納米金屬有機(jī)框架載藥系統(tǒng)的應(yīng)用與展望

胡 月，王 銳，呂邵娃，李永吉（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱 150040）

納米金屬有機(jī)框架載藥系統(tǒng)的應(yīng)用與展望

胡 月，王 銳，呂邵娃，李永吉＊（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱 150040）

目的 綜述納米金屬有機(jī)框架（NMOFs）作為納米級(jí)載藥系統(tǒng)在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用。方法 通過(guò)查閱文獻(xiàn)對(duì)載藥納米金屬有機(jī)框架的制備工藝、特點(diǎn)及其在醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。結(jié)果 NMOFs具有高載藥量等特點(diǎn)，作為潛在藥物載體對(duì)生物制劑、西藥的裝載已有相關(guān)報(bào)道，在抗癌抗腫瘤方面頗具潛力。結(jié)論 未來(lái)應(yīng)重點(diǎn)研究將傳統(tǒng)中藥進(jìn)行裝載并傳遞，并將藥物和顯影劑同步裝載以達(dá)到治療和診斷同時(shí)進(jìn)行的目標(biāo)。

納米載藥系統(tǒng)（NDDS）；納米金屬有機(jī)框架（NMOFs）；文獻(xiàn)

金屬有機(jī)骨架化合物（metal－organic frameworks，MOFs），是指過(guò)渡金屬離子或金屬簇與有機(jī)配體通過(guò)自組裝過(guò)程形成的周期性無(wú)限網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的晶態(tài)材料［1］。多用于磁性、光學(xué)、生物成像等化學(xué)研究熱點(diǎn)領(lǐng)域。近年來(lái)，醫(yī)藥工作者將此類材料的尺寸縮減至納米級(jí)，并嘗試將其應(yīng)用在生物學(xué)領(lǐng)域的藥物儲(chǔ)藏、緩釋、生物成像及氣態(tài)信號(hào)分子的傳輸?shù)确矫?。本文?duì)納米金屬有機(jī)框架的特點(diǎn)及在醫(yī)藥學(xué)中的應(yīng)用進(jìn)行綜述，為進(jìn)一步的研究提供參考。

1 納米金屬有機(jī)框架的制備方法

1.1 再沉淀法 再沉淀法是指在室溫下將兩種溶液混合析出納米粒子的一種制備方法，其納米金屬有機(jī)框架的形態(tài)與溶液的濃度密切相關(guān)［2］。Taylor－Pashow等用醋酸鋅和一系列等摩爾的次二甲基吡咯低聚物，在濃度為8×10－4mol·L－1的四氫呋喃（THF）溶液中反應(yīng)，得到了規(guī)則的球形NMOFs，當(dāng)四氫呋喃溶液濃度改變時(shí)，NMOFs的大小亦隨之發(fā)生變化：THF∶H2O＝2∶1時(shí)，NMOFs為規(guī)則的半球形；THF∶H2O＝1∶1時(shí)，得到的則是不規(guī)則的NMOFs小球［3］。

1.2 反相微乳液法 反相微乳液法是一種可以控制NMOFs的成核過(guò)程和生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)的合成方法，由表面活性劑穩(wěn)定非極性有機(jī)相中的水滴而形成［2］。該方法已被廣泛用于合成晶型Gd（BDC）1，5（H2O）2納米棒等領(lǐng)域。Rieter等通過(guò)水在油中的微乳液方法，利用GdCl3和配體bis（methylammonium）benzene－1，4－dicarboxylate反應(yīng)得到了納米棒［4］。納米棒的尺寸可通過(guò)調(diào)節(jié)微乳液的W 值（水與表面活性劑的摩爾比）來(lái)改變：當(dāng)W＝10時(shí)可得到長(zhǎng)度為1～2μm、直徑100nm的納米棒；當(dāng)W降至5時(shí)可得到長(zhǎng)度為100～125nm、直徑40nm的納米棒。

1.3 溶劑熱法 溶劑熱法是指通過(guò)常規(guī)加熱或微波加熱等方法合成NMOFs［2］。溫度和加熱速率是控制其成核和生長(zhǎng)的2個(gè)因素。張箭等將硝酸鋁和對(duì)苯二甲基加入到N，N－二甲基酰胺（DMF）溶劑中，室溫下磁力攪拌使其完全溶解，再將混合溶劑移入100mL帶有聚四氟乙烯內(nèi)襯的不銹鋼反應(yīng)釜，密封后放入220℃的烘箱內(nèi)；3d后關(guān)閉烘箱，自然冷卻至室溫，得到白色漿狀產(chǎn)物；將產(chǎn)物真空抽濾，并用DMF洗滌，50℃抽真空烘干18h，得到白色的長(zhǎng)條形塊狀產(chǎn)物Al（OH）（O2C－C6H4－CO2）·（C3H7NO）［56］。透射電鏡掃描結(jié)果：長(zhǎng)在100nm以內(nèi)，寬在20～40nm范圍內(nèi)，比表面積最高達(dá)1 667m2·g－1，略高于文獻(xiàn)值1 590m2·g－1［6］。DMF溶劑熱合成的優(yōu)勢(shì)在于產(chǎn)物孔道內(nèi)填充的DMF分子在280℃處理6h即可得到NMOFs［6］。

