5羥色胺與功能性消化不良相關(guān)性研究進展

古巧燕 綜述　　張軍 審校

(西安交通大學第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科， 陜西 西安 710000)

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5羥色胺與功能性消化不良相關(guān)性研究進展

古巧燕 綜述張軍 審校

(西安交通大學第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科， 陜西 西安 710000)

【摘要】5羥色胺是一種神經(jīng)遞質(zhì)，越來越多的研究證實它與胃腸動力、內(nèi)臟高敏感性密切相關(guān)，參與功能性消化不良的發(fā)生發(fā)展，更深入的了解5羥色胺與功能性消化不良之間的相關(guān)性，對深入探討功能性消化不良發(fā)病機制，提高功能性消化不良診治效果均具有重要價值。為此，本文對5羥色胺與功能性消化不良的相關(guān)性研究進展作一綜述，以供基礎(chǔ)與臨床的進一步研究作參考與借鑒。

【關(guān)鍵詞】5羥色胺; 功能性消化不良; 相關(guān)性

功能性消化不良(Functional dyspepsia, FD)是一種最常見的功能性胃腸病，世界范圍內(nèi)流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，歐美人群中有消化不良癥狀者占19.41%[1]，我國消化不良癥狀者占18.45%,功能性消化不良嚴重影響著人群生活質(zhì)量，造成醫(yī)療資源的浪費，按照羅馬III標準功能性消化不良定義為由胃和十二指腸功能紊亂引起的上腹痛、上腹灼熱、餐后飽脹、早飽癥狀，而無器質(zhì)性疾病的一組臨床綜合征，病程一般規(guī)定超過6個月，近3個月癥狀持續(xù)，可以分為3種亞型，即上腹痛綜合征(上腹痛或上腹灼熱)、餐后不適綜合征(餐后飽脹和或早飽)、重疊型綜合征。其發(fā)病機制至今未完全清楚，可能與胃腸動力障礙、內(nèi)臟高敏感性、胃底對食物容受性舒張功能下降、精神社會因素等多種因素相關(guān)。5羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)作為一種腦腸型神經(jīng)遞質(zhì)，越來越多的研究證實它與胃腸動力、胃腸內(nèi)臟高敏感性密切相關(guān)，參與功能性消化不良的發(fā)生，更深入的了解5羥色胺與功能性消化不良之間的相關(guān)性，對明確功能性消化不良發(fā)病機制、改善治療效果有重要的意義，本文就5羥色胺與功能性消化不良的相關(guān)性研究進展作一綜述。

15羥色胺的生物學特性

1868年Ludwing等首次發(fā)現(xiàn)血清中存在某種縮血管因子，1941年Rapport等才從血清中分離出該物質(zhì)，命名為血清素，1951年Erspamer和Boretti從腸粘膜的嗜鉻細胞中發(fā)現(xiàn)腸胺，研究證實血清素與腸胺為同一種化合物，鑒定為5羥色胺,它化學上屬于吲哚胺類化合物，廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道，95%來源于腸道粘層的嗜鉻細胞,嗜鉻細胞受到腸腔內(nèi)壓力和化學物質(zhì)刺激時等通過旁分泌、腔內(nèi)分泌、內(nèi)分泌途徑釋放5-HT至血液、周圍組織、腸腔，5-HT又通過與不同的5-HT受體結(jié)合后發(fā)揮多種生物功能，參與胃腸道運動、分泌等生理過程，發(fā)揮作用后5-HT會迅速被與其有高度親和力的腸粘膜上皮細胞膜上的5-HT轉(zhuǎn)運體攝取至細胞內(nèi)滅活，終止作用，以此方式實現(xiàn)對人體內(nèi)5-HT的精細調(diào)控，避免了5-HT體內(nèi)聚集導致中毒或者受體脫敏。根據(jù)目前的研究5-HT受體可以分為7種亞型(5-HTR1~ 5HTR7)和15種亞亞型，其中5-HTR1、5-HTR2、5-HTR3、5-HTR4與胃腸道關(guān)系較為密切，其中分布于腸神經(jīng)元上的包括5-HTlA、5-HT3、5-HT4受體，調(diào)控著神經(jīng)遞質(zhì)的釋放；分布于腸平滑肌上有5-HT2A、5-HT4、5-HT7受體，直接調(diào)控平滑肌的運動，此外，在腸神經(jīng)元上還發(fā)現(xiàn)了5-HTlP受體，可以介導慢速興奮性突觸后電位。

