VEGF、NRP2、MVD、LN在胃癌中的表達(dá)

史麗民，楊 方，胡大為，李春輝，王 英，趙麗雙?

（1.河北聯(lián)合大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河北唐山 063000；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院）

VEGF、NRP2、MVD、LN在胃癌中的表達(dá)

史麗民1、2，楊 方1Δ，胡大為2，李春輝2，王 英2，趙麗雙2?

（1.河北聯(lián)合大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，河北唐山 063000；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院）

胃癌；VEGF；NRP2；MVD；LN

胃癌（GC）是發(fā)生在胃上皮組織的惡性腫瘤，在全球每年新發(fā)胃癌90余萬例，占所有新發(fā)癌癥的9%，僅次于肺癌、乳腺癌和腸癌，居第4位，每年約有70余萬人因胃癌死亡，居癌癥死亡原因的第2位［1-2］。胃癌在中國是常見的惡性腫瘤之一，在消化道腫瘤中其死亡率最高［3］。總體5年生存率＜20%，大部分的初治患者就診時(shí)已為中晚期，并出現(xiàn)局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［4］。目前，胃癌的治療主要是采取手術(shù)切除為主，聯(lián)合放療、化療、免疫治療和中醫(yī)中藥治療等綜合治療方法。近年來，盡管胃癌的診斷與治療水平不斷提高，但即使是根治性切除的患者5年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的仍可達(dá)到35.0%［5］。因此，尋找判斷胃癌浸潤與轉(zhuǎn)移的分子生物學(xué)指標(biāo)不僅可以提高胃癌的診療水平，而且對判斷患者的預(yù)后，篩選出具有高轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)的患者都具有非常重要的意義。本文主要對VEGF、NRP2、MVD、LN與胃癌根治性切除術(shù)后浸潤、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及生存期的相關(guān)性作一綜述。

1 VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）與胃癌

1.1 VEGF的生理功能 VEGF屬于血小板源性生長因子的超級家族，是一種同型糖蛋白二聚體，主要由亞基內(nèi)和亞基間二硫健交聯(lián)形成，分子量為35-45kDa，是能夠調(diào)控腫瘤新生血管生長的一個(gè)重要因子，腫瘤新生血管不僅為腫瘤細(xì)胞的生長提供營養(yǎng)物質(zhì)， 還為其轉(zhuǎn)移提供了必要條件。VEGF家族包括有：VEGF、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盤生長因子等， 它們可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的特異性分裂增殖，同時(shí)還可以增加新生血管通透性。VEGF可以通過與其受體結(jié)合，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的移位、增殖及結(jié)構(gòu)形成，屬于血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性的致分裂源，可以誘導(dǎo)新生血管的形成， 因此表明，VEGF是誘導(dǎo)腫瘤新生血管形成及其間質(zhì)的形成等方面的重要因素。目前研究表明，腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移的前提條件包括腫瘤組織中的新生血管形成，而新生血管誘導(dǎo)劑VEGF與大部分惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)有相關(guān)性［6-7］。VEGF所誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞形成的新生微血管與正常的血管存在不同，其結(jié)構(gòu)和功能也有很大的差異性，并且腫瘤新生血管的基底膜不完整，由于血管壁缺乏平滑肌的支持，容易通透，使得腫瘤細(xì)胞能夠十分輕易的通過通透的血管進(jìn)入血液內(nèi)，從而導(dǎo)致遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.2 VEGF與胃癌的研究進(jìn)展 眾多研究表明，VEGF-R能夠介導(dǎo)細(xì)胞受體的轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，作用于VEGF，從而促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、增殖，阻止血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，并加速其網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的退化，從而增加血管的滲透性，導(dǎo)致腫瘤組織新生血管的生成。由此可見，VEGF在腫瘤細(xì)胞的生長發(fā)育過程中具有十分當(dāng)重要的作用［8］。研究表明［9］，VEGF的表達(dá)在胃部惡性腫瘤細(xì)胞中顯著增高，并且其表達(dá)程度與腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、侵襲深度有密切關(guān)系；腫瘤的生長轉(zhuǎn)移需要新生血管的營養(yǎng)供給；VEGF是新生血管形成的關(guān)鍵調(diào)控因子之一，在腫瘤生長轉(zhuǎn)移中起到關(guān)鍵作用。研究結(jié)果顯示，VEGF能特異性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，增加血管通透性，誘導(dǎo)腫瘤血管生成，而新生血管又為腫瘤細(xì)胞生長提供營養(yǎng)，并間接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖［10-11］。黃林飛等［12］的研究結(jié)果顯示：在進(jìn)展期胃癌組中，VEGF陽性表達(dá)率顯著高于淺表性胃炎、慢性萎縮性胃炎伴腸化、不典型增生、早期胃癌組，而且隨著腫瘤浸潤深度加深，陽性率也逐漸增高。胃癌生物學(xué)行為關(guān)系的研究結(jié)果顯示：在胃癌細(xì)胞侵及漿膜組中，VEGF要高于未侵及漿膜層組；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中，VEGF高于和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組。這表明在胃癌的分化與進(jìn)展過程中，隨著腫瘤的浸潤深度的加深，腫瘤細(xì)胞分泌的VEGF也越來越多，腫瘤發(fā)生浸潤、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的能力也越來越強(qiáng)。Asano等［13］證明，在裸鼠中抗VEGF單抗MV833對肺癌、黑色素瘤、結(jié)腸癌、直腸癌、乳腺癌等25種人類惡性腫瘤細(xì)胞的生長有強(qiáng)烈抑制作用，說明抗VEGF單抗能夠作為廣譜性的抗腫瘤藥物應(yīng)用。因此，臨床中可以通過檢測胃癌組織中VEGF的表達(dá)水平來判斷胃癌的預(yù)后，并可以篩選出具有轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)性的患者，找到針對性的治療方案。