Taylor－Pashow將等摩爾比的FeCl3和對(duì)苯二甲酸（BDC）加入到N，N－二甲基酰胺（DMF）溶劑中，150℃微波加熱使其反應(yīng)完全，離心，棄掉上清液，用DMF和乙醇洗滌固體表面未參與反應(yīng)的原料，得到固體產(chǎn)物Fe3（μ3－O）Cl（H2O）（BDC）3，透射電鏡掃描顯示為平均直徑200nm左右的八面體Fe3＋納米粒子［3］。

1.4 模板合成法 模板合成就是將具有納米結(jié)構(gòu)、價(jià)廉易得、形狀容易控制的物質(zhì)（如分子篩、多孔陽(yáng)極氧化鋁等）作為模子，通過(guò)物理或化學(xué)的方法將相關(guān)材料沉積到模板的孔中或表面，而后移去模板，得到具有模板規(guī)范形貌與尺寸的納米材料的過(guò)程［2］。主要優(yōu)點(diǎn)表現(xiàn)在：可根據(jù)所需納米材料的大小和形狀設(shè)計(jì)模板，也可根據(jù)模板的空間限域作用和模板劑的調(diào)控作用對(duì)合成納米材料的大小、結(jié)構(gòu)、排列等進(jìn)行控制［7］。Charles R.Martin將ZrOC1與雙有機(jī)金屬膦酸鹽利用氧化鋁膜作模板合成了棒狀的NMOFs［8］。

2 納米金屬有機(jī)框架的特點(diǎn)

2.1 高比表面積 納米金屬有機(jī)框架普遍具有較大的比表面積，這為其作為藥物的載體提供了可能性。Ferey結(jié)合了目標(biāo)化學(xué)和計(jì)算機(jī)模擬方法，用硝酸鉻分別與均苯三甲酸和對(duì)苯二甲酸反應(yīng)，合成了MIL－100［Cr3F（H2O）3O（BTC）· nH2O］和MIL－101［Cr3F（H2O）2O（BDC）3·nH2O］，其中，MIL－101尤為突出，比表面積（BET）達(dá)到4 230m2·g－1，MIL－100比表面積是2 300m2·g－1［9］。Yaghi等通過(guò)使用混合有機(jī)橋鍵BTE與biphenyl－4，4′－dicarboxylate（BPDC）與Zn4O（CO2）6配位的策略制備具有超高比表面積及微孔－介孔籠狀結(jié)構(gòu)的新型有機(jī)金屬骨架材料MOF－210，BET比表面積達(dá)到了6 240m2·g－1，是目前比表面積最大的MOF［10］。

2.2 結(jié)構(gòu)的多樣性和可調(diào)性 金屬離子和有機(jī)配體的配位能力存在多樣性，從而決定了NMOFs的結(jié)構(gòu)多樣性和可調(diào)性［1113］。不同金屬離子的配位數(shù)不同，而且相同的金屬離子有時(shí)在不同的配體環(huán)境中也會(huì)出現(xiàn)不同的配位數(shù)；有機(jī)配體更是多種多樣，尤其是含有多個(gè)羧基的有機(jī)配體；羧基基團(tuán)本身具有多種配位模式，而且配體中還有2個(gè)或2個(gè)以上的羧基，所以配位的方式很復(fù)雜。NMOFs的結(jié)構(gòu)還受到很多因素的影響，選擇不同的合成條件，也可能會(huì)獲得不同結(jié)構(gòu)的骨架。正是由于這些原因，得到了各種各樣拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的NMOFs，如：立正方體形、磚壁形、金剛石形、石英形、梯狀、格子形等結(jié)構(gòu)。

2.3 高載藥量 已報(bào)道的以納米金屬有機(jī)框架做載體的藥物，均表現(xiàn)出較高的載藥量。Ferey研究組用三價(jià)金屬元素（Cr，F(xiàn)e）同羧酸鹽有機(jī)配體橋接發(fā)生反應(yīng)生成納米系列MIL－100及MIL－101，并研究對(duì)布洛芬的裝載，顯示MIL－100（Fe）及MIL－101（Fe）固載率分別是350mg·g－1和1 400mg·g－1，是同等條件下介孔硅材料（MCM－41）的4倍［9，14］。MIL－101（Cr）［Cr3F（H2O）2O（BDC）3·nH2O（n＝～25）］可以吸附138%量的布洛芬。Horcajada P證實(shí)了將白消安加載在剛性介孔材料MIL－100（Fe）中顯示出異常高的載藥量，可達(dá)到25.5%，是納米顆粒（5%～6%）的5倍，是脂質(zhì)體（0.4%）的60倍［15］。

