霧化吸入抗癌藥物治療肺部腫瘤的研究進(jìn)展

周 芊 綜述，王 東審校

（第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所腫瘤中心，重慶400042）

霧化吸入抗腫瘤藥物為肺癌及肺轉(zhuǎn)移瘤的治療，提供了一種有效、低毒的治療方法。本文重點(diǎn)介紹了霧化吸入抗腫瘤藥物的種類(lèi)、常見(jiàn)不良反應(yīng)，以及脂質(zhì)體藥物的進(jìn)展，對(duì)臨床推廣和規(guī)范霧化吸入抗腫瘤藥物治療肺部惡性腫瘤具有重要意義。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）是原發(fā)于肺部的高度異質(zhì)性腫瘤，全球發(fā)病率和致死率最高，5年生存率僅15%。盡管隨著新的治療途徑和新藥物劑型的不斷發(fā)展，但臨床上NSCLC患者的治療有效性進(jìn)入一個(gè)平臺(tái)期［1］。當(dāng)前腫瘤分子靶向治療為NSCLC治療的一個(gè)亮點(diǎn)，但尚未取得人們期許的結(jié)果。主要存在的問(wèn)題是細(xì)胞突變所致的腫瘤生物學(xué)改變［2-3］，故目前分子靶向藥物僅有小部分人群獲益。因此，越來(lái)越多的學(xué)者致力于研究細(xì)胞毒藥物其他的給藥方式。理想的化療藥物應(yīng)是能直接和持續(xù)最大限度地發(fā)揮藥物對(duì)癌細(xì)胞的殺傷效應(yīng)，而對(duì)正常的組織無(wú)損傷。霧化吸入可以將藥物無(wú)創(chuàng)地直接投送到肺部，在治療非腫瘤疾病方面已得到廣泛應(yīng)用。霧化吸入抗腫瘤藥物為NSCLC及肺轉(zhuǎn)移瘤的治療，提供了一種有效、低毒、簡(jiǎn)便的方法，現(xiàn)將其研究近況綜述如下。

1 常用霧化化療藥物

1.1 5-氟尿嘧啶（5-Fu） 5-Fu屬于抗代謝類(lèi)，對(duì)增殖細(xì)胞各期均有殺傷作用，以S期癌細(xì)胞最為敏感。為呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤化療常用藥物。Tatsumura等［4］最早將5-Fu用于霧化吸入治療肺癌。其后進(jìn)一步研究將5-Fu給犬及肺癌患者霧化吸入，探討其對(duì)肺癌的治療作用，結(jié)果吸入4～6h后腫瘤組織5-Fu濃度為0.086mg／g，而5-Fu抗腫瘤作用劑量濃度為0.05 mg／g，證明該方法可使5-Fu在癌組織、肺門(mén)支氣管及其淋巴結(jié)內(nèi)達(dá)到高濃度；而血漿5-Fu濃度極低，肺組織標(biāo)本未見(jiàn)明顯病理?yè)p害［5］。近幾年國(guó)內(nèi)外學(xué)者熱衷于研究亞微米治療，許多如5-Fu的脂質(zhì)體包膜和脂質(zhì)體納米等劑型也隨之出現(xiàn)，研究發(fā)現(xiàn)其呼吸系統(tǒng)的不良反應(yīng)與劑型無(wú)關(guān)，僅與5-Fu本身有關(guān)。5-Fu最主要的問(wèn)題就是支氣管損害［5］。有研究發(fā)現(xiàn)，患者經(jīng)過(guò)多次纖維支氣管鏡檢查均提示腫瘤消退明顯，并且氣霧劑可以分布到整個(gè)氣道，但主要?dú)饬鲿?huì)因?yàn)槟[瘤結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)向，因而需要考慮到腫瘤表面要有足夠高的藥物濃度與細(xì)胞外基質(zhì)作用，最終才能誘導(dǎo)腫瘤消退［6］。故這個(gè)化療藥物氣霧劑型需要進(jìn)一步研究，證實(shí)其與靜脈用藥相比較的效果和安全性。

