低分子肝素防治過(guò)敏性紫癜患兒腎損害53例

厲 紅，郝冬榮，付 輝，王蘭英，岳愛(ài)紅，楊曉瑩，唐立敏

（河北省唐山市婦幼保健院小兒腎臟科，河北 唐山 063000）

低分子肝素防治過(guò)敏性紫癜患兒腎損害53例

厲 紅，郝冬榮，付 輝，王蘭英，岳愛(ài)紅，楊曉瑩，唐立敏

（河北省唐山市婦幼保健院小兒腎臟科，河北 唐山 063000）

目的 觀察并探討低分子肝素（LMWH）在過(guò)敏性紫癜（HSP）患兒腎損害中的防治效果。方法 選取2012年3月至2014年2月收治的過(guò)敏性紫癜患兒101例，據(jù)入組日期單雙號(hào)分為研究組53例和對(duì)照組48例。兩組均給予常規(guī)抗過(guò)敏、保護(hù)血管、抗感染及激素等常規(guī)治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上使用低分子肝素鈣注射液皮下注射，連續(xù)14 d，同時(shí)每次HSP發(fā)病時(shí)亦注射低分子肝素鈣注射液，出院后隨訪6個(gè)月，對(duì)比兩組治療14 d后24 h尿白蛋白(ALB)、3 h尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)及凝血指標(biāo)，記錄隨訪期內(nèi)過(guò)敏性紫癜腎炎（HSPN）的發(fā)生情況。結(jié)果 入組時(shí)，研究組和對(duì)照組分別有8例和9例伴輕度腎功能損害；治療14 d后，兩組腎損害病例分別降至2例和5例；研究組治療14 d后，24 h ALB為（22．63±7．68）mg／24 h與3 h尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)為（2．15±0．86）×104，均明顯低于對(duì)照組的（28．43±8．04）mg／24 h和（3．55±1．07）×104（P＜0．05）。治療前后兩組凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血活酶時(shí)間（APTT）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）變化不明顯，兩組治療后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。研究組與對(duì)照組出院后分別發(fā)生紫癜性腎炎（HSPN）10例、19例，排除入組時(shí)腎損害病例，兩組腎炎發(fā)生率為22．22%比48．72%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（2=6．489，P=0．011）。研究組出院后HSPN發(fā)生時(shí)間為（112．4±20．4）d，明顯長(zhǎng)于對(duì)照組的（87．3±25．6）d(t=2．678，P=0．012)。研究組治療中未出現(xiàn)過(guò)敏、血小板減少及注射局部皮膚壞死等不良反應(yīng)。結(jié)論 LMWH具有腎臟保護(hù)作用，可降低HSP腎損害患兒尿蛋白與血尿水平，同時(shí)能有效延遲HSPN發(fā)生時(shí)間，降低HSPN的發(fā)生率，且出血風(fēng)險(xiǎn)小，對(duì)于HSPN的防治具有積極意義。

過(guò)敏性紫癜；紫癜性腎炎；低分子肝素；凝血功能；腎炎；蛋白尿

過(guò)敏性紫癜(HSP)是兒科常見(jiàn)的變態(tài)反應(yīng)性疾病，主要病理變化為以小血管炎為主的血管炎性綜合征，主要表現(xiàn)為皮膚紫癜、關(guān)節(jié)腫痛、腹痛，其中30% ～50%的患兒伴腎臟改變，出現(xiàn)腎炎綜合征、血尿、蛋白尿，病情遷延反復(fù)，可增加紫癜性腎炎(HSPN)的發(fā)生率[1]。15%HSP患兒可發(fā)展為持續(xù)性腎病，約8%的患兒發(fā)展為腎衰竭[2]。普通肝素應(yīng)用于 HSPN的防治效果積極，但常伴有出血風(fēng)險(xiǎn)[3]。筆者將低分子肝素（LMWH）用于HSP患兒的治療及HSPN的預(yù)防中，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行了前瞻性對(duì)照研究。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

選取本院2012年3月至2014年2月收治的HSP患兒101例，診斷均符合第7版《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》HSP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，均為首次發(fā)病，治療前均未使用激素與抗凝類(lèi)藥物；排除凝血功能障礙及血小板計(jì)數(shù) ＜100×109／L者；均經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。其中，男53例，女48例；年齡5～14歲；病程5～12 d；混合型紫癜36例，皮膚型33例，關(guān)節(jié)型17例，消化道型15例；有17例伴輕度腎功能損害。按入院日期單雙號(hào)分為研究組53例，對(duì)照組48例。兩組患兒年齡、性別、病程、病型比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。

