重組人腦利鈉肽治療高齡心衰患者的療效及安全性

王聿杰, 黃帶發(fā), 張曉琳, 車(chē)海龍

(沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院 第二干部病房, 遼寧 沈陽(yáng), 110015)

重組人腦利鈉肽治療高齡心衰患者的療效及安全性

王聿杰, 黃帶發(fā), 張曉琳, 車(chē)海龍

(沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院 第二干部病房, 遼寧 沈陽(yáng), 110015)

摘要:目的 評(píng)價(jià)重組人腦利鈉肽(rhBNP)治療高齡心衰患者的療效及安全性。方法108例年齡≥80歲的高齡心衰患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組(rhBNP治療)和對(duì)照組(硝酸甘油治療)，每組54例。觀(guān)察2組患者的臨床療效、心功能及血清NT-ProBNP的變化。測(cè)量血壓、心率、腎功，并對(duì)不良事件進(jìn)行記錄。結(jié)果2組24 h液體出量無(wú)顯著差異, 72 h后試驗(yàn)組的呼吸困難和臨床狀況的改善顯著優(yōu)于對(duì)照組(P=0.027); 2組治療后1周LVEF值均升高，且試驗(yàn)組顯著高于對(duì)照組(P=0.016); 2組治療后1周血清NT-ProBNP水平均下降，且2組下降程度有顯著差異(P=0.000); 試驗(yàn)組24 h血清NT-ProBNP水平較基線(xiàn)值明顯下降(P=0.000); 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)顯著差異(P=0.721)。結(jié)論重組人腦利鈉肽能明顯改善高齡心衰患者的呼吸困難程度及全身臨床狀況，在改善心功能及降低血清BNP方面優(yōu)于硝酸甘油，其安全性與硝酸甘油類(lèi)似。

關(guān)鍵詞:高齡老人; 心力衰竭; 重組人腦利鈉肽; 療效; 安全性

心力衰竭是一種復(fù)雜的臨床綜合征，是各種心臟病的嚴(yán)重階段，其發(fā)生率隨年齡而上升[1-3]。近年來(lái)由于心血管疾病治療的進(jìn)展，心衰患者的生活質(zhì)量明顯改善，存活時(shí)間延長(zhǎng)，死亡率降低。但隨著人群老齡化，心衰的發(fā)病率仍呈上升趨勢(shì)。重組人腦利鈉肽(rhBNP)是一種通過(guò)重組DNA技術(shù)合成的生物制劑，由于與心室肌產(chǎn)生的內(nèi)源性多肽有相同的由32個(gè)氨基酸組成的序列，因此有相同的作用機(jī)制，可以有效緩解心力衰竭患者的臨床癥狀，改善患者血流動(dòng)力學(xué)[4-7]。本研究評(píng)價(jià)rhBNP對(duì)高齡心衰患者的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1　研究對(duì)象

選擇2011年6月—2014年6月本科住院的≥80歲的高齡患者108例，其中男102例，女6例，平均年齡(85.94±5.56)歲; NYHA心功能分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)，心功能Ⅲ級(jí)68例(63.0%), Ⅳ級(jí)40例(37.0%)。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合中國(guó)2010年急性心力衰竭診斷和治療指南制定的AHF診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：心源性休克、血容量不足、低血壓、嚴(yán)重肝腎功能不全、肥厚性、限制型心肌病、重度瓣膜狹窄、縮窄性心包炎及重度肺動(dòng)脈高壓。入選患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組(rhBNP治療)和對(duì)照組(硝酸甘油治療)，每組54例。2組患者的年齡、性別、心衰的原發(fā)疾病、合并癥等基本資料特征比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2　研究方法

2組均在常規(guī)利尿、強(qiáng)心、ACEI/ARB、β受體阻滯劑藥物治療心力衰竭基礎(chǔ)上，分別使用rhBNP和硝酸甘油治療。試驗(yàn)組使用rhBNP(新活素，成都諾迪康生物制藥有限公司)，首先以1.5 μg/kg靜脈沖擊后，隨后以0.007 5 μg/(kg·min)連續(xù)靜脈滴注5～7 d。對(duì)照組使用硝酸甘油(廣州白云山明興制藥有限公司)，開(kāi)始劑量為5 μg/min靜脈泵入，每次增加5 μg/min，視血壓情況調(diào)整，直至達(dá)到臨床效應(yīng)，每天間斷10 h連續(xù)輸注5～7 d。

1.3　觀(guān)察指標(biāo)

① 液體出量：記錄給藥前及用藥24 h后尿量變化; ② 臨床狀況：用藥72 h后呼吸困難及臨床狀況的改善情況; ③ 心功能：用藥前及用藥1周后測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF); ④ 血清N端B型鈉尿肽原(NT-ProBNP): 用藥前、用藥24 h及1周后檢測(cè)血清NT-ProBNP水平; ⑤ 安全性評(píng)價(jià)：監(jiān)測(cè)心率、血壓，測(cè)定給藥后的0、1、3、7 d血肌酐，并對(duì)用藥過(guò)程中及之后的所有不良事件進(jìn)行記錄。