1.2 順鉑和卡鉑 順鉑為周期非特異性藥物，是目前治療肺癌最有效的藥物之一，對(duì)癌細(xì)胞的殺傷能力強(qiáng)于5-Fu。同時(shí)藥物體內(nèi)半衰期順鉑較5-Fu長(zhǎng)，因此順鉑在癌灶內(nèi)更易聚集，作用時(shí)間更長(zhǎng)。另外，順鉑的滲透能力是所有化療藥物中最強(qiáng)的，可滲透50個(gè)細(xì)胞層，因此順鉑霧化吸入時(shí)更易進(jìn)入肺癌組織。Chou等［7］將脂質(zhì)體順鉑霧化吸入用于治療骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移的患者，共有19例患者入組，每2周為1個(gè)周期，2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效，如有可能行病灶切除術(shù)，研究發(fā)現(xiàn)沒(méi)有患者出現(xiàn)血液學(xué)毒性、腎臟和耳毒性，僅1例患者出現(xiàn)3級(jí)以上的惡心、嘔吐，1例患者出現(xiàn)3級(jí)以上呼吸系統(tǒng)癥狀，且檢測(cè)到血液的順鉑濃度非常低。11例患者因病灶巨大，均在7個(gè)周期前進(jìn)展。8例患者病灶縮小到不超過(guò)2cm，其中1 例患者保持部分緩解，另外2例患者2個(gè)周期后病情穩(wěn)定，接受手術(shù)切除，1年后再次出現(xiàn)肺部復(fù)發(fā)。因此，認(rèn)為霧化吸入脂質(zhì)體順鉑治療骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移患者可以耐受，并且未見(jiàn)明顯的毒性反應(yīng)。3／8的小病灶患者獲益，故值得進(jìn)一步研究。Zarogoulidis等［8］率先采用CytoViva? （AL，USA）技術(shù)研究可以手術(shù)切除的Ⅱ期肺癌患者霧化吸入順鉑后淋巴結(jié)中的沉積和分布，發(fā)現(xiàn)順鉑的分布與其在不同淋巴結(jié)中的濃度不一有關(guān)?？ㄣK與順鉑一樣同屬細(xì)胞周期非特異性藥物，但腎毒性、耳毒性、神經(jīng)毒性尤其是胃腸道反應(yīng)明顯低于順鉑。Zarogoulidis等［9］將60例NSCLC患者隨機(jī)分成3 組，A 組20 例患者接受靜脈注射卡鉑（AUC≈5.5D1），B組20例患者接受靜脈注射使用2／3量的卡鉑，1／3量的霧化吸入，C組20例患者將靜脈使用的卡鉑用量分成3d霧化吸入，60 例患者均接受靜脈輸入多西紫杉醇100mg／m2。結(jié)果B組患者生存時(shí)間與A 組患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［275d（95%CI：249～300）vs.211d（95%CI：185～236）］。C 組患者6 個(gè)月后發(fā)現(xiàn)有FEV1 的明顯下降。因此，認(rèn)為霧化吸入卡鉑可以作為部分肺癌患者治療的另外一種方法，但需要更進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證明其安全性和有效性?？傊F化吸入順鉑和卡鉑需要在嚴(yán)格的保護(hù)措施下進(jìn)行，并且治療前先霧化吸入β-2支氣管擴(kuò)張劑和皮質(zhì)類(lèi)固醇激素用于保護(hù)氣道和增加藥物的沉積。

