硫化氫在阿片依賴中的作用

魏 英綜述，陳遠(yuǎn)壽審校

（遵義醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室，貴州遵義563000）

硫化氫在阿片依賴中的作用

魏 英綜述，陳遠(yuǎn)壽審校

（遵義醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教研室，貴州遵義563000）

硫化氫；阿片依賴；中樞神經(jīng)系統(tǒng)；細(xì)胞凋亡；氧化應(yīng)激；綜述

阿片依賴是一種慢性復(fù)發(fā)性腦疾病，長(zhǎng)期使用阿片類藥物會(huì)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)正常轉(zhuǎn)導(dǎo)，激發(fā)異常氧化應(yīng)激反應(yīng)，加快腦細(xì)胞凋亡，并嚴(yán)重?fù)p害阿片依賴患者的認(rèn)知、學(xué)習(xí)、記憶等功能。其治療則是以減輕阿片依賴所導(dǎo)致的嚴(yán)重戒斷癥狀為主。1989年Goodwin等[1]和Warenycia等[2]第1次在大鼠及人的大腦中檢測(cè)出硫化氫（hydrogen sulfide，H2S），1995年Awata等[3]進(jìn)一步證實(shí)了內(nèi)源性H2S產(chǎn)生的酶學(xué)機(jī)制。H2S作為一種新型內(nèi)源性神經(jīng)調(diào)節(jié)因子，不僅具有抗炎、抗氧化、抗細(xì)胞凋亡作用，還在腺苷酸環(huán)化酶/環(huán)磷酸腺苷/ cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（AC/cAMP/CREB）信號(hào)通路中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，從而改善神經(jīng)系統(tǒng)病變所致的認(rèn)知、學(xué)習(xí)、記憶等功能的異常。研究已證實(shí)，H2S可通過減少阿片類藥物介導(dǎo)的腦細(xì)胞凋亡，減輕阿片刺激的腦細(xì)胞異常氧化應(yīng)激反應(yīng)及抑制AC/cAMP/CREB信號(hào)通路，一定程度抑制對(duì)阿片依賴。本文就H2S減輕阿片依賴的作用機(jī)制作一綜述。

1 內(nèi)源性H2S的合成與代謝

H2S是一種無色、易燃、水溶性較好，并具有特征性臭雞蛋味的有毒氣體，其毒性是CO的5倍以上，當(dāng)空氣中的H2S濃度達(dá)到0.000 1%時(shí)便可引起頭痛等不適。在溶液中，H2S可以離解成H+、HS-、S2-等離子。H2S經(jīng)酶促反應(yīng)合成，其合成所依賴的酶包括胱硫醚-β-合成酶（cystathionine-β-synthase，CBS）、胱硫醚-γ-裂解酶（cystathionine-γ-lyase，CSE）、半胱氨酸轉(zhuǎn)移酶（cysteine arminotransferase，CAT）和丙酮酸硫基轉(zhuǎn)移酶（mertaptopyruvate sulfurtransferase，3-MST），其中CSE是人體心血管系統(tǒng)轉(zhuǎn)硫途徑中最關(guān)鍵的酶[4]，CBS是大腦和神經(jīng)系統(tǒng)中主要的H2S合成酶[5]，而CAT和3-MST在大腦和血管內(nèi)皮中均能合成H2S[6]。此外，極少數(shù)H2S可通過由單質(zhì)硫到H2S的非酶促反應(yīng)產(chǎn)生。H2S經(jīng)氧化后的產(chǎn)物大部分經(jīng)由腎臟排出，其氧化主要在肝臟中進(jìn)行[7]，小部分經(jīng)線粒體甲基化代謝生成低毒性的甲硫醇和甲硫醚，另有小部分H2S從呼吸系統(tǒng)排出[8]。