1．2 治療方案

兩組均給予靜脈滴注西咪替丁、維生素C，口服潘生丁、葡萄糖酸鈣、氯雷他定、復(fù)方蘆丁等藥物常規(guī)治療，腹痛劇烈者禁食，關(guān)節(jié)或腹痛嚴(yán)重者給予甲基強(qiáng)的松龍3～5 d，合并感染者使用抗生素控制感染，療程均為14 d。研究組在上述基礎(chǔ)上給予低分子肝素鈣注射液（規(guī)格為每支1．0 mL∶5 000AXaIU，深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060190）50 U／（kg·d），腹部皮下注射，每日1次，連續(xù)14 d。

1．3 觀察指標(biāo)

腎損害指標(biāo)：采用日本HITACHI 7170S型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)入組前、治療14 d后24 h尿白蛋白定量（ALB，采用放射免疫法，試劑盒購(gòu)自深圳晶美生物科技有限公司)與3 h紅細(xì)胞計(jì)數(shù)。凝血指標(biāo)：治療前與治療14 d后清晨采集患兒外周靜脈血，檢測(cè)凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血活酶時(shí)間（APTT）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）等指標(biāo)。紫癜性腎炎與不良反應(yīng)發(fā)生率：隨訪期間每月檢查尿常規(guī)，若尿常規(guī)紅細(xì)胞異常，再進(jìn)行 3 h尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查，HSPN診斷依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)組2000年制訂的《紫癜性腎炎診斷標(biāo)準(zhǔn)》；隨訪期間記錄有無(wú)皮疹、牙齦出血、血小板減少及注射部位局部皮膚壞死等不良反應(yīng)。

表1 兩組患兒臨床基礎(chǔ)特征比較[例（%）]

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17．0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，腎損害與凝血時(shí)間等定量數(shù)據(jù)用均數(shù) ±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間理化指標(biāo)的比較采用兩小樣本 t檢驗(yàn)；腎炎發(fā)生率用構(gòu)成比[例（%）]表示，組間構(gòu)成比數(shù)據(jù)比較采用 χ2檢驗(yàn)，腎炎發(fā)生時(shí)間分布比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0．05表示差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表4。研究組在出院后隨訪期內(nèi)發(fā)生 HSPN 10例，其中單純血尿7例，血尿并蛋白尿3例；對(duì)照組發(fā)生腎炎19例，其中單純血尿 7例，血尿并蛋白尿 10例，單純蛋白尿 2例。排除入組時(shí)腎損害病例，兩組腎炎發(fā)生率為22．22%(10／45) 比48．72%(19／39)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6．489，P=0．011）。兩組出院后腎炎發(fā)生時(shí)間分布存在顯著性差異（P＜0．05），研究組出院后腎炎發(fā)生時(shí)間（112．4±20．4）d，明顯長(zhǎng)于對(duì)照組的（87．3±25．6）d(t=2．678，P=0．012)。研究組在治療過(guò)程中未出現(xiàn)過(guò)敏、血小板減少及注射局部皮膚壞死等不良反應(yīng)。

表2 兩組患兒腎功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患兒腎功能指標(biāo)比較（±s）

組別 ALB(mg／24 h)尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（×104／3 h）P研究組（n=53）對(duì)照組（n=48）t值P值入組前40．25±8．47 43．37±9．45 1．750 0．083治療14 d后22．63±7．68 28．43±8．04 3．887 ＜0．001 t值11．219 8．342 ＜0．001 ＜0．001入組前7．65±2．84 7．14±2．72 0．919 0．360治療14 d后2．15±0．86 3．55±1．07 7．278 ＜0．001 t值13．494 8．509 P ＜0．001 ＜0．001

表3 兩組患兒治療后凝血指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組患兒治療后凝血指標(biāo)比較（±s）

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表4 兩組患兒隨訪期內(nèi)HSPN發(fā)生時(shí)間分布比較[例（%）]

3 討論

HSP病理基礎(chǔ)為毛細(xì)血管的系統(tǒng)性炎癥，此外，還可累及微動(dòng)脈和微靜脈，血管壁內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，膠原纖維壞死，有血漿及紅細(xì)胞外滲，導(dǎo)致皮膚黏膜及內(nèi)臟充血、水腫、出血；主要發(fā)病機(jī)制為各種過(guò)敏原引發(fā) IgA介導(dǎo)的Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)，引起體液免疫、細(xì)胞免疫的改變，形成免疫復(fù)合物介導(dǎo)型血管炎，并伴血管痙攣與微血栓形成[4]。血管的炎性反應(yīng)刺激各種炎性因子釋放，激活外源性凝血系統(tǒng)，患者急性期通常伴凝血功能異常，血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)及D-二聚體濃度增加，高黏滯血癥進(jìn)一步加劇免疫介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。HSPN是HSP的重要并發(fā)癥，早期HSP患兒腎血流表現(xiàn)為高速高阻型，可引起腎小球內(nèi)高灌注、高跨膜壓、高濾過(guò)，25% ～60%患兒病程中尿常規(guī)有異常，病情逐步發(fā)展，患兒腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)發(fā)生增生、腎小球基底膜的負(fù)電荷發(fā)生改變，加之免疫復(fù)合物介導(dǎo)的血管炎性反應(yīng)使腎小球血管內(nèi)皮受損，通透性增強(qiáng)，同時(shí)暴露的膠原纖維又可引發(fā)凝血反應(yīng)，引起尿蛋白和紅細(xì)胞濾過(guò)增加，最終發(fā)展為HSPN。