1.4　呼吸困難療效判定標(biāo)準(zhǔn)

判定治療后2組患者呼吸困難療效，參照文獻(xiàn)[9]將呼吸困難程度分級(jí): Ⅰ級(jí)為平臥位呼吸困難；Ⅱ級(jí)為夜間陣發(fā)性呼吸困難；Ⅲ級(jí)為半臥位呼吸困難；Ⅳ級(jí)為端坐呼吸。療效判定：呼吸困難程度改善2級(jí)以上顯效，呼吸困難程度改善1級(jí)以上為有效，呼吸困難程度無(wú)明顯改善或病情惡化、死亡為無(wú)效。

2結(jié)果

2.1　患者的基線(xiàn)特征

試驗(yàn)組中男51例(94.4%), 女3例(5.6%); 心衰病因：冠心病46例(85.2%), 高血壓病心臟病7例(13.0%), 缺血性心肌病1例(1.8%), 合并心房顫動(dòng)11例(20.4%), 心功能Ⅲ級(jí)33例(61.1%), 心功能Ⅳ級(jí)21例(38.9%)。對(duì)照組中男51例(94.4%), 女3例(5.6%); 心衰病因：冠心病47例(87.0%), 高血壓病心臟病6例(11.2%), 缺血性心肌病1例(1.8%), 合并心房顫動(dòng)10例(18.5%), 心功能Ⅲ級(jí)35例(64.8%), 心功能Ⅳ級(jí)19例(35.2%)。2組患者的年齡、性別、心衰的原發(fā)疾病、合并癥等基本資料特征比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1　2組患者臨床資料比較

2.2　臨床療效比較

2組24 h液體出量均顯著增加，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(1567±305)、(1495±387),P=0.625]; 試驗(yàn)組用藥72 h后的呼吸困難和臨床狀況的改善為顯效36例(66.7%), 有效13例(24.1%), 無(wú)效5例(9.2%), 總有效率為90.8%(49/54)。對(duì)照組用藥72 h后的呼吸困難和臨床狀況的改善為顯效25例(46.3%), 有效15例(27.8%), 無(wú)效14例(25.9%), 總有效率為74.1%(40/54)。試驗(yàn)組的呼吸困難和臨床狀況的改善顯著優(yōu)于對(duì)照組(P=0.027)。見(jiàn)表2。

表2　2組治療72 h后呼吸困難改善比較[n(%)]

與對(duì)照組比較，*P<0.05。

2.3　心功能比較

試驗(yàn)組治療后1周LVEF值升高[(39.1±4.7)%、(50.2±5.5)%,P=0.000], 對(duì)照組治療后1周LVEF值亦升高[(38.7±5.0)%、(45.1±4.1)%,P=0.002], 試驗(yàn)組與對(duì)照組升高的程度比較有顯著差異[(50.2±5.5)%、(45.1±4.1)%,P=0.016]。

2.4　血清NT-ProBNP水平比較

試驗(yàn)組治療后1周血清NT-ProBNP水平下降較治療前[(8 023±1 065)、(2 807±934),P=0.000](本院80歲高齡老人正常值為0～450 pg/mL), 對(duì)照組治療后1周血清NT-ProBNP水平亦下降[(7 968±1316)、(4 501±982),P=0.000)], 且下降的程度2組比較有顯著差異[(2 807±934)、(4 501±982),P=0.000]。試驗(yàn)組24 h血清NT-ProBNP水平較基線(xiàn)值明顯下降[(8 023±1065)、(5 442±882),P=0.000], 對(duì)照組下降不明顯[(7 968±1316)、(7 623±976),P=0.709]。

2.5　安全性比較

試驗(yàn)組在治療過(guò)程中及之后出現(xiàn)的的不良反應(yīng)包括血壓下降5例(9.2%)、頭痛1例(1.9%)、心動(dòng)過(guò)速2例(3.7%)、腎功能惡化2例(3.7%)、其他2例(3.7%), 總的不良反應(yīng)為12例(22.2%)。對(duì)照組在治療過(guò)程中及之后出現(xiàn)的不良反應(yīng)同樣包括血壓下降4例(7.4%)、頭痛3例(5.5%)、心動(dòng)過(guò)速3例(5.5%)、腎功能惡化3例(5.5%)、其他1例(1.9%), 總的不良反應(yīng)為14例(25.9%)。2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(22.2%∶25.9%,P=0.721)。見(jiàn)表3。

表3　2組治療過(guò)程中及之后的不良事件[n(%)]

3討論

老年人心血管系統(tǒng)在形態(tài)和功能上發(fā)生了一系列變化，其儲(chǔ)備功能也隨之下降，加之有害的心肌張力改變，心輸出量減少，使老年心衰的發(fā)病率日益升高[2]。尤其是年齡≥80歲的高齡心衰患者，其心、肺等重要器官的儲(chǔ)備能力及抗病能力均顯著下降，機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性發(fā)生改變時(shí)易受多種因素的影響而誘發(fā)心衰，且程度較重，死亡率較高[10-13]。

