary permea-bility，relieving pain，anti-tumor，antidiarrheal，reducing blood sugar level，protecting liver，and anti-aging．The mechanisms of Catalpol effects have been well studied．Signaling pathways in-clude NF-κB signaling pathway，PI3K／AKT signaling pathway，BDNF／TrkB signaling pathway，JAK2／STAT3／angiogenesis sig- naling pathway，MAPK signaling pathway，TGF-β／Smad signa-ling pathway，and ACh signaling pathway．We reviewed related signaling pathways of Catalpol effects，in order to broaden the understanding of molecular mechanism and signaling pathways of Catalpol，to know the status of catalpol，and to provide new di-rection to study Catalpol．

Key words：Catalpol；signaling pathways；PI3K／AKT；BDNF；ACh；JAK2／STAT3；MAPK

作者簡介：王靜歡（1992－），女，碩士生，研究方向：中醫(yī)藥和缺血性腦卒中神經(jīng)保護(hù)與神經(jīng)修復(fù)，E-mail：1490713491＠qq．com；?；埒P（1971－），女，博士，副教授，研究方向：缺血性腦卒中神經(jīng)保護(hù)與神經(jīng)修復(fù)，補(bǔ)益藥與活血化瘀藥，通訊作者，E-mail：zhfbsci＠126．com

基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項目（No 81073084）；重慶市自然科學(xué)基金項目（No CSTC 2010BB5127）；教育部中央高校重點項目（No XDJK2012B010）；重慶市基礎(chǔ)與前沿研究計劃項目（No cstc2014jcyjA10083）

收稿日期：2015－05－30，修回日期：2015－06－29

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1001－1978（2015）09－1189－06

doi：10．3969／j．issn．1001－1978．2015．09．002