1.3 紫衫類(lèi) 紫杉醇類(lèi)藥物主要是與細(xì)胞微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)微管蛋白聚合，阻斷有絲分裂，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。目前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)常采用霧化吸入單藥或是聯(lián)合多柔比星、9-硝基喜樹(shù)堿、環(huán)孢菌素A 以提高腫瘤療效。紫杉醇?xì)忪F劑顆粒大小在2.5～5.5μm。常見(jiàn)的不良反應(yīng)為神經(jīng)系統(tǒng)毒性，為時(shí)間和劑量限制性毒性。除紫杉醇外，脂質(zhì)體或是以脂質(zhì)體為基礎(chǔ)的紫杉醇劑型在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也取得了很好效果［10-11］，但目前尚缺乏相應(yīng)的臨床研究。

1.4 多柔比星 阿霉素是一種抗腫瘤藥物，可抑制RNA 和DNA 的合成，對(duì)RNA 的抑制作用最強(qiáng)，抗瘤譜較廣，對(duì)多種腫瘤均有作用，屬周期非特異性藥物，對(duì)各種生長(zhǎng)周期的腫瘤細(xì)胞都有殺滅作用。Otterson等［12］開(kāi)展了一項(xiàng)吸入多柔吡星聯(lián)合含鉑方案治療晚期NSCLC 的Ⅰ／Ⅱ期臨床試驗(yàn)，主要目標(biāo)是為了評(píng)估吸入多柔吡星聯(lián)合順鉑和多西紫杉醇治療的安全性，次要目標(biāo)為有效性。有43 例初次接受化療的晚期NSCLC患者入組，其中34 名患者接受吸入多柔吡星劑量為6.00mg／m2，其余9例患者接受7.50mg／m2的劑量，靜脈化療前1～3h給予霧化吸入，靜脈用多西紫杉醇和順鉑按照標(biāo)準(zhǔn)劑量75 mg／m2給藥，21d重復(fù)，治療8個(gè)周期。最終有7例患者出組。毒性反應(yīng)考慮與靜脈化療有關(guān)，有1例患者出現(xiàn)延遲性肺部毒性，但皮質(zhì)醇激素和吸氧后可緩解。因多柔比星毒副反應(yīng)較大，不再建議行進(jìn)一步研究。

1.5 吉西他濱 吉西他濱是一種破壞細(xì)胞復(fù)制的二氟核苷類(lèi)抗代謝物抗癌藥，是去氧胞苷的水溶性類(lèi)似物，是核糖核苷酸還原酶的一種抑制性酶的替代物，其靜脈用藥后全身不良反應(yīng)較小。Lemarie等［13］為了研究霧化吸入吉西他濱治療肺癌患者的生物學(xué)分布、藥代動(dòng)力學(xué)、安全性和可行性，入組了11例患者每周1次，連續(xù)9周，霧化吸入吉西他濱的量為1～4mg／kg，最后測(cè)量到患者肺部吉西他濱的濃度為霧化吸入總量的（42±16）%，無(wú)血液學(xué)毒性、腎毒性和神經(jīng)毒性。在4mg／kg劑量組，有1例患者出現(xiàn)4級(jí)肺毒性（支氣管痙攣），為限制性劑量毒性。2～3級(jí)不良反應(yīng)為疲乏、嘔吐、呼吸困難和咳嗽。有效性評(píng)價(jià)：1例患者反應(yīng)較小，4例患者穩(wěn)定，4例患者進(jìn)展。藥代動(dòng)力學(xué)顯示血漿中吉西他濱濃度非常低。霧化結(jié)束后出現(xiàn)最高血漿濃度。故吉西他濱霧化吸入對(duì)肺癌患者來(lái)說(shuō)是安全和低毒的。