2 H2S減輕阿片依賴所致腦損傷

據(jù)2013年聯(lián)合國(guó)毒品和犯罪問題辦公室的統(tǒng)計(jì)報(bào)告[9]，世界藥物成癮趨勢(shì)總體平穩(wěn)，自 2009年以來，阿片成癮人數(shù)在亞洲和非洲部分地區(qū)仍有輕度升高。藥物成癮被WHO定義為慢性復(fù)發(fā)性腦疾病[10]。阿片類藥物的長(zhǎng)期使用會(huì)通過激發(fā)神經(jīng)元胞內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制神經(jīng)元發(fā)育，導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡和腦損傷。H2S作為神經(jīng)調(diào)節(jié)因子，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)能發(fā)揮抗凋亡、抗氧化應(yīng)激等作用，從而起到減輕阿片依賴所致的腦損傷。

2.1 外源性H2S抗阿片依賴所致的氧化應(yīng)激作用 氧化應(yīng)激是機(jī)體在遭受有害刺激后，體內(nèi)氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，大量活性氧（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生，ROS主要包括超氧化物陰離子、自由基和組織過氧化物。年齡相關(guān)自由基理論認(rèn)為，ROS作用靶點(diǎn)是隨機(jī)的、任意的，并可以積累，能隨機(jī)發(fā)揮氧化作用。已有證據(jù)表明，ROS在生理及病理生理狀態(tài)下作為特殊的信號(hào)分子發(fā)揮作用，能引起疾病和衰老[11]。正常情況下，機(jī)體內(nèi)過量的ROS可被抗氧化劑（硫辛酸、胡蘿卜素等）和酶類[超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）、過氧化物酶（POD）等]清除，從而維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。然而，阿片類藥物作為一種強(qiáng)烈的有害刺激，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中會(huì)刺激神經(jīng)元發(fā)生氧化應(yīng)激產(chǎn)生大量ROS，且超過機(jī)體自身的調(diào)節(jié)能力，進(jìn)而會(huì)使細(xì)胞脂質(zhì)過氧化，損傷DNA分子并使蛋白及酶失活而損傷神經(jīng)細(xì)胞。研究表明，海洛因會(huì)導(dǎo)致血清內(nèi)總抗氧化能力下降，降低SOD、谷胱甘肽過氧化物酶等的活性[12]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，氧化應(yīng)激反應(yīng)的失衡則會(huì)引起腦損傷[13]。H2S作為一種神經(jīng)調(diào)節(jié)因子，其通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)各種酶的活性來調(diào)控細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)反應(yīng)以維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。Jiang等[14]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，外源性H2S可減輕由海洛因?qū)е碌拇笫蠛ｑR組織異常激活的氧化應(yīng)激反應(yīng)。

2.2 外源性H2S減少阿片依賴所致神經(jīng)元凋亡 細(xì)胞凋亡是細(xì)胞自主有序的死亡過程，是機(jī)體新陳代謝中一個(gè)重要組成部分，起著維持生物體穩(wěn)態(tài)的作用。研究已證實(shí)神經(jīng)元凋亡的基本機(jī)制同其他類型細(xì)胞的凋亡機(jī)制[15]。凋亡的發(fā)生受到多基因的嚴(yán)格控制，如Bcl-2家族、caspase家族、癌基因C-myc、抑癌基因p53等，其中分為促凋亡基因與抑制凋亡基因。阿片成癮會(huì)對(duì)機(jī)體造成極為嚴(yán)重的損害，其中一個(gè)重要的方面是阿片成癮會(huì)加速神經(jīng)元凋亡。作為永久性細(xì)胞，神經(jīng)元的凋亡不可代償，進(jìn)而會(huì)導(dǎo)致機(jī)體腦神經(jīng)功能逐漸下降，并最終影響人的正常生活，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)疾病。劉立偉等[16]應(yīng)用脫氧核苷酸末端轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的生物素化dUTP缺口末端標(biāo)記技術(shù)TUNEL檢測(cè)嗎啡成癮后SD大鼠大腦海馬組織細(xì)胞凋亡情況，結(jié)果證明長(zhǎng)期使用嗎啡會(huì)誘發(fā)大鼠腦細(xì)胞異常凋亡。而Jiang等[14]通過蛋白質(zhì)印跡法檢測(cè)大鼠海馬組織胱硫醚-β-合酶、細(xì)胞裂解凋亡蛋白酶3及凋亡相關(guān)基因Bcl-2和Bax的含量變化，結(jié)果提示用硫氫化鈉治療海洛因成癮組大鼠，細(xì)胞裂解蛋白酶-3和Bax基因水平下降，而Bcl-2基因水平上升，單獨(dú)使用海洛因組則相反，從而證明H2S可以部分抑制由海洛因成癮所致大鼠海馬神經(jīng)元的異常凋亡。