25羥色胺與功能性消化不良的相關(guān)性

臨床研究[2]通過檢測感覺過敏性功能性消化不良患者胃粘膜5羥色胺酸脫羧酶和5羥色胺1A受體mRNA發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)功能性消化不良患者近端胃粘膜中5-HT合成增加及5-HT1A受體表達增加有關(guān)，認為功能性消化不良患者胃腸動力的改變與此相關(guān)。朱良如等[3]對23例功能性消化不良患者行胃鏡活檢組織病理學檢查后，活檢組織應用免疫組化方法檢測5-HT陽性細胞時發(fā)現(xiàn)感覺過敏組功能性消化不良患者近端胃粘膜每高倍視野下5-HT陽性細胞數(shù)顯著多于其他人群，擴張刺激后感覺過敏組5-HT陽性細胞較未擴 張組顯著增多。還有研究顯示：在功能性消化不良患者十二指腸粘膜組織中5-HT3受體的表達明顯增加[4]。對武警新兵體檢普查結(jié)果也提示功能性消化不良患者血漿5-HT水平明顯高于健康對照組。這些研究都從不同側(cè)面反映了5-HT與功能性消化不良存在著相關(guān)性。

35羥色胺與功能性消化不良發(fā)病機制

3.15羥色胺與胃腸道運動功能性消化不良患者存在胃腸動力的異常，包括胃排空延遲、胃十二指腸運動協(xié)調(diào)失常、胃平滑肌收縮節(jié)律紊亂等，這些異常與5羥色胺有著密切關(guān)系。

胃腸道多種細胞內(nèi)均發(fā)現(xiàn)5-HT受體的存在，如腸嗜鉻細胞、平滑肌細胞、分泌細胞和神經(jīng)細胞。胃腸道的運動受中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)的雙重調(diào)節(jié)，5-HT刺激腸神經(jīng)系統(tǒng)初級傳入神經(jīng)元后，該神經(jīng)元在肌間神經(jīng)叢中與上行、下行中間神經(jīng)元形成突觸，乙酰膽堿從而調(diào)節(jié)局部的興奮和抑制[5]，上行性中間神經(jīng)元通過釋放P物質(zhì)和乙酰膽堿作用于興奮性運動神經(jīng)元，引起環(huán)行肌收縮，下行性中間神經(jīng)元通過釋放5-HT、血管活性腸肽、生長抑素等神經(jīng)遞質(zhì)作用于抑制性神經(jīng)元，引起環(huán)行肌松弛，由此形成了胃腸道由近端向遠端的蠕動反射。此外，5-HT也可直接通過5-HT受體激活腺苷環(huán)化酶繼而激發(fā)在胃腸道運動和感覺方面起調(diào)節(jié)作用的神經(jīng)遞釋放，從而影響胃腸道動力及內(nèi)臟感覺，其中5-HT4受體激活時還可以減少消化道時相性收縮，增加推進性運動，縮短腸通過時間，降低內(nèi)臟痛閾。

在不同種屬之間，5羥色胺通過與不同的受體結(jié)合，發(fā)揮著對胃動力的不同影響。5-HT通過各種受體調(diào)節(jié)胃運動和胃排空，一般認為5-HTlB/1D和5-HT7受體可以松弛胃平滑肌，如刺激5-HTlB/1D受體會使人和狗的胃產(chǎn)生順應性，延遲了人的胃排空；5-HT2，5-HT3和5-HT4受體則對胃平滑肌活動性起到收縮作用，如阻斷5-HT3受體會抑制人的胃腸運動性；刺激5-HT4受體會引起人和狗的胃腸收縮運動，提高胃排空率[6~8]，且Prins等[9]研究發(fā)現(xiàn)5-HT誘導的狗胃近端平滑肌收縮通過平滑肌的5-HT(2A)受體。

