肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的危險因素分析

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepatic cholangiocar cinoma，ICC）的危險因素較多［1，2］，對其相關(guān)危險因素進(jìn)行分析，以便更好的指導(dǎo)臨床治療，有十分重要的現(xiàn)實意義。本研究中，收集北京大學(xué)深圳醫(yī)院2012年9月～2014年9月收治的ICC患者79例進(jìn)行研究，探討ICC的危險因素?，F(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

資料和方法

一、研究對象

收集北京大學(xué)深圳醫(yī)院2012年9月～2014年9月的ICC患者79例進(jìn)行研究，其中男56例，女23例，年齡21～78歲，平均年齡（53.12±10.49）歲。所有患者均行手術(shù)治療、病理證實為ICC，排除合并肝細(xì)胞癌或其他癌癥病史的患者。將這79例患者設(shè)為實驗組，并將同期在本院接受健康體檢者158例作為對照組。與實驗組按1：2隨機配比，配比條件：性別、民族相同，居住在同一省份，年齡相差不超過士4歲。兩組之間的性別、年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.005）。本次研究獲得醫(yī)院倫理委員會討論通過。

二、研究方法

對兩組患者的各項人口學(xué)資料進(jìn)行調(diào)查，以及相關(guān)危險因素，包括糖尿病史、肝臟疾病史、吸煙和飲酒史等，并對患者進(jìn)行血清學(xué)檢測，檢測項目包括：血常規(guī)、肝腎功能、HBV DNA、HCV病毒標(biāo)志物（抗－HCV）、HBV血清標(biāo)志物等。所有研究對象資料的收集整理均由同一名接受嚴(yán)格培訓(xùn)的醫(yī)師完成，調(diào)查內(nèi)容采用統(tǒng)一量表形式。實驗組必須經(jīng)手術(shù)標(biāo)本病理學(xué)確診，對照組常規(guī)進(jìn)行超聲檢查，對疑似為肝硬化、血管瘤、肝囊腫、膽石癥等情況，進(jìn)一步行CT或MRI（MRCP）檢查，并與同2名專家（1名外科學(xué)及1名影像學(xué)）同時診斷，診斷不一致或不明確者剔除。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

研究所得數(shù)據(jù)均輸入表格，采用SPSS 15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，先對所得計數(shù)資料均進(jìn)行χ2檢驗，計量資料均進(jìn)行t檢驗，并以（±s）進(jìn)行表示。對相關(guān)危險因素先予以單因素條件Logistic回歸分析，得出各研究因素的OR值和95%可信區(qū)間；對有統(tǒng)計學(xué)差異的因素予以多因素條件Logistic回歸分析，得出最終擬合模型。并對P值進(jìn)行檢測，如果可得P＜0.05，則視為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、單因素分析

經(jīng)單因素分析，與ICC相關(guān)的危險因素一共有7個，分別為肝內(nèi)膽管結(jié)石、酒精性肝硬化、乙型肝炎相關(guān)性肝硬化、其他原因肝硬化、膽總管結(jié)石、血清HBs Ag陽性，以及肝血吸蟲病（均P＜0.05）。具體結(jié)果如表1所示。

二、多因素分析

經(jīng)多因素分析，與ICC相關(guān)的危險因素有6個，分別為肝內(nèi)膽管結(jié)石、酒精性肝硬化、乙型肝炎相關(guān)性肝硬化、其他原因肝硬化、肝血吸蟲病及血清HBs Ag陽性（均P＜0.05）。具體結(jié)果如表2所示。