H2S作為神經(jīng)調(diào)節(jié)因子在神經(jīng)細(xì)胞中通過抗細(xì)胞凋亡、抗氧化應(yīng)激等機(jī)制在病理狀態(tài)下減少外源性刺激所致的腦損傷。細(xì)胞凋亡是在細(xì)胞受損達(dá)到一定程度后啟動(dòng)的，長(zhǎng)期使用阿片類藥物，會(huì)通過激發(fā)細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激過度導(dǎo)致細(xì)胞損傷進(jìn)而誘發(fā)細(xì)胞凋亡的啟動(dòng)。外源性H2S可能通過減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕細(xì)胞損傷程度從而減少啟動(dòng)凋亡的細(xì)胞數(shù)目；此外，H2S作為氣體小分子，其可通過改變細(xì)胞內(nèi)外微環(huán)境進(jìn)而影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及生物代謝，最終調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。

3 外源性H2S可以減輕阿片依賴所致戒斷反應(yīng)

阿片依賴作為一種嚴(yán)重的慢性復(fù)發(fā)性腦疾病，表現(xiàn)為身體依賴（表現(xiàn)為停藥后的戒斷癥狀）和精神依賴（表現(xiàn)為滿足感和重新用藥的渴求）。減輕身體依賴是解毒治療的基礎(chǔ)。嗎啡戒斷機(jī)制復(fù)雜，多個(gè)腦區(qū)被證實(shí)參與嗎啡戒斷的形成，如伏核、中縫大核、藍(lán)斑、下丘腦、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、中縫5-羥色胺能神經(jīng)元等[17-18]。其治療包括替代藥物、心理治療及從新步入社會(huì)的輔導(dǎo)。迄今藥物治療所達(dá)到的效果尚不理想，戒斷治療后絕大部分患者仍會(huì)復(fù)吸。根據(jù)2013年世界毒品報(bào)告，全球毒品使用人數(shù)居高不下，部分地區(qū)使用人數(shù)還有所增加[9]。阿片依賴形成確切機(jī)制尚未明確，但其所導(dǎo)致的損傷主要位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。新近發(fā)現(xiàn)，H2S作為一種神經(jīng)調(diào)節(jié)因子，能有效緩解神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展，并能減輕相應(yīng)臨床癥狀，在阿片成癮中也能發(fā)揮減輕阿片成癮后所致的戒斷癥狀及相關(guān)腦損傷。

有研究表明，單獨(dú)使用海洛因會(huì)明顯降低腦內(nèi)H2S、CBS水平及CBS活性，而外源性給予H2S可部分提高由海洛因所致的H2S及CBS水平的下降，并能提高CBS的活性[14]。外源性H2S可提高大鼠伏隔核H2S水平，而海洛因會(huì)降低大鼠伏隔核H2S水平[19]。作為一種新型氣體信號(hào)分子，H2S在中樞神經(jīng)系統(tǒng)作為神經(jīng)調(diào)節(jié)因子發(fā)揮作用，其對(duì)多種神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄅ两鹕?、阿爾茨海默病、周期性熱驚厥、缺血性腦梗死等）的發(fā)展已經(jīng)證實(shí)有抑制作用，同時(shí)其還能有效地減輕阿片依賴所致的藥物戒斷癥狀，并通過抗氧化應(yīng)激減輕腦損傷，從而減輕阿片依賴。已有研究發(fā)現(xiàn)，外源性H2S能明顯減輕嗎啡成癮小鼠戒斷癥狀[20]。此外，使用硫氫化鈉的海洛因成癮大鼠戒斷癥狀明顯低于單獨(dú)使用海洛因組大鼠，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）[19]。H2S作為神經(jīng)調(diào)節(jié)因子，參與神經(jīng)元內(nèi)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及生物代謝反應(yīng)，其濃度下降必然影響細(xì)胞內(nèi)多種信號(hào)的正確轉(zhuǎn)導(dǎo)及生物代謝的有序進(jìn)行。研究證實(shí)，阿片依賴所致戒斷反應(yīng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)關(guān)系密切，神經(jīng)元作為神經(jīng)系統(tǒng)的基本功能單位，神經(jīng)元內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及生物代謝的正常進(jìn)行是機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)正常發(fā)揮功能的保障。阿片成癮后致H2S下降，進(jìn)而破壞神經(jīng)元的穩(wěn)態(tài)，可能會(huì)促進(jìn)阿片依賴所致戒斷反應(yīng)的形成。