Nagakura等[10]在研究雪貂的胃腸道運動時，發(fā)現(xiàn)5-HT 3、4受體在胃運動的緊張性調(diào)節(jié)中不起作用，5-HT3受體對胃的移行性運動復合波的形成起重要作用。

豚鼠胃的體外研究結(jié)果表明5-HTl受體可以松弛胃底平滑肌，而5-HT2和5-HT3受體則收縮胃底平滑??；在胃竇5-HT2受體、5-HT3受體和5-HT4受體都對平滑肌可以產(chǎn)生收縮作用。Takeda等[11]采用研究發(fā)現(xiàn)苯基呋喃衍生物SK-951通過豚鼠胃體5-HT可以加速胃排空。

大鼠的體內(nèi)研究顯示刺激5-HT2受體、5-HT4受體可以增加胃運動性，阻斷5-HT3受體、5-HT4受體可以加速胃排空[12~16]。大鼠胃的體外研究發(fā)現(xiàn)在胃竇平滑肌和神經(jīng)元上的5-HT受體介導胃竇收縮，進一步研究表明，胃體的收縮作用是5-HT2A受體介導；在胃底5-HT2B受體可以引起收縮作用，而5-HT2A和5-HT4受體則介導松弛效應。Bertoni等[17]研究發(fā)現(xiàn)腸系膜缺血-再灌注可以造成胃腸傳輸?shù)难舆t，同時發(fā)現(xiàn)假手術(shù)組應用5-HT2A激活劑模擬腸系膜缺血-再灌注損傷，導致胃腸傳輸延遲；而在手術(shù)組應用5-HT2A抑制劑則保護了胃腸功能，防止傳輸延遲。Wouters等利用RT-PCR技術(shù)實驗表明5羥色胺2B可以通過ICC間質(zhì)Cajal細胞 促進胃腸傳輸功能。Bertoni等[18]在研究中發(fā)現(xiàn)2A激動劑可以導致胃腸傳輸延遲。Gershon等[19]研究表明．通過刺激5-HT4受體可以增強胃腸運動，敲除了5-HT4受體的大鼠不僅胃腸運動減慢，而且還出現(xiàn)腸神經(jīng)元減少的現(xiàn)象，Grider等研究顯示5-HT通過與5-HT4受體結(jié)合激活腸粘膜下初級傳入神經(jīng)元，同時給予上行中間神經(jīng)元，上行運動神經(jīng)元傳遞信號，引起胃腸環(huán)形肌收縮，下行通路遞質(zhì)釋放，引起肌松弛。

3.25羥色胺與內(nèi)臟高敏感性內(nèi)臟高敏感性與功能性胃腸疾病發(fā)生密切相關(guān)，是其重要的發(fā)病機制之一，內(nèi)臟高敏感性指內(nèi)臟組織對刺激的感受性增強，表現(xiàn)為引起各種感覺的容量或壓力的閾值減低或和對一定強度的刺激反應增強，研究證實內(nèi)臟高敏感性的發(fā)生與5-HT關(guān)系密切。

Bredenoord 等臨床研究發(fā)現(xiàn)47%功能性消化不良患者存在胃感覺受損。Tace等通過研究160例功能性消化不良患者，給予氣囊加壓后發(fā)現(xiàn)，其中34%患者有感覺過敏，48%患者胃不適過敏，54%患者胃感知過敏，且對不同溫度敏感性有所不同，且他們胃感覺過敏的程度與體內(nèi)5-HT有關(guān)[20]。朱良如等[2]應用電子恒壓器測定40例功能性消化不良患者和15名正常對照者的胃感覺閾值時同樣發(fā)現(xiàn)功能性消化不良患者存在胃感覺過敏，且其過敏胃粘膜組織中5-HT陽性細胞明顯增多。臨床研究[21]還發(fā)現(xiàn)功能性消化不良患者在禁食和食后狀態(tài)都存在對刺激感覺的增強，而且功能性消化不良患者對頭區(qū)胃等壓或等容球囊擴張產(chǎn)生感覺過敏，其機制考慮與中樞5-HT系統(tǒng)功能失調(diào)有關(guān)。