2.4 緩釋效果 Fere等用具有柔韌性的MIL－53［MIIIOH）·［O2CC6H4CO2］·H2O］（MIII＝Cr，F(xiàn)e）對(duì)布洛芬進(jìn)行釋放實(shí)驗(yàn)，表明完全釋放時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)21d，是傳統(tǒng)的介孔硅材料（MCM－41）的10倍［9，16］。

3 納米金屬有機(jī)框架在醫(yī)藥學(xué)方面的應(yīng)用

大多數(shù)框架材料（以Co、Ni、Cr為中心的MOFs）本身在生物醫(yī)學(xué)和制藥方面顯示出相對(duì)較差的兼容性，也達(dá)不到全身治療的目的［17］。因此，按比例縮小到納米級(jí)別的NMOFs是針對(duì)性地為機(jī)體某個(gè)領(lǐng)域提供治療藥物的潛在的納米載體。

3.1 裝載非甾體類抗炎藥物［18－21］尼美舒利（nimesulide，NIM），是選擇性環(huán)氧化酶2（COX－2）抑制劑，對(duì)于食道癌、肝癌等腫瘤細(xì)胞具有抗增殖和誘導(dǎo)凋亡的作用?？嘛w等通過(guò)傳統(tǒng)的電加熱方法合成了一種新型的磁性納米空洞金屬－有機(jī)骨架材料復(fù)合物Fe3O4／Cu3（BTC）2。將均苯三甲酸（H3BTC）加入到DMF和無(wú)水乙醇混合溶劑中，在磁力攪拌作用下加入一定量合成好的Fe3O4納米棒，70℃回流一段時(shí)間，加入Cu（OAc）2·H2O水溶液，繼續(xù)反應(yīng)，離心，水洗，醇洗，產(chǎn)物在120℃下真空干燥10h，轉(zhuǎn)入樣品管保存。將尼美舒利完全溶解在三氯甲烷中，然后加入復(fù)合物Fe3O4／Cu3（BTC）2，磁力攪拌24h，結(jié)果證明，所制備出的磁性納米孔洞的金屬－有機(jī)骨架化合物Fe3O4／Cu3（BTC）2可以對(duì)非甾體類抗炎藥物尼美舒利進(jìn)行裝載。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，每克復(fù)合物能夠裝載0.29g尼美舒利，在模擬體溫為37℃的生理鹽水中，藥物完全從載體中釋放出來(lái)需要11d，證明了該材料對(duì)藥物能起到很好的控制釋放作用。因?yàn)榫哂写彭憫?yīng)性質(zhì)又具有可調(diào)的孔道結(jié)構(gòu)，這種磁性納米復(fù)合物日后會(huì)為靶向載藥、磁共振成像和磁分離等領(lǐng)域提供一個(gè)有效的平臺(tái)。

3.2 裝載抗病毒藥物 核苷類似物在治療病毒感染方面扮演著重要的角色。但是這類藥物具有在生物介質(zhì)中的穩(wěn)定性差、生物利用度低和易出現(xiàn)耐藥性等缺點(diǎn)，同時(shí)核苷的親水性使得藥物在膜上的滲透能力降低［22－23］。納米載體（脂質(zhì)體等）很好地解決了以上問(wèn)題，但是依然有它們無(wú)法解決的難題（載藥能力低和“突釋”現(xiàn)象）［22］。Horcajada P.等通過(guò)適當(dāng)優(yōu)化反應(yīng)條件（溶劑，添加劑，鐵源，能源，濃度，溫度和時(shí)間等），采用傳統(tǒng)微波輔助溶劑熱法制備出的具有不同成分和拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的納米多孔鐵（iii）羧化物（MIL－n）類型的納米金屬有機(jī)框架（NMOFs），對(duì)該類藥物有較高的包載能力［15］。

3.2.1 抗巨細(xì)胞病毒藥物 巨細(xì)胞病毒（CMV）是危害性最大的皰疹病毒之一，可引發(fā)急性視網(wǎng)膜炎、間質(zhì)性肺炎、胃腸炎和腦炎等。西多福韋對(duì)CMV有高度的抑制活性；但是也存在著生物利用度差、有較嚴(yán)重的不可逆腎毒性等缺點(diǎn)［24］。Horcajada P.等成功將抗巨細(xì)胞病毒的西多福韋（CDV）成功裝載在MIL－100－NH2納米載體中，發(fā)現(xiàn)與在其他常用納米載體中的1%載藥量相比，42%的異常高的載藥量是前所未有的［15］。