1.6 9-硝基喜樹(shù)堿 喜樹(shù)堿及其衍生物可通過(guò)作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ來(lái)抑制DNA 復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和有絲分裂。為研究霧化吸入脂質(zhì)體9-硝基喜樹(shù)堿的可行性和安全性及其霧化吸入的推薦劑量，Verschraegen 等［14］開(kāi)展了一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)，劑量為6.70～26.60mg·kg-1·d-1，從周一至周五每天霧化吸入，連續(xù)治療8周后休息2周。25例患者入組，在26.60mg·kg-1·d-1組，有2例患者1周后即出現(xiàn)咽喉炎；在20.00 mg·kg-1·d-1組，有2例患者在4周后出現(xiàn)2～3級(jí)疲乏而減量；2級(jí)的毒性反應(yīng)包括惡心和嘔吐（9例）、咳嗽和支氣管刺激（6例）、乏力（5例）、貧血（4例）、白細(xì)胞減少（2例）、食欲下降（1例）和面罩周?chē)つw損傷（1例）。故推薦Ⅱ期臨床試驗(yàn)的劑量為13.30mg·kg-1·d-1（相當(dāng)于0.50mg·m-2·d-1），周一至周五連續(xù)8周，休息2周。

2 生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑

2.1 白細(xì)胞介素-2（IL-2） IL-2激活與擴(kuò)增殺傷細(xì)胞（LAK）及TIL細(xì)胞，有一定的抗腫瘤作用，但由于其治療相關(guān)毒性一直限制其廣泛應(yīng)用。近年來(lái)的研究表明，低劑量IL-2的抗癌作用主要T 細(xì)胞介導(dǎo)。而高劑量IL-2 的抗癌作用主要由NK／LAK 細(xì)胞介導(dǎo)，而且前者可能較后者更重要，尤其局部應(yīng)用小劑暈IL-2，能更有效地刺激特異免疫反應(yīng)，促使T 細(xì)胞及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤。Diaz等［15］為了證明吸入IL-2 所致的全身免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)，抽取8例腎癌肺轉(zhuǎn)移患者和8例健康者的外周血，監(jiān)測(cè)淋巴細(xì)胞免疫表型的改變和凋亡的發(fā)生率。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，未吸入IL-2治療組患者外周血中主要的淋巴細(xì)胞數(shù)量分布受限及激活狀態(tài)發(fā)生明顯改變。而吸入IL-2治療的患者其淋巴細(xì)胞亞群凋亡率、分布和激活狀態(tài)都很正常，從而證實(shí)吸入IL-2能有效激活全身免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)。

2.2 粒細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF） GM-CSF刺激造血祖細(xì)胞的增殖和分化，提高中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞的功能活性。重組GM-CSF通常被用于腫瘤放化療后幫助嗜中性粒細(xì)胞的恢復(fù)。GM-CSF 作用包括用作疫苗佐劑、改善腹瀉、治療化療后的口炎和黏膜炎、肺泡蛋白沉積癥和抗腫瘤作用。Anderson等［16］使用GM-CSF 氣霧劑霧化吸入治療轉(zhuǎn)移肺癌，認(rèn)為細(xì)胞因子氣霧劑能有效激活肺部對(duì)抗腫瘤的免疫力。該研究采用霧化吸入60μg的GM-CSF，每天2次并持續(xù)使用7d，同時(shí)監(jiān)測(cè)患者肺功能，若患者無(wú)明顯毒性反應(yīng)就繼續(xù)進(jìn)行下一個(gè)劑量梯度，最終證明GM-CSF 氣霧劑霧化吸入是一種安全可行并且有效的治療方式。Arndt等［17］觀察43例骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移者吸入GM-CSF，劑量為250～1 750μg，每天2次，使用1周后休息1周。2個(gè)周期后患者接受開(kāi)胸手術(shù)切除病灶，分析肺結(jié)節(jié)Fas／Fas配體的表達(dá)及免疫組化染色了解樹(shù)突狀細(xì)胞的CD1a、簇連蛋白和S100 的表達(dá)。術(shù)后患者接受12周期隔周1次的額外治療或是直到疾病進(jìn)展。結(jié)果表明，GM-CSF 1 750μg，每天2次是可行的，并且無(wú)劑量限制性毒性。3年無(wú)疾病生存為7.80%，總體生存為35.40%。