腎小球損傷都存在腎小球基底膜(GBM)中硫酸類(lèi)肝素(HS)的丟失，HS參與構(gòu)成GBM選擇性電荷屏障，HS丟失可導(dǎo)致基底膜通透性增加和蛋白尿的產(chǎn)生[5]。除抗凝作用外，外源性普通肝素在預(yù)防過(guò)敏性紫癜患兒腎炎的療效方面也已得到肯定。肝素的分子結(jié)構(gòu)與HS十分相似，帶有負(fù)電荷，可參與腎臟毛細(xì)血管基底膜陰離子重建，保護(hù)腎小球的電荷屏障功能，同時(shí)可滅活5-羥色胺、組織胺，減輕血管通透性，可防止腎小球損傷的發(fā)展，延遲腎炎的發(fā)生；另外，肝素具有抗補(bǔ)體作用，能阻止補(bǔ)體介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞的黏附及介質(zhì)釋放，減輕由免疫復(fù)合物激活補(bǔ)體引起的腎小球基底膜的損傷，減輕腎臟的炎癥反應(yīng)[6]。研究表明，肝素可明顯改善過(guò)敏性紫癜患者氧化應(yīng)激水平與微炎癥狀態(tài)，降低腎損害發(fā)生率[7]，但長(zhǎng)期使用普通肝素易引發(fā)血小板減少，鼻腔、牙齦、泌尿道出血等并發(fā)癥。

LMWH由普通肝素解聚獲得的，平均相對(duì)分子質(zhì)量為4．5×103，僅為普通肝素的1／3，除具備普通肝素的作用外，LMWH由于分子量減少，不易被細(xì)胞外基質(zhì)、血漿蛋白和細(xì)胞受體結(jié)合于滅活，血漿半衰期為110～180 min，較之普通肝素半衰期30～150 min明顯延長(zhǎng)，生物利用度高。LMWH通過(guò)滅活Ⅹa和促纖溶作用發(fā)揮抗炎抗凝抗栓作用，其抗Ⅹa／抗Ⅱa的比例為4∶1，較普通肝素LMWH抗Ⅹa活性加強(qiáng)，抗Ⅱa活性相對(duì)減少，對(duì)凝血酶抑制作用較弱，且不抑制血小板第Ⅳ因子，較少引起血小板減少，很少增加血管通透性[8]，較普通肝素更少出現(xiàn)出血等并發(fā)癥且基本不會(huì)延長(zhǎng)活化部分凝血酶原時(shí)間[9]。LMWH可有效改善血液流變學(xué)，降低全血比與血漿比黏度，同時(shí)不明顯改變紅細(xì)胞壓積和血小板計(jì)數(shù)[10]。此外，LMWH本身攜帶大量負(fù)電荷，可抑制腎小球系膜細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，阻止膠原纖維形成與腎小球硬化[11]。LMWH可明顯升高過(guò)敏性紫癜患兒尿中血栓烷 B2（TXB2）和6-酮-前列腺素 F1α(6-keto-PGF1α)水平，降低血管炎性反應(yīng)，減輕血管內(nèi)皮損傷與血小板聚集[12]。

本試驗(yàn)結(jié)果顯示，研究組入組時(shí)伴輕度腎功損害病例皮下注射LMWH 14 d后腎損害下降比例高于對(duì)照組，且研究組治療后24 h ALB及3 h尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯低于對(duì)照組，說(shuō)明LMWH對(duì)已發(fā)生腎損害的病例具有保護(hù)作用。隨訪期間，研究組HSPN發(fā)生率低于對(duì)照組，且 HSPN發(fā)生時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，據(jù)此可推斷LMWH可有效預(yù)防HSPN的發(fā)生，推遲HSPN發(fā)生時(shí)間。研究組在注射LMWH期間，凝血指標(biāo)與血小板計(jì)數(shù)并未因此出現(xiàn)明顯波動(dòng)，也未出現(xiàn)過(guò)敏、藥物導(dǎo)致的出血等不良反應(yīng)，說(shuō)明50 U／(kg·d)并連續(xù)14 d的方案具有較高的臨床安全性。

綜上所述，LMWH治療HSP能發(fā)揮腎臟保護(hù)作用，可降低腎損害患兒尿蛋白與血尿水平，同時(shí)能有效延遲HSPN發(fā)生時(shí)間，降低HSPN的發(fā)生率，且出血風(fēng)險(xiǎn)小，對(duì)于HSPN的防治具有積極意義。

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R969.4；R973+.2

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1006-4931(2015)05-0090-03

2014-10-27)