3.2.2 抗艾滋病毒藥物 艾滋病因免疫系統(tǒng)受到破壞，逐漸成為許多伺機(jī)性疾病的攻擊目標(biāo)，促成多種臨床癥狀，統(tǒng)稱為綜合征［25］。疊氮脫氧胸苷（AZT－TP）是獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)生產(chǎn)的抗艾滋病藥品，與病毒的DNA聚合酶結(jié)合，中止DNA鏈的增長(zhǎng)，從而阻抑病毒的復(fù)制［25］。因具有骨髓抑制作用，可引起意外感染、疾病痊愈延緩和牙齦出血等不良反應(yīng)［25］。Horcajada P等將AZT－TP裝載在MIL－100－NH2中，其固載率為41.9%［15］。濃度為200nmol·L－1的AZT或者是AZT－TP就可以抑制大約90%HIV病毒的復(fù)制。

3.3 裝載抗癌藥物

3.3.1 抗結(jié)腸癌藥物 順鉑（Pt）可誘導(dǎo)和促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡。Lin研究小組采用Fe3＋為金屬中心，分別以H2BDC和氨改性的NH2－BDC為配體，利用微波快速合成的方法成功地合成了高比表面積鐵的MIL－101，為了增加生物相容性，采用1，3，5，7－tetramethyl－4，4－difluoro－8－bromomethyl－4－bora－3a，4a－diaza－s－indaeene（Br－BODIPY），ethoxysueeinato－cisplatin（ESCP）和c，c，t－［PtCl2（NH3）2（O2CCH2CH2CO2H）］，對(duì)鐵的MIL－101進(jìn)行改性，之后在其外面用Na2SiO3為硅源包了一層SiO2的殼層，利用改性的共價(jià)鍵與熒光劑和抗癌劑鍵合，得到了很好的藥物固載體和熒光體［3，12］。與相同濃度的順鉑對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞HT－29具有相似的生物毒性。

3.3.2 抗乳腺癌藥物 Maspoch等制備出了由Zn2＋和1，4－雙（咪唑－1－甲基）苯合成的NMOFs，成功包裹阿霉素，體外實(shí)驗(yàn)顯示，載入阿霉素的NMOFs與相同濃度的阿霉素具有相似的細(xì)胞毒性［26］。

4 結(jié)論與展望

與其他納米載體相比，NMOFs的發(fā)展仍然處于起步階段。例如：在生物醫(yī)學(xué)成像和作為裝載藥物的載體方面的研究還是剛剛起步的。盡管如此，作為一個(gè)新的納米載體平臺(tái)，由于其具有合成條件溫和、空間結(jié)構(gòu)的多樣性及多變性、較高的載藥量、成像清晰等優(yōu)勢(shì)，NMOFs在生物醫(yī)藥領(lǐng)域已經(jīng)顯示出巨大潛力。未來(lái)我們能否有更加大膽創(chuàng)新的想法，將傳統(tǒng)中藥的單一成分或者是多組分被載入到NMOFs中，特別是對(duì)癌癥及腫瘤有很好臨床治療效果的中藥成分（如紫杉醇、斑蝥素等），同時(shí)還可以解決某些中藥生物半衰期短、性質(zhì)不穩(wěn)定等問(wèn)題；將造影劑和藥物裝載在NMOFs中，特別是在同一NMOFs平臺(tái)上同時(shí)實(shí)現(xiàn)成像和治療。

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Application and prospect of the nano metal－organic frameworks in medicine

HU Yue，WANG Rui，LüShaowa，LI Yongji＊（Pharmacy of Heilongjiang University of Chinese Medicine，Harbin 150040，China）

Objective To review the application of nano metal－organic frameworks（NMOFs）as a new type of nanoscale delivery systems in medicine.Method Literatures were reviewed for the characteristics and application in the field of medicine.Results NMOFs have the characteristics of high drug loading，and wide application in medical imaging.As a potential drug carrier of biological agents，the loading reports of chemical drugs are more than other kind drugs.Conclusion Future research should be focused on how to develope its application in traditional Chinese medicine（TCM）to solve the problem of low bioavailability.

nano drug delivery systems（NDDS）；NMOFs；literature

10.3969／j.issn.1004－2407.2015.02.037

R94

A

1004－2407（2015）02－0220－03

2014－10－10）

胡月，女，在讀碩士研究生

＊通信作者：李永吉，男，教授，博士研究生導(dǎo)師

中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)刊號(hào)：ISSN 1004－2407 CN 61－1108／R 郵發(fā)代號(hào)：國(guó)內(nèi)52－106 國(guó)外BM6523 定價(jià)：6.00元