2.3 貝伐單抗 貝伐單抗是一種抗腫瘤血管生成的藥物，并在NSCLC治療中顯示出一定的抗腫瘤作用。雖然目前還沒(méi)有以氣霧劑形式用于治療NSCLC，但已經(jīng)有許多研究者嘗試將該藥用于治療遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥。采用鼻腔噴霧給藥，劑量不低于靜脈用藥量。研究未見(jiàn)明顯的全身性毒副反應(yīng)，常見(jiàn)的反應(yīng)為鼻出血、鼻塞等［18-20］。

3 霧化吸入給藥優(yōu)點(diǎn)

肺部因其自身解剖學(xué)和生理學(xué)的特點(diǎn)，如巨大的肺泡表面積、極薄的肺泡細(xì)胞膜、豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)、狹小的氣血通路、低酶活性、肺深處較慢的清除速率等，使得藥物極易吸收。故霧化吸入給藥與腸外給藥或是口服給藥相比擁有以下4個(gè)優(yōu)點(diǎn)：（1）非侵襲性；（2）防止發(fā)生首關(guān)效應(yīng)和全身毒性；（3）減少常規(guī)用藥劑量；（4）直接到達(dá)肺泡上皮增加局部給藥濃度［21］。并且當(dāng)前大多研究已證實(shí)霧化吸入對(duì)治療肺癌及肺部轉(zhuǎn)移瘤有一定療效，但目前尚存在許多問(wèn)題。仍有許多因素如藥物的溶解度、微粒的大小、濃度、霧化吸入持續(xù)時(shí)間、吸入溶液的化學(xué)性質(zhì)、氣道濕度、宿主自身免疫狀態(tài)等均會(huì)影響霧化吸入化療藥物的沉積和吸收，繼之影響其效果和安全性，故霧化吸入過(guò)程中需要注意如下幾點(diǎn)：（1）不能用普通面罩，因霧化吸入液容易從兩邊側(cè)孔露出；（2）盡量減少眼睛和面部皮膚的藥物沉積，避免皮膚損傷；（3）需要混合5%～7% CO2，這樣可以改變受試者的呼吸類(lèi)型，提高微粒的沉積；（4）研究觀察的氣道適宜濕度為25%～50%，這個(gè)條件下吸入微?？梢詮纳霞?jí)到下一級(jí)氣道；（5）微溶液的pH 值小于6.5對(duì)呼吸系統(tǒng)有害。但是吸入試劑的pH 大小目前沒(méi)有得出定論［22］。霧化吸入后注意監(jiān)測(cè)肺功能、胸部X 線片、血液中藥物濃度、血液和尿液檢查等。支氣管肺泡灌洗液和氣道組織活檢可以反應(yīng)藥物誘導(dǎo)的損傷及局部炎癥。最后，在霧化過(guò)程中，固體脂質(zhì)納米與多聚體、脂質(zhì)體和乳化劑相比，具有較好耐受性、生物降解性和更好的穩(wěn)定性，所以目前較多學(xué)者集中于研究固體脂質(zhì)納米，用以提供更加有效及局部釋放穩(wěn)定的劑型。

4 展 望

隨著新藥物和新劑型的不斷研發(fā)，需要更多的臨床醫(yī)生和研究者進(jìn)行更大樣本量的體內(nèi)外試驗(yàn)證實(shí)藥物誘導(dǎo)的損傷及治療的安全性和有效性；需要簡(jiǎn)化操作和減少環(huán)境污染，方便患者在家進(jìn)行霧化吸入；需要制訂個(gè)體化治療方案和建立有效的監(jiān)測(cè)方法。從而使這一治療手段充分發(fā)揮優(yōu)勢(shì)，達(dá)到預(yù)期治療效果，給長(zhǎng)期蒙受疾病痛苦的患者帶來(lái)福音。

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