4 H2S調(diào)節(jié)阿片成癮的腦認(rèn)知功能

長(zhǎng)期以來，阿片成癮的研究主要集中在阿片受體及中腦獎(jiǎng)賞環(huán)路，體內(nèi)阿片受體作為藥物濫用和自然獎(jiǎng)賞的應(yīng)答部位，體內(nèi)的阿片類物質(zhì)及阿片受體在成癮形成過程中被逐漸調(diào)節(jié)[21]，而阿片成癮后復(fù)吸率居高不下的重要原因即是成癮患者的精神依賴不能得到有效地控制。近年來研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期或一次性大量使用阿片類藥物會(huì)導(dǎo)致機(jī)體學(xué)習(xí)記憶相關(guān)信號(hào)通路中涉及的蛋白質(zhì)分子水平及相關(guān)酶活性的改變，這種改變可能與阿片成癮后的精神依賴有關(guān)。海洛因依賴大鼠中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（ventral tegmental area，VTA）多巴胺能神經(jīng)元的興奮性受到抑制[22]。AC/cAMP/PKA/CREB信號(hào)通路是大腦學(xué)習(xí)記憶形成的重要信號(hào)通路。2000年Kimura[23]證實(shí)，生理濃度的內(nèi)源性H2S可以選擇性的增強(qiáng)N-甲基-D-天門冬氨酸受體（NMDA受體）活性從而誘導(dǎo)海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（long-termpotentiation，LTP），并且提高培養(yǎng)的神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞及卵母細(xì)胞內(nèi)cAMP含量。2001年P(guān)artlo等[24]利用八臂迷宮檢測(cè)發(fā)現(xiàn)暴露于H2S氣體的大鼠學(xué)習(xí)記憶能力較對(duì)照組下降，但其作用靶點(diǎn)尚未發(fā)現(xiàn)。而另有研究證實(shí)外源性H2S減輕海洛因所致大鼠學(xué)習(xí)記憶功能的損害[25]。此外，已有研究發(fā)現(xiàn)，外源性H2S可減少嗎啡依賴大鼠海馬區(qū)腦細(xì)胞內(nèi)NMDA受體NR1亞基蛋白表達(dá)，并改善嗎啡依賴大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力[26]。這說明以各種形式存在的H2S在機(jī)體內(nèi)能作用于學(xué)習(xí)記憶神經(jīng)系統(tǒng)中某一個(gè)甚至多個(gè)靶點(diǎn)，進(jìn)而影響學(xué)習(xí)記憶的形成。H2S與NO同作為氣體信號(hào)分子，H2S能影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)及血漿內(nèi)NO水平。羅孝美等[27]研究發(fā)現(xiàn)，H2S可抑制大鼠體內(nèi)由海洛因依賴刺激的NO水平及腦型一氧化氮合酶（neural nitric oxide synthase，nNOS）mRNA表達(dá)的異常升高。H2S作為氣體小分子，其不僅可直接作用于某靶點(diǎn)，還能通過影響其他信號(hào)分子進(jìn)而參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中多種細(xì)胞活動(dòng)及神經(jīng)功能的調(diào)節(jié)。