表1 兩組危險因素比較（例，%）

表2 ICC多因素Logistic回歸分析

討 論

ICC是一種臨床較為常見的惡性腫瘤，來源于肝內(nèi)小膽管上皮細(xì)胞［3－5］。ICC的危險因素有很多，本研究結(jié)果顯示，經(jīng)單因素分析，與ICC相關(guān)的危險因素一共有7個，分別為肝內(nèi)膽管結(jié)石、酒精性肝硬化、乙型肝炎相關(guān)性肝硬化、其他原因肝硬化、膽總管結(jié)石血清HBs Ag陽性，以及肝血吸蟲病。經(jīng)多因素分析，與ICC相關(guān)的危險因素有6個，分別為肝內(nèi)膽管結(jié)石、酒精性肝硬化、乙型肝炎相關(guān)性肝硬化、其他原因肝硬化、肝血吸蟲病及血清HBs Ag陽性。

1.肝內(nèi)膽管結(jié)石 肝內(nèi)膽管結(jié)石是我國及東南亞地區(qū)常見疾病，長期的肝內(nèi)膽管結(jié)石并發(fā)ICC的發(fā)病率為2%～10%［6－8］。肝內(nèi)膽管結(jié)石會導(dǎo)致膽汁淤積的出現(xiàn)，損傷到膽管，引發(fā)細(xì)菌感染，最終導(dǎo)致膽管出現(xiàn)慢性炎癥［9－12］。細(xì)菌感染的出現(xiàn)導(dǎo)致膽汁成分出現(xiàn)變化，細(xì)菌代謝產(chǎn)生大量的葡萄糖醛酸酶，在發(fā)生水解作用之后便會與鈣結(jié)合，形成大量的膽色素結(jié)石，從而進(jìn)一步加重了對膽管的機械性刺激［13，14］。炎癥導(dǎo)致膽管上皮細(xì)胞便分泌大量的輔助因子，激活癌基因，導(dǎo)致ICC的發(fā)生［15］。本次研究中多因素分析提示膽總管結(jié)石與膽管癌的發(fā)生有統(tǒng)計學(xué)意義，與國外學(xué)者的研究結(jié)果相符［16－17］。

2.肝硬化 目前普遍認(rèn)為肝硬化患者發(fā)生肝細(xì)胞癌、ICC的風(fēng)險明顯增高［18］。由于我國的實際國情，肝炎肝硬化患者較多，而乙肝病毒攜帶者則更多，而歐美國家則酒精性肝硬化的患者較多。血清HBsAg陽性的患者體內(nèi)HBV病毒大量復(fù)制，導(dǎo)致HBV-DNA定量升高，其導(dǎo)致ICC的發(fā)生風(fēng)險增高的機制可能是：膽管細(xì)胞損傷后激發(fā)炎癥，進(jìn)一步導(dǎo)致膽管細(xì)胞增殖和退行性改變，在基因分子水平能夠激活人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶轉(zhuǎn)錄表達(dá)，導(dǎo)致膽管細(xì)胞腫瘤形成［19－20］。本次研究中多因素分析提示肝硬化與ICC的發(fā)生有統(tǒng)計學(xué)意義，與國內(nèi)周華邦等［13］研究結(jié)果相符。

3.肝血吸蟲病 肝血吸蟲被廣泛認(rèn)為與ICC發(fā)病有密切的關(guān)聯(lián)，目前關(guān)于其機制尚未清楚，導(dǎo)致膽管癌的機制可能是：血吸蟲蟲體的活動、代謝產(chǎn)物對肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞產(chǎn)生機械性、化學(xué)性刺激，以及蟲體死亡后鈣化堵塞肝內(nèi)膽管后膽汁潴留形成的化學(xué)性刺激，導(dǎo)致膽管細(xì)胞增生肥大，繼而組織變形和腺瘤樣增生，多種因素作用下導(dǎo)致膽管細(xì)胞腫瘤形成。本次研究中多因素分析提示肝血吸蟲病與膽管癌的發(fā)生有統(tǒng)計學(xué)意義，與國內(nèi)周華邦等［13］研究結(jié)果相符。

綜上所述，ICC的危險因素眾多。因此，在今后，還需要在現(xiàn)有研究的基礎(chǔ)上，不斷擴大樣本容量和研究范圍予以進(jìn)一步分析，以更好的指導(dǎo)臨床診療。

1 閆學(xué)強，鄭楠楠，陳孝平，等.97例肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌臨床特點分析.肝膽外科雜志，2012，5：331-334.

