環(huán)孢霉素A 在改善彌漫性軸索損傷患者神經(jīng)功能及氧代謝中的效果*

凌成明 范雙民

(1.武警四川總隊(duì)醫(yī)院神經(jīng)外科， 四川 樂(lè)山 614000；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院， 四川 成都 610041)

環(huán)孢霉素A 在改善彌漫性軸索損傷患者神經(jīng)功能及氧代謝中的效果*

凌成明1范雙民2

(1.武警四川總隊(duì)醫(yī)院神經(jīng)外科， 四川 樂(lè)山 614000；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院， 四川 成都 610041)

目的 評(píng)價(jià)環(huán)孢霉素A在改善彌漫性軸索損傷(DAI)患者神經(jīng)功能及氧代謝中的效果。方法 將58 例彌漫性軸索損傷患者隨機(jī)分成試驗(yàn)組和對(duì)照組各29 例。試驗(yàn)組采用常規(guī)療法聯(lián)合環(huán)孢霉素A(Cyclosporin A，CsA)治療，對(duì)照組采用常規(guī)療法聯(lián)合尼莫地平治療，分別于治療1、3、7、14d采集患者血清及腦脊液檢測(cè)糖分解烯醇酶(2-phospho-D-glycerate hydrolase，NSE)及髓鞘堿性蛋白(Myelin Basic Protein，MBP)水平，比較兩組NSE及MBP水平，觀察CsA對(duì)患者神經(jīng)功能的作用。并于治療前后監(jiān)測(cè)兩組患者腦氧代謝指標(biāo)CaO2、CERO2、CjvO2及SjvO2，比較兩組之間的差異，觀察CsA對(duì)患者氧代謝的影響；以格拉斯哥昏迷評(píng)分(GCS)和GOS預(yù)后評(píng)分判定療效。結(jié)果 CsA治療組患者血清及腦脊液NSE和MBP 水平均較對(duì)照組顯著降低(均P<0.05)，氧代謝指標(biāo)較對(duì)照組也明顯升高(P<0.05)，且治療后GCS和GOS評(píng)分均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，顯效率也高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 CsA應(yīng)用于DAI 患者，能有效改善其神經(jīng)功能及氧代謝，并可改善患者預(yù)后和康復(fù)，效果優(yōu)于對(duì)照組，值得臨床推廣應(yīng)用。

彌漫性軸索損傷； 環(huán)孢霉素A； 神經(jīng)功能； 氧代謝； 效果

彌漫性軸索損傷(Difuse Axonal Injury，DAI)是顱腦發(fā)生旋轉(zhuǎn)和(或) 成角加(減) 速度、腦組織內(nèi)部剪應(yīng)力作用而產(chǎn)生的一種原發(fā)性常見(jiàn)的重型顱腦損傷，具有較高的致殘率和死亡率[1]。近年來(lái)，對(duì)于DAI的治療有了新的進(jìn)展，國(guó)內(nèi)外已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，環(huán)孢霉素A(Cyclosporin A,CsA)能有效減輕彌漫性軸索損傷[2，3]。然而其臨床運(yùn)用的報(bào)道還比較少見(jiàn)。筆者通過(guò)觀察CsA對(duì)DAI患者神經(jīng)功能及氧代謝的影響，以期對(duì)CsA運(yùn)用于人體提供科學(xué)依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將本院收治的58 例符合彌漫性軸索損傷診斷的患者納入觀察，隨機(jī)分成試驗(yàn)組和對(duì)照組各29 例。試驗(yàn)組中男性19 例，女性10 例，平均年齡(48.71±18.57)歲，因車(chē)禍?zhǔn)軅?1例，高處墜落4 例，其它受傷4 例，納入時(shí)格拉斯哥昏迷評(píng)分(GCS)(6.21±2.39)分；對(duì)照組中男性21 例，女性8 例，平均年齡(49.31±20.69)歲，因車(chē)禍?zhǔn)軅?3 例，高處墜落傷4 例，其它受傷2 例，GCS評(píng)分(5.92 ±2.38)分。兩組間一般資料無(wú)差異(P<0.05)，具有可比性。

1.2 DAI診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]①明確的頭部外傷史。②受傷后昏迷6小時(shí)以上。③行CT、MRI檢查提示腦白質(zhì)彌漫性水腫，胼胝體、腦干、基底節(jié)腦室、皮髓質(zhì)交界區(qū)等多發(fā)出血灶或非出血性損傷。④影像學(xué)檢查顯示輕微，但臨床癥狀明顯。⑤手術(shù)發(fā)現(xiàn)軸索損傷。