Coelho等[22]等通過研究發(fā)現(xiàn)胃過敏與5羥色胺的增多有明顯關(guān)系，其機制一方面可能是初級神經(jīng)末梢上的5-HT1A受體被激活后使初級神經(jīng)末梢發(fā)放沖動增加，以及5-HT1A受體激活抑制了脊髓下行感覺傳遞通路。也有可能是有5-HT3受體、5-HT4受體、和5-HT1A受體均參與了內(nèi)臟感覺過敏，其中5-HT3受體、5-HT4受體參與了一個短暫的痛覺過敏反應，而5-HT1A受體參與的是一個長時程的強烈的痛覺過敏反應[23]。Taiwo發(fā)現(xiàn)皮下注射5-HTlA受體激動劑可以產(chǎn)生痛覺過敏，認為5-HT1A致痛覺過敏的機制可能是與第二信使系統(tǒng)的cAMP偶聯(lián)產(chǎn)生的效應有關(guān)系，與Coelho等的研究一致。

Tack 等[24]的治療試驗顯示應用5-HT1受體激sumatriptan治療功能性消化不良時發(fā)現(xiàn)有39個患者胃平均容積明顯增加，同時胃壁緊張和腹部不適感大大減低。動物實驗研究[25]中發(fā)現(xiàn)反復避水應激可以造成慢性內(nèi)臟痛覺過敏，其機制與脊髓5-HT激活有關(guān)，腹腔注射5-HT 3受體拮抗劑可以降低應激所致慢性內(nèi)臟感覺過敏。

3.35羥色胺與胃腸道分泌功能5-HT作為一種神經(jīng)遞質(zhì)，可以參與調(diào)節(jié)胃腸道其他激素遞質(zhì)的分泌，其中5-HT1A受體為抑制性，5-HT3受體、5-HT4受體、5-HT5受體均為興奮性受體，可以發(fā)揮不同調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)釋放的作用。早在1998年，楊春敏等人在對犬的動物實驗研究中發(fā)現(xiàn)在消化間期移行性運動復合波不同時相中，胃動素與5-HT水平周期性變化有一定規(guī)律性相關(guān)性，間接提示5-HT與胃動素的釋放有關(guān)。應用5-HT制劑給予豚鼠灌胃后的動物實驗中，通過給予豚鼠胃粘膜免疫組織化學染色時發(fā)現(xiàn)P物質(zhì)的染色強度明顯下降，間接地提示了5-HT影響著P物質(zhì)的存在，其機制有待于進一步研究。

45羥色胺相關(guān)制劑與功能性消化不良

在5-HT 1受體激動劑中，代表有舒馬曲坦，它是選擇5-HT1B/D 受體激動劑，可以激活中樞和周圍部位相應受體，釋放神經(jīng)遞質(zhì)，松弛胃底、胃竇和幽門平滑肌，改善早飽不適感，健康人靜注舒馬曲坦后不但可以使胃液體排空延緩，還可以延緩胃固體餐的排空[26]。Tack[27]等研究顯示舒馬曲坦治療功能性消化不良患者可以降低功能性消化不良患者胃壁張力，增加胃平均容量，改善早飽不適。

5-HT3受體拮抗劑阿洛司瓊，可以抑制腸神經(jīng)系統(tǒng)中非選擇性離子通道 5-HT3受體，抑制內(nèi)臟感覺反射，提高內(nèi)臟痛覺閾值，抑制健康人胃腸移行性復合運動III期活動。Kuo等研究顯示阿洛司瓊能減輕功能性消化不良患者惡心、嘔吐等癥狀。其他5-HT3受體拮抗劑還有格拉司瓊、昂丹司瓊、托烷司瓊、雷莫司瓊、西蘭司瓊，它們主要抑制內(nèi)臟敏感性，降低十二指腸胃反射，有強烈止吐作用。

5-HT4受體激動劑中，非選擇性5-HT4受體激動劑有西沙比利、莫沙比利、扎考比利、倫扎比利，具有全胃腸道促動力作用，可以通過作用于5-HT4受體，引起乙酰膽堿釋放，刺激胃腸平滑肌收縮發(fā)揮作用，應用于治療功能性消化不良。有研究臨床應用西沙比利治療功能性消化不良患者時發(fā)現(xiàn)患者胃排空時間和半排空時間明顯縮短。