2 NRP2（神經(jīng)纖毛蛋白）與胃癌

2.1 NRP2的生理功能 1995年，F(xiàn)ujisawa等［14］首次報(bào)道發(fā)現(xiàn)一種能夠參與成人神經(jīng)細(xì)胞損傷修復(fù)、軸突導(dǎo)向、細(xì)胞侵襲、神經(jīng)發(fā)育的Semaphorin家族受體，證實(shí)為一種跨膜糖蛋白，命名為NRP1，相對分子質(zhì)量為1.3×105，主要存在于形成中的神經(jīng)纖維軸突上。Fujisawa等還發(fā)現(xiàn)了NRPS的另一成員NRP2，其與NRP1有44%的同源性。NRP2在脊椎動(dòng)物有三個(gè)部分：短的胞內(nèi)區(qū)、跨膜區(qū)及胞外區(qū)［15］。有學(xué)者［16］發(fā)現(xiàn)NRP2不僅表達(dá)于交感神經(jīng)結(jié)、嗅神經(jīng)、大腦皮質(zhì)等部位，還大量出現(xiàn)在非神經(jīng)組織，如骨骼、腸上皮、肺及主動(dòng)脈等，并且NRP2對于新生血管和新生淋巴管的形成具有主要作用［17］。

2.2 NRP2與胃癌的研究進(jìn)展 眾多學(xué)者證實(shí)了NRP1在多種腫瘤中的存在［18］，但對于NRP2在腫瘤中的表達(dá)情況研究甚少，僅在結(jié)腸癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌等少數(shù)腫瘤中進(jìn)行了初步的研究，其具體的作用機(jī)制還有待進(jìn)一步探討。Grandclement等［19］在結(jié)腸癌中研究發(fā)現(xiàn)，NRP2能夠促進(jìn)Smad2/Smad3復(fù)合物磷酸化， 進(jìn)而促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epit-helial-mesenchymal transitions，EMT），間接增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、侵襲能力。有人利用RNAi技術(shù)發(fā)現(xiàn)在明顯降低胃癌細(xì)胞株NRP2的表達(dá)后，胃癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力明顯降低，提示NRP2有可能在胃癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用，但具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究［20-21］。