1.3 治療方法 58例患者均于重癥監(jiān)護(hù)室監(jiān)控生命體征，進(jìn)行輸液提高營(yíng)養(yǎng)支持和維持體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，并行促醒、減輕腦水腫、降低顱內(nèi)壓、預(yù)防控制感染等基礎(chǔ)治療。根據(jù)患者情況，需行氣管插管和呼吸機(jī)輔助治療的，行相關(guān)治療。待患者生命體征正常穩(wěn)定后，每日1次高壓氧治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組采用尼莫地平靜脈泵入，10mg/d，1ml/h,7天后改口服，40mg/次，每日3次，連續(xù)口服21天；實(shí)驗(yàn)組采用環(huán)孢霉素A靜脈泵入，50mg/d，5mg/h，7天后改口服，200mg/次，每日1次，連續(xù)口服21天。

1.4 觀察指標(biāo) 分別于治療前及治療后1、3、7、14d采集靜脈血，并于同時(shí)間點(diǎn)采集腦脊液，按照說(shuō)明書(shū)操作，用酶聯(lián)免疫法測(cè)定血清及腦脊液中的糖分解烯醇酶(NSE)及髓鞘堿性蛋白(MBP)含量，以研究CsA對(duì)彌漫性軸索損傷患者神經(jīng)功能的影響；選擇CaO2、CERO2、CjvO2和SjvO2作為氧代謝的觀察指標(biāo)，通過(guò)INVOS 5100腦氧飽和度檢測(cè)儀監(jiān)測(cè)兩組患者治療前后的4個(gè)指標(biāo)值。采用格拉斯哥( Glasgow coma scale，GCS)評(píng)分進(jìn)行療效判定，分別于治療后7天和14天時(shí)進(jìn)行。治療后30天采用格拉斯哥預(yù)后評(píng)分量表( Glasgow outcome scale，GOS) 的5 級(jí)劃分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分，以恢復(fù)良好和中度殘疾表示顯效。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清及腦脊液NSE含量比較 治療前，兩組患者血清及腦脊液中NSE含量無(wú)明顯差異(P>0.05)；隨著治療時(shí)間的增加，血清及腦脊液中NSE含量逐漸增加，到第3天達(dá)到峰值后，呈下降趨勢(shì)，與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組血清及腦脊液中NSE含量均顯著低于對(duì)照組(均P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血清及腦脊液NSE含量比較

注：與對(duì)照組比較，①P<0.05

2.2 兩組患者血清及腦脊液MBP含量比較 治療前，兩組患者血清及腦脊液中MBP含量無(wú)明顯差異(P>0.05)；隨著治療時(shí)間的增加，血清及腦脊液中MBP含量逐漸增加，到第3天達(dá)到峰值后，呈下降趨勢(shì)，與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組血清及腦脊液中MBP含量均顯著低于對(duì)照組(均P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者氧代謝指標(biāo)比較 治療前兩組患者的氧代謝指標(biāo)比較均無(wú)顯著差異(均P>0.05)；而治療后試驗(yàn)組的CERO2、CjvO2及SjvO2均高于對(duì)照組，CaO2則低于對(duì)照組(均P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者GCS 和GOS評(píng)分比較 兩組患者治療后的GCS評(píng)分都有改善，與觀察組比較，試驗(yàn)組改善更顯著(P<0.05)；治療3個(gè)月后的GOS評(píng)分也有顯著差異(P<0.05)，提示試驗(yàn)組明顯高于對(duì)照組，見(jiàn)表4；試驗(yàn)組的顯效率也明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血清及腦脊液MBP含量比較

注：與對(duì)照組比較,①P<0.05

表3 兩組患者氧代謝指標(biāo)比較

注：與對(duì)照組比較，①P<0.05

Table 4 Comparison of different time points GCS and GOS of two groups score

組別例數(shù)治療前治療7d后治療14d后GOS評(píng)分對(duì)照組294.28±1.286.13±1.56①9.74±1.58①2.39±0.58①試驗(yàn)組294.39±1.279.87±1.7513.49±1.384.53±0.49

注：與對(duì)照組比較，①P<0.05

表5 兩組患者療效比較(n,×10-2)