2 吳震峰，張海斌，楊寧，等.慢性乙型肝炎病毒感染與肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的發(fā)病及其預(yù)后的相關(guān)性研究進(jìn)展.中華肝膽外科雜志，2013，11：873-877.

3 陳重，鄧旦，李茜，等.肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌超聲造影研究.中國超聲醫(yī)學(xué)雜志，2013，29：798-802.

4 Saxena A，Chua TC，Sarkar A，et al.Clinicopathologic and Treatment-Related Factors Influencing Recurrence and Survival after Hepatic Resection of Intrahepatic Cholangiocarcinoma：A 19-Year Experience from an Established Australian Hepatobiliary Unit.J Gastrointest Surg，2010，7：1128-1138.

5 崔云甫，李惠聲.肝內(nèi)膽管癌的診治進(jìn)展.國際外科學(xué)雜志，2012，5：292-295.

6 Sripa B，Pairojkul C.Cholangiocarcinoma：lessons from Thailand.Curr Opin Gastroenterol，2008，3：349-356.

7 Kubo S，Kinoshita H，Hirohashi K，et al.Hepatolithiasis associated with cholangiocarcinoma.World J Surg，1995，4：637-641.

8 Lesu rtel M，Regimbeau JM，F(xiàn)arges O，et al.Intrahepatic cholangiocarcinoma and hepatolithiasis：an unusual association in Western counties.Eur J Eur J Gastroenterol Hepatol，2002，9：1025-1027.

9 王剛.周圍型肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌CT影像征象分析.中國臨床醫(yī)學(xué)影像雜志，2013，6：436-438.

10 Zhang C，Tu Z，Du S，et al.Wang Y.Expression of Matrix Metalloproteinase 2 and Extracellular Matrix Metalloproteinase Inducer are Unfavorable Postoperative Prognostic Factors in Intrahepatic Cholangiocarcinoma.Pathol Oncol Res，2010，1：47-53.

11 袁磊，羅賢武，王義，等.肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌發(fā)病機制研究進(jìn)展.肝膽外科雜志，2013，5：389-391.

12 Reddy SK，Hyder O，Marsh JW，et al.Prevalence of Nonalcoholic Steatohepatitis Among Patients with Resectable Intrahepatic Cholangiocarcinoma.J Gastrointest Surg，2013，17：748-755.

13 周華邦，徐勤蓉，汪慧，等.肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的危險因素分析.中華肝臟病雜志，2009，12：935-939.

14 劉付寶，耿小平.肝內(nèi)膽管結(jié)石的病因?qū)W研究.肝膽外科雜志，2014，3：227-230.

15 王小平.肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌危險因素及發(fā)病機制研究.中國現(xiàn)代醫(yī)生，2012，16：75-77.

16 Lee TY，Lee SS，Jung SW，et al.Hepatitis B virus infection and intrahepatic cholangiocarcinoma in Korea：a case-control study.Am J Gastroenterol.2008，7：1716-1720.

17 Donato F，Gelatti U，Tagger A ，et al.Intrahepatic cholangiocarcinoma and hepatitis C and B virus infection，alcohol intake and hepatolithiasis：a case-control study in Italy.Cancer Causes Control，2001，10：959-964.

18 Okuda K，Nakanuma Y，Miyazaki M.Cholangiocarcinoma：recent progress.Part l：epidemiology and etiology.J Gastroenterol Hepatol，2002，17：1049-1055.

19 羅俊，羅放.肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌研究進(jìn)展.醫(yī)學(xué)信息，2014，13：626-626.

20 吳建滿，李銀官，鄭賢應(yīng)，等.肝硬化背景膽管細(xì)胞癌的MSCT影像診斷及實驗室檢查分析.醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2011，8：1197-1200.