選擇性5-HT4受體部分激動劑代表替加色羅在腸易激綜合癥治療中有作用，對于功能性消化不良的治療方面一項研究評價了替加色羅[28]的影響：該研究觀察了19例健康志愿者服用替加色羅和安慰劑后胃順應性、進餐前后胃內(nèi)置氣囊體積的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，服用替加色羅者的胃內(nèi)置氣囊的體積較安慰劑組增大，說明替加色羅可增加胃的順應性，調(diào)節(jié)胃的擴張，有利于緩解飽脹感。Degen等在研究中給予入組人群使用替加色羅每日兩次，每次6 mg后用閃爍顯像發(fā)現(xiàn)其可明顯加快胃排空、小腸及結(jié)腸的轉(zhuǎn)運時間，男性患者的轉(zhuǎn)運時間明顯快于女性。選擇性5-HT4受體完全激動劑，普卡比利可以增加膽堿能遞質(zhì)釋放，改善手術(shù)后胃腸道蠕動無力和假性腸梗阻，但是由于其有腸道致癌作用停用。

5-HT4受體拮抗劑代表哌波色羅在動物實驗中發(fā)現(xiàn)可以抑制腸神經(jīng)系統(tǒng)釋放乙酰膽堿，減弱胃腸道動力作用，但是仍然需要更深更廣的研究。

5-HT7受體調(diào)節(jié)劑臨床上尚無相關(guān)制劑，動物實驗中，Janssen等發(fā)現(xiàn)5-HT7調(diào)節(jié)劑可以借助一氧化氮調(diào)節(jié)犬清醒狀態(tài)下近端胃的舒張。

選擇性5-HT再攝取抑制劑的代表藥物有帕羅西汀、氟伏沙明、舍曲林、西酞普蘭、氟西汀等，研究認為一方面它們可以阻斷腦內(nèi)5-HT的再攝取，改善功能性胃腸疾病患者伴隨的精神癥狀，另一方面又可以通過降低5-HT的含量，使得內(nèi)臟高敏感狀態(tài)得以緩解。對于胃腸道運動方面，Gorard等通過研究證實它們可以明顯縮短消化間期移行性運動復合波周期，加快 Ⅲ期傳播速度，應用于功能性消化不良患者應用也取得了一定的療效。

5小結(jié)與展望

5羥色胺系統(tǒng)在人體內(nèi)廣泛存在，組成成員較為龐大，越來越多的研究證實了5羥色胺在功能性胃腸疾病的生理、病理過程中的重要性和不可替代性，但是目前無論動物實驗或者臨床試驗關(guān)于5羥色胺與功能性胃腸疾病的研究多集中于腸易激綜合癥，對于功能性消化不良的研究較少，功能性消化不良作為功能性胃腸疾病的一個重要組成部分，發(fā)病率相當高，發(fā)病機制尚未完全明確，治療措施有待于進一步改善，需要引起我們的重視，有必要進一步從不同角度探討5羥色胺系統(tǒng)與功能性消化不良之間的關(guān)系，研究5羥色胺系統(tǒng)與功能性消化不良患者胃腸道運動分泌、內(nèi)臟高敏感性之間的關(guān)系及機制，為未來不斷提高功能性消化不良的診治水平提供更廣闊的空間。

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The progress of the correlation between 5-hydroxytryptamine and functional dyspepsia

GU Qiao-yanreviewingZHANG Junchecking

(TheSecondAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,Xi’an710000,China)

【Abstract】5-hydroxytryptamine is a neurotransmitter, more and more studies have confirmed that it is closely related to the gastrointestinal motility, visceral hypersensitivity, it also Involved in the occurrence and development of the functional dyspepsia. To understand the relationship between between 5-hydroxytryptamine and functional dyspepsia, it have important value in improving the effect of diagnosis and treatment of functional dyspepsia. This article reviews on the recently relationship between 5-hydroxytryptamine and functional dyspepsia.

【Key words】5-hydroxytryptamine; Functional dyspepsia; Correlation

(收稿日期：2014-03-21； 編輯： 陳舟貴)

【中圖分類號】R 57

【文獻標志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2015.01.053