注：與對(duì)照組比較，①P<0.05

3 討論

NSE是一種特異存在于神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)分泌細(xì)胞中的蛋白質(zhì)，正常生理狀態(tài)下，腦脊液中含量很少。據(jù)研究報(bào)道[5～7]，DAI患者受傷后，腦脊液及血清中NSE均會(huì)顯著升高，其升高水平與患者預(yù)后密切相關(guān)，NSE水平越高，患者預(yù)后越差。因此NSE可作為藥物對(duì)大腦神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)的評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)預(yù)后評(píng)價(jià)亦有指導(dǎo)作用。MBP是一種特殊的中樞神經(jīng)蛋白，只有少突膠質(zhì)細(xì)胞和周?chē)窠?jīng)雪旺細(xì)胞內(nèi)能合成，其他非神經(jīng)組織基本很少產(chǎn)生[8]。有研究表明[9，10]，DAI 患者的預(yù)后及腦損傷程度與MBP 的水平密切相關(guān)，預(yù)后良好的DAI患者腦脊液及血清中MBP水平較預(yù)后較差的患者有明顯降低。因此血清及腦脊液中MBP水平可作為指標(biāo)觀察DAI患者腦損傷的嚴(yán)重程度。本研究發(fā)現(xiàn)，在治療前，兩組患者血清及腦脊液中NSE及MBP 水平無(wú)顯著差異，而隨著治療兩組均有增高趨勢(shì)，這顯然與軸索損傷的逐漸加重相關(guān)。損傷早期，軸索未斷裂，首先出現(xiàn)腫脹增粗，隨著腦組織缺血、缺氧、壞死等繼發(fā)性損傷的出現(xiàn)，軸索腫脹崩潰，腦細(xì)胞代謝障礙和腦水腫在數(shù)小時(shí)后形成，大量壞死的神經(jīng)細(xì)胞釋放NSE和MBP至腦脊液中，導(dǎo)致腦脊液NSE及MBP水平升高。隨著血腦屏障的破壞，部分NSE和MBP釋放進(jìn)入血清，導(dǎo)致血清NSE和MBP水平也逐漸升高。運(yùn)用環(huán)孢霉素A進(jìn)行治療后，患者血清及腦脊液中NSE、MBP水平均下降，且顯著低于對(duì)照組，說(shuō)明CsA能明顯降低腦損傷患者腦脊液及血清NSE和MBP水平，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。而經(jīng)其治療后的患者在經(jīng)GCS和GOS評(píng)估后，預(yù)后均明顯好于對(duì)照組，說(shuō)明其能改善患者預(yù)后。此外，彌漫性軸索損傷患者，除了存在神經(jīng)系統(tǒng)受損的嚴(yán)重情況外，還表現(xiàn)腦氧代謝異常的癥狀，氧代謝異常的存在也必然影響患者的預(yù)后和康復(fù)[11]，因此早期治療如能改善患者腦氧代謝，就能更大程度地改善患者的預(yù)后和康復(fù)程度。本研究也同時(shí)發(fā)現(xiàn)，CsA能改善患者腦部氧代謝，而且和對(duì)照組比較有顯著差異(P<0.05)，具有一定優(yōu)勢(shì)。

CsA是作為一種免疫抑制劑而開(kāi)發(fā)的，臨床主要應(yīng)用于改善器官移植后的排異反應(yīng)[12]。有學(xué)者實(shí)驗(yàn)研究[13]發(fā)現(xiàn)，CsA治療海馬區(qū)和軸索神經(jīng)元損傷，效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，并能明顯地促進(jìn)大鼠學(xué)習(xí)和記憶能力的恢復(fù)。

4 結(jié)論

CsA應(yīng)用于人彌漫性軸索損傷，能促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)和康復(fù)，改善腦氧代謝，進(jìn)而改善患者的預(yù)后，值得臨床推廣應(yīng)用。

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The effect of Cyclosporine A on improving neural function and oxygen metabolism in patients with diffuse axonal injury

LING Chengming1, FAN Shuangmin2

(1.SichuanArmedPoliceHospital,Leshan614000,Sichuan; 2.WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610000 )

Objective To evaluate the effects of cyclosporine A in improving neural function and oxygen metabolism in patients with diffuse axonal injury. Methods 58 patients with diffuse axonal injury were randomly divided into experimental group and control group with 29 cases in each group. The test group with conventional therapy combined with cyclosporine A (Cyclosporin, A, CsA) treatment, the control group with conventional therapy combined with nimodipine treatment, respectively for 1, 3, 7, serum and cerebrospinal fluid of patients with 14d collecting and detecting sugar decomposition enolase (2-phospho-D-glycerate hydrolase, NSE) and myelin basic protein (Myelin Basic Protein, MBP) level, NSE and MBP levels were compared between the two groups, to observe the effects of CsA on neurological function. And the monitoring of the two groups of patients with cerebral oxygen metabolism indexes of CaO2, CERO2, CjvO2and SjvO2before and after treatment, compared the differences between the two groups, to observe the effects of CsA on oxygen metabolism in patients with; by Glasgow Coma Scale (GCS) and the GOS score to judge the curative effect. Results Both the serum and CSF MBP and NSE level of experimental group patients were decreased significantly than the control group (P<0.05), oxygen metabolism index also obviously higher than the control group (P<0.05), and GCS and GOS scores after treatment were higher than the control group, the difference was statistically significant (P<0.05), the efficiency is also higher than the control group, the difference was statistically significant (P<0.05). Conclusion CsA can effectively improve the neurological function and oxygen metabolism in patients with DAI, it also can improve the patients' prognosis and rehabilitation, the effect is better than that of control group, it is worth clinical promotion.

Diffuse axonal injury; Cyclosporine A; Neural function; Oxygen metabolism; Effect

四川省衛(wèi)生廳科研課題(110610)

R 651

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2015.06.010

2014-10-10；

2015-03-06； 編輯： 母存培)