吡格列酮聯(lián)合達(dá)英-35治療多囊卵巢綜合征55例

潘素榮，王孝良，呂金英

(1．河北省隆化縣中醫(yī)院，河北 承德 068150； 2．河北省隆化縣韓麻營中心衛(wèi)生院，河北 承德 068000)

吡格列酮聯(lián)合達(dá)英-35治療多囊卵巢綜合征55例

潘素榮1，王孝良1，呂金英2

(1．河北省隆化縣中醫(yī)院，河北 承德 068150； 2．河北省隆化縣韓麻營中心衛(wèi)生院，河北 承德 068000)

目的 觀察并探討吡格列酮聯(lián)合達(dá)英-35用于多囊卵巢綜合征（PCOS）促排卵的療效與安全性。方法 將2011年7月至2013年收治的105例久婚未孕的PCOS患者隨機(jī)分為治療組（55例）和對(duì)照組（50例），治療組予吡格列酮聯(lián)合達(dá)英-35并口服克羅米芬促排卵治療，對(duì)照組予達(dá)英-35并口服克羅米芬促排卵治療，療程24周，監(jiān)測(cè)兩組激素水平變化、排卵周期及妊娠率。結(jié)果 治療24周后，兩組血清睪酮（T）、黃體生成素（LH）水平及促卵泡激素（FSH）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）均較治療前顯著降低（P＜0．05），F(xiàn)SH水平變化不明顯；24周后，治療組T（2．3±0．8）nmol／L，LH（7．3±2．1）U／L，LH／FSH（1．5±0．5），HOMA-IR（2．5±0．6），水平分別明顯低于對(duì)照組的（2．7± 0．8）nmol／L，（8．2±2．3）U／L，（1．8±0．6）和（3．0±0．7），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。治療期間，治療組排卵周期取消率為16．54%、卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發(fā)生率為1．57%，明顯低于對(duì)照組的30．51%和6．36%（2=13．379，P＜0．001；2=7．503，P=0．006）；治療組妊娠率為34．55%，高于對(duì)照組的22．00%（2=2．020，P=0．155）。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為 23．64%，低于對(duì)照組的38．00%（2= 2．550，P=0．110）。結(jié)論 在常規(guī)使用克羅米芬促排卵基礎(chǔ)上，聯(lián)合吡格列酮與達(dá)英-35能進(jìn)一步改善激素分泌，優(yōu)化排卵，減輕OHSS發(fā)生率，提高妊娠率。

多囊卵巢綜合征；吡格列酮；達(dá)英-35；胰島素抵抗；排卵；激素

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡期婦女常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病，臨床可表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、持續(xù)性無排卵、高雄激素血癥、多毛癥、肥胖等，由PCOS所致不孕占無排卵型不孕的50% ～70%[1-2]。PCOS患者多因久婚未育或習(xí)慣性流產(chǎn)就診，臨床多采取人工周期療法促排卵治療。近年研究表明，胰島素抵抗（IR）是PCOS的重要病理基礎(chǔ)，50% ～80%的PCOS患者伴有IR[3]。筆者觀察了采用胰島素增敏劑吡格列酮聯(lián)合避孕藥達(dá)英-35對(duì)PCOS患者促排卵治療的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

選取醫(yī)院婦產(chǎn)科 2011年7月至 2013年久婚未孕就診的PCOS患者105例，均符合鹿特丹會(huì)議修訂的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：年齡≤40歲，月經(jīng)紊亂，無排卵，B超顯示卵巢囊變，高雄激素血癥。排除免疫性因素、生殖器及輸卵管因素、男性因素導(dǎo)致的不孕癥患者；先天性腎上腺皮質(zhì)增生、腎上腺腫瘤、甲狀腺疾病、雄激素分泌性腫瘤、肝功能不全（轉(zhuǎn)氨酶高于40 U／L）、腎功能不全（血肌酐高于120 μmol／L）、糖尿病、配偶精液異常者及失訪病例。105例患者中，年齡25～39歲，平均（32．6±4．1）歲；胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR)≥2．77者74例，伴血壓異常28例，伴糖耐量異常45例；超重者[體重指數(shù)（BMI)≥25 kg／m2]73例。按隨機(jī)數(shù)字表分為治療組（55例）和對(duì)照組（50例）。兩組患者一般資料比較未見顯著性差異（P＞0．05），具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較[例（%）]