本研究顯示, rhBNP可以改善高齡心衰患者的呼吸困難和臨床狀況，其療效優(yōu)于硝酸甘油，其機(jī)制考慮如下: rhBNP和硝酸甘油均可以降低心臟的前后負(fù)荷、改善心衰患者的血流動(dòng)力學(xué)，因而都可以改善高齡患者的心功能、增加液體出量，因而可以減輕呼吸苦難和改善臨床癥狀[14-15]。除此之外, rhBNP還可以減少和拮抗內(nèi)源性激素的分泌和釋放，如減少內(nèi)皮素、去甲腎上腺素、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的釋放，拮抗垂體后葉加壓素和交感神經(jīng)的作用，可以進(jìn)一步降低肺循環(huán)阻力，緩解患者的呼吸困難，改善患者的臨床狀況，同時(shí)rhBNP的作用機(jī)制是模擬生理過(guò)程，因而有比較較好的生物利用度[16]。

BNP主要由心室合成，心肌缺血、壞死、損傷、心室壁張力及壓力負(fù)荷過(guò)重等均可刺激BNP的合成、分泌、釋放[17-18]。血清BNP水平與LVEF、NYHA心功能分級(jí)密切相關(guān)，是多種心血管疾病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[19]。而NT-proBNP半衰期較BNP長(zhǎng)、穩(wěn)定，含量相對(duì)較高[20-21], 是常用的檢測(cè)指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療1周后，試驗(yàn)組和對(duì)照組的血清NT-ProBNP水平均有明顯下降，LVEF有明顯上升，且試驗(yàn)組LVEF上升和NT-ProBNP水平下降更明顯。另外，試驗(yàn)組用藥24 h后NT-ProBNP水平較前下降明顯(P<0.05), 而硝酸甘油治療組NT-ProBNP水平下降不明顯(P>0.05), 說(shuō)明rhBNP和硝酸甘油均可以增加心搏量，改善心功能，降低了對(duì)BNP系統(tǒng)的刺激，使其合成釋放量減少。但rhBNP較硝酸甘油可以更迅速、有效地改善血流動(dòng)力學(xué)，改善高齡心衰的心功能，其療效優(yōu)于硝酸甘油。

本研究發(fā)現(xiàn), rhBNP的主要不良反應(yīng)包括低血壓，頭痛、心動(dòng)過(guò)速、腎功能惡化等，通過(guò)分析，其不良反應(yīng)的發(fā)生與藥物劑量呈正相關(guān)，在減量后都可以很快恢復(fù)正常，且隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)其不良反應(yīng)逐漸減少，考慮可能與心功能的改善、臨床狀況的好轉(zhuǎn)、對(duì)藥物的逐漸耐受有關(guān)。2組不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明rhBNP具有與硝酸甘油相似的安全性。

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Efficacy and safety of recombinant human

brain natriuretic peptide in treatment

of elderly patients with heart failure

WANG Yujie, HUANG Daifa, ZHANG Xiaolin, CHE Hailong

(TheSecondWardofCadres,GeneralHospitalofShenyangMilitaryCommand,Shenyang,Liaoning, 110015)

ABSTRACT:ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of recombinant human brain natriuretic peptide(rhBNP)in the treatment of elderly patients with heart failure(HF). MethodsA total of 108 elderly patients aged more than 80 years old were randomly divided into experimental group (treated by rhBNP) and control group (treated by nitroglycerin), with 54 patients in each group. The clinical efficacy, heart function and the changes of blood serum NT-ProBNP were observed. Blood pressure, heart rate and kidney function were measured, and adverse events were recorded. ResultsThere was no significant difference in urine output in the two groups within 24 hours. The improvement of dyspnea and clinical symptoms in the experimental group was superior to that in control group after 72 hours (P=0.027). The LVEF values in the two groups were both increased after one week of treatment and the LVEF value in the experimental group was higher than that in the control group (P=0.016). After one week treatment, the blood serum NT-ProBNP decreased in the two groups, and there was significant difference in the decreasing degree in the two groups (P=0.000). Blood serum NT-ProBNP was decreased after 24 hours in experimental group than baseline value (P=0.000). There was no significant difference between two groups in the adverse events (P=0.721). ConclusionRecombinant human brain natriuretic peptide could improve dyspnea and clinical symptoms of elderly patients with HF. And it is superior to nitroglycerin in decreasing blood serum BNP and improving heart function. Meanwhile, rhBNP is as safe as nitroglycerin.

KEYWORDS:elderly patients; heart failure; recombinant human brain natriuretic peptide; efficacy; safety

通信作者:黃帶發(fā), E-mail: huang_daifa@sina.com

收稿日期:2014-11-21

中圖分類(lèi)號(hào):R 541.6

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1672-2353(2015)09-021-04

DOI:10.7619/jcmp.201509006