3 MVD（微血管密度）與胃癌

3.1 MVD的作用及意義 微血管密度（microvessel density，

MVD）是對腫瘤血管最密集的地方進(jìn)行的微小血管的記數(shù)［22］。腫瘤的生長，惡性腫瘤的發(fā)展、復(fù)發(fā)、遷移都需要通過血管來運(yùn)送能量和提供途徑。Folkman在20世紀(jì)70年代首先提出了“腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移都要依賴于新生的血管的形成”。目前，這一觀點(diǎn)已得到研究者們的認(rèn)同，MVD已經(jīng)成為腫瘤血管形成程度的測量指標(biāo)。有研究表明，腫瘤的新生血管是一種功能和結(jié)構(gòu)都存在缺陷的血管，血漿滲透壓使得血漿中有一些分子較大的物質(zhì)及蛋白質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞外組織間隙，從而為腫瘤細(xì)胞的生長提供了充足的營養(yǎng)和適宜的環(huán)境。同時(shí)，還有研究表明，腫瘤伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組相比較，前者的MVD表達(dá)水平顯著高于后者，提示MVD與腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有相關(guān)性?？茖W(xué)研究［23］顯示，如果腫瘤內(nèi)只有很少的淋巴管，腫瘤自身不會(huì)產(chǎn)生新的淋巴管， 而淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移主要就是依靠腫瘤內(nèi)新生的血管。腫瘤內(nèi)新生的毛細(xì)血管，由于結(jié)構(gòu)與功能不健全，血液容易經(jīng)血管滲漏，并形成組織液（淋巴液）進(jìn)入淋巴循環(huán)［24］。因此，如果腫瘤新生血管的數(shù)量不斷增加， 就可以使脫落的腫瘤細(xì)胞不斷地通過新生淋巴導(dǎo)管流向淋巴結(jié)，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。提示微血管計(jì)數(shù)明顯增高的患者更容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

3.2 MVD與胃癌的研究進(jìn)展 新生血管是惡性腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)。確定腫瘤組織中的微血管的數(shù)量、分布、形態(tài)及其血液供應(yīng)等，可以幫助研究者判定腫瘤的形成機(jī)制、發(fā)展及預(yù)后的演變，具有重要的參考價(jià)值。張偉斌等［25］應(yīng)用FⅧ因子的抗體來標(biāo)記血管內(nèi)皮細(xì)胞，或者應(yīng)用CD31和CD34抗體標(biāo)記腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)在微血管中CD34蛋白的表達(dá)量最高；在胃癌患者中，微淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的微血管密度顯著高于淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移組，并且組織中微血管的密度隨著腫瘤的浸潤深度的增加而逐漸增加，說明腫瘤微血管的形成能夠增強(qiáng)腫瘤的侵襲能力，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移和浸潤；胃癌患者中平均計(jì)數(shù)高的組，其預(yù)后效果顯著較MVD平均計(jì)數(shù)低的組患者差，高M(jìn)VD計(jì)數(shù)組患者的生存期及5年生存率均較低MVD計(jì)數(shù)組低，所以，MVD的增加與胃癌的不良預(yù)后顯著相關(guān)。