1．2 治療方法

兩組患者均進(jìn)行飲食控制與運(yùn)動(dòng)干預(yù)，并在此基礎(chǔ)上給予人工促排卵治療并性生活指導(dǎo)。治療組于月經(jīng)周期第5天開始口服雌醇環(huán)丙孕酮片(商品名達(dá)英-35，德國拜耳醫(yī)藥保健品公司，國藥準(zhǔn)字為 H20090503)，每次1片，每日1次，連服21 d停藥，待撤退性出血第5天開始下1周期治療，共治療24周或6個(gè)月經(jīng)周期；同時(shí)服用鹽酸吡格列酮片（江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字為H20040631，規(guī)格為每片15 mg)，每日1片；同期給予克羅米芬膠囊（上海衡山藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字為H31021107，規(guī)格為每粒50 mg）促排卵治療，每日1粒，連服5 d。對(duì)照組僅在服用克羅米芬膠囊基礎(chǔ)上，口服雌醇環(huán)丙孕酮片治療。

1．3 觀察指標(biāo)

激素水平：于治療前與治療24周后當(dāng)月月經(jīng)或撤藥性出血第2至 4天取患者空腹靜脈血，檢測(cè)血清睪酮（T）、黃體生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）水平，T檢測(cè)采用放射免疫法，LH及FSH檢測(cè)采用電化學(xué)發(fā)光法。

HOMA-IR：另取靜脈血，測(cè)定血清胰島素（FIN，化學(xué)發(fā)光法）與空腹血糖(FBG，葡萄糖氧化酶法)，并通過公式(FIN× FBG)／22．5計(jì)算HOMA-IR，且不低于2．77判為胰島素抵抗[4]。

排卵周期數(shù)：經(jīng)陰道B超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育情況，若平均直徑≥16 mm的卵泡數(shù)目超過4個(gè)或使用促排卵藥至周期20 d仍無優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育，判定為周期取消[5]。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)處理采用 SPSS 19．0軟件。定量數(shù)據(jù)用均數(shù) ±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，定性數(shù)據(jù)采用構(gòu)成比[例（%）]表示，定量數(shù)據(jù)組間比較采用兩樣本 u檢驗(yàn)，定性數(shù)據(jù)構(gòu)成比的比較采用χ2檢驗(yàn)，單項(xiàng)有序列聯(lián)表數(shù)據(jù)比較采用 Mann-Whitney U秩和檢驗(yàn)。P＜0．05表示差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2和表3。治療過程中，觀察組有4例出現(xiàn)卵巢過度刺激綜合征（OHSS）癥狀，有4例出現(xiàn)低血糖癥狀，5例伴胃腸道反應(yīng)；對(duì)照組有15例出現(xiàn)OHSS癥狀，4例伴胃腸道不適。兩組上述癥狀均自行耐受，未影響服藥治療，不良反應(yīng)發(fā)生率分別為23．64%和38．00%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2．550，P=0．110）。

表2 兩組治療24周后激素水平與胰島素抵抗指數(shù)比較

表3 兩組患者治療后促排卵及妊娠情況比較[例（%）]