阿片依賴是一種慢性復(fù)發(fā)性腦疾病，其成癮機(jī)制主要位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而H2S作為神經(jīng)調(diào)節(jié)因子，其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮相應(yīng)的作用。研究已證實(shí)，外源性H2S可以激活大鼠腦伏隔核區(qū)腦細(xì)胞內(nèi)AC/cAMP/PKA/CREB信號(hào)通路，也可以抑制由海洛因成癮后所介導(dǎo)的AC/cAMP/PKA/CREB信號(hào)通路的異常激活；并且外源性H2S可明顯減輕海洛因戒斷后的相應(yīng)戒斷癥狀[19]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，外源性H2S可抑制嗎啡成癮小鼠紋狀體細(xì)胞內(nèi)及預(yù)先用μ型阿片受體激動(dòng)劑DAMGO誘導(dǎo)升高AC、cAMP、CREB磷酸化水平及ERK1/2活性的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞內(nèi)AC、cAMP表達(dá)的上調(diào)及CREB的磷酸化水平，同樣外源性H2S可減輕嗎啡依賴后形成的戒斷癥狀[20]。羅孝美等[28]發(fā)現(xiàn)海洛因依賴導(dǎo)致大鼠海馬神經(jīng)元損傷，抑制海馬CA1區(qū)LTP的產(chǎn)生，從而降低正常學(xué)習(xí)記憶能力；而外源性H2S可減輕海洛因依賴對(duì)大鼠海馬神經(jīng)元的損傷，易化海馬CA1區(qū)LTP的產(chǎn)生，改善海洛因依賴導(dǎo)致的正常學(xué)習(xí)記憶能力的降低。

外源性H2S作為一種神經(jīng)調(diào)節(jié)因子，目前其作用靶點(diǎn)尚未明確，但其能調(diào)節(jié)AC/cAMP/PKA/CREB信號(hào)通路的激活與抑制，進(jìn)一步影響學(xué)習(xí)記憶的形成，并可減輕阿片依賴?？梢?，H2S維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)以保證生理功能正常進(jìn)行，并在神經(jīng)系統(tǒng)病理狀態(tài)下調(diào)節(jié)改善神經(jīng)生物代謝反應(yīng)，減輕外界刺激所致的細(xì)胞損傷。

5 小結(jié)與展望

H2S作為神經(jīng)調(diào)節(jié)因子，其能調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的傳導(dǎo)，離子通道的開閉及氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)。阿片依賴是一種慢性復(fù)發(fā)性腦疾病，長(zhǎng)期或一次性大量使用阿片類藥物會(huì)誘發(fā)腦細(xì)胞內(nèi)生物代謝反應(yīng)的異常激活及細(xì)胞損傷，表現(xiàn)為學(xué)習(xí)記憶能下降，機(jī)體免疫力下降，還會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的身體依賴和精神依賴。目前研究證實(shí)，H2S在阿片依賴中發(fā)揮調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腦細(xì)胞內(nèi)異常激活的氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少腦細(xì)胞異常凋亡，減輕阿片依賴所致的戒斷反應(yīng)，以及改善阿片依賴所致動(dòng)物學(xué)習(xí)記憶能力下降的作用。H2S作為一種氣體小分子，在細(xì)胞內(nèi)作用位點(diǎn)廣泛，可多方面調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)反應(yīng)以維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。因此，H2S對(duì)阿片依賴的影響亦是多方面調(diào)節(jié)后的綜合作用。隨著研究的深入，H2S對(duì)阿片依賴抑制作用的機(jī)制將會(huì)進(jìn)一步揭曉，這將為今后治療阿片依賴提供新的診療思路與途徑。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.16.020

A

1009-5519（2015）16-2465-04

2015-03-09）

魏英（1990-），女，重慶合川人，在讀碩士研究生，主要從事神經(jīng)疾病生理學(xué)方向的研究；E-mail：18786800943@163.com。

陳遠(yuǎn)壽（E-mail：jcbshengli@163.com）。