4 LN（層粘連蛋白）與胃癌

4.1 LN的生理功能 LN是基底膜的主要組成成分，廣泛分布于多種動(dòng)物和人類的細(xì)胞基底膜中，1979年首次從鼠體內(nèi)分離出來，主要存在于透明層，分子量大約為950000，由1條重鏈（α鏈）、2條輕鏈（β鏈和/或γ鏈）構(gòu)成多種LN的分子。LN是非膠原糖蛋白的主要成分，也是細(xì)胞外基質(zhì)膜（extracellular matrix，ECM）中的主要功能成分。惡性腫瘤細(xì)胞基質(zhì)中含有濃度較高的LN，它可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的附著、生長、形態(tài)與移動(dòng)［26］。在層粘連蛋白受體LN-R的介導(dǎo)下，幫助腫瘤細(xì)胞粘附、增殖、分化、遷移［27］。有學(xué)者將外源性LN與小鼠腹水肝癌細(xì)胞膜上層粘連蛋白受體LN-R結(jié)合，發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞相互粘連；肌動(dòng)蛋白微絲增多，細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度與鈣調(diào)蛋白含量明顯增高；在LN-R介導(dǎo)下，細(xì)胞骨架微絲重新組裝，并進(jìn)行信息的傳遞，或者通過第二信使Ca2+起作用，參與協(xié)調(diào)鈣調(diào)蛋白，對細(xì)胞起到調(diào)節(jié)作用［28］，從而影響腫瘤細(xì)胞的分化、形態(tài)、遷移和細(xì)胞的增殖，繼而產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)［29］。

4.2 LN與胃癌的研究進(jìn)展 穿過細(xì)胞基底膜、細(xì)胞外基質(zhì)的降解、粘附在細(xì)胞外基質(zhì)上生長、離開細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生轉(zhuǎn)移，是惡性腫瘤發(fā)生侵襲、遷移的基本過程［30］。有研究表明，腫瘤可以合成細(xì)胞基底膜成分，如層粘連蛋白，其可與相關(guān)受體結(jié)合，從而使腫瘤細(xì)胞發(fā)生粘附、移動(dòng)、再粘附于其它的組織細(xì)胞，進(jìn)而形成了一個(gè)新生物，即轉(zhuǎn)移灶。劉德萍等［31］研究顯示，胃癌組手術(shù)前血清LN的含量顯著高于胃潰瘍組患者；手術(shù)切除后，LN血清含量明顯較手術(shù)前降低；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者血清中LN的含量顯著高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者；肝轉(zhuǎn)移患者的血清LN含量顯著高于無肝轉(zhuǎn)移者。孟書聰?shù)龋?2］應(yīng)用脈沖標(biāo)記計(jì)數(shù)有絲分裂百分率（pe11centagelabelingmitosis，PLM）法測得：隨著LN劑量的增加，胃癌細(xì)胞中DNA含量顯著增加；LN通過LN-R調(diào)控細(xì)胞內(nèi)Ca2+、CaM系統(tǒng)，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)線粒體DNA的含量增加。表明LN可以促進(jìn)胃癌細(xì)胞的惡性生長、分化、增殖。

5 小結(jié)

轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的一個(gè)重要生物學(xué)特性，腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是一個(gè)多步驟的發(fā)生發(fā)展過程。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，研究者們發(fā)現(xiàn)腫瘤的遷移涉及多個(gè)基因的改變。首先，任何腫瘤的生長、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移都需要新生血管的形成，新生血管可以為腫瘤的生長運(yùn)送能量，還為腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移提供了通道。新生血管的數(shù)量，可以通過MVD計(jì)數(shù)的形式來描述。VEGF可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞的增生，從而誘導(dǎo)血管其向周圍侵襲、生長，形成新的轉(zhuǎn)移灶，還能夠誘導(dǎo)血管新生，增加微血管的通透性，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解，導(dǎo)致細(xì)胞外基底膜中的主要成分LN缺損或逐漸缺失。這樣，腫瘤細(xì)胞就可以突破基底膜向周圍組織侵潤生長，導(dǎo)致腫瘤的轉(zhuǎn)移。同時(shí)，有學(xué)者認(rèn)為神經(jīng)纖毛蛋白NRP2有可能參與胃癌微淋巴管的新生，幫助腫瘤細(xì)胞通過淋