3 討論

PCOS患者中50% ～80%存在胰島素抵抗(IR)，王春霞等[6]報(bào)道中HOMA-IR值不低于2．77的比例為64．8%，IR是PCOS卵巢功能障礙病理基礎(chǔ)之一。IR導(dǎo)致的高胰島素血癥對(duì)生殖功能的影響表現(xiàn)為，胰島素能促進(jìn)雄性激素的合成，卵巢內(nèi)雄性激素水平升高直接導(dǎo)致卵泡發(fā)育和排卵異常，并導(dǎo)致閉鎖卵泡而使卵巢呈多囊性改變；通過胰島素受體直接作用于卵巢的卵泡顆粒細(xì)胞，抑制卵泡成熟；協(xié)同甾體激素調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜的增殖、分化和蛻膜化，導(dǎo)致黃體功能不全與子宮內(nèi)膜容受性降低，增加早孕流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[7]。目前，對(duì)PCOS排卵異常者的常規(guī)治療方法是口服克羅米芬或注射重組人促性腺激素促排卵治療，并予口服避孕藥物降低雄激素水平。克羅米芬是臨床應(yīng)用促排卵的經(jīng)典藥物，但長期使用可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜變薄、宮頸黏液質(zhì)量下降等不良反應(yīng)。

達(dá)英-35是一種合成避孕藥物，每片含2 mg醋酸環(huán)丙孕酮與0．035 mg炔雌醇，醋酸環(huán)丙孕酮可與雙氫睪酮競(jìng)爭雙氫睪酮受體，抑制 5α-還原酶活性，從而減少下丘腦促性腺激素的生成，減少LH的合成分泌，降低血液中雄激素水平，促進(jìn)月經(jīng)周期的恢復(fù)；炔雌醇可升高血中性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)水平，導(dǎo)致血游離睪酮下降，降低雄激素的分泌過多導(dǎo)致的多毛、痤瘡等臨床癥狀[8]。本試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)照組治療后 T，LH，LH／FSH及HOMA-IR明顯下降，內(nèi)分泌功能明顯改善，排卵周期有所改善，有利于受孕。

PCOS伴IR不孕者聯(lián)合應(yīng)用達(dá)英-35和胰島素增敏劑二甲雙胍可明顯改善內(nèi)分泌失調(diào)，促排卵，提高妊娠率[9]。吡格列酮屬第2代噻唑烷二酮類藥物，為具有高度選擇性的過氧化物酶體增殖因子激活受體 γ(PPAR-γ)激動(dòng)劑。既往研究表明，吡格列酮通過促進(jìn)脂肪肌細(xì)胞核內(nèi)PPAR-γ活性，增強(qiáng)脂肪、肌肉和肝臟等組織細(xì)胞膜上胰島素受體對(duì)胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗，間接降低雄性激素水平[10]；直接抑制甾體激素合成的關(guān)鍵限速酶，抑制卵巢和腎上腺的基礎(chǔ)雄激素分泌[11]；單獨(dú)使用吡格列酮可提高卵巢對(duì)重組人促性腺激素的反應(yīng)性，誘發(fā)排卵[12]，并能增加子宮內(nèi)膜厚度，改善子宮內(nèi)膜的容受性[13]，拮抗促排卵藥克羅米芬導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜變薄而影響胚胎著床的副作用[14]。本試驗(yàn)結(jié)果表明，口服避孕藥物達(dá)英-35基礎(chǔ)上加服胰島素增敏劑吡格列酮能進(jìn)一步改善體內(nèi)激素水平，為改善排卵打下基礎(chǔ)。隨訪期間，治療組排卵周期取消率、OHSS發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組，說明吡格列酮的使用在提高促排卵效果的同時(shí)，降低了促排卵藥物的不良反應(yīng)。不良反應(yīng)方面，由于吡格列酮為胰島素增敏劑，故可能會(huì)出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，吡格列酮在治療糖尿病方面可增加水鈉潴留與心臟負(fù)荷的風(fēng)險(xiǎn)[15]。但本試驗(yàn)中出現(xiàn)的不良反應(yīng)均癥狀較輕，未影響服藥治療，但也要警惕長期用藥對(duì)患者尤其是基礎(chǔ)性心血管疾病患者帶來的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，在常規(guī)克羅米芬促排卵基礎(chǔ)上，聯(lián)合口服胰島素增敏劑吡格列酮與避孕藥物達(dá)英-35能進(jìn)一步改善激素分泌，優(yōu)化排卵，減輕卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生率，一定程度上提高妊娠幾率。

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R969.4；R984

A

1006-4931(2015)05-0083-03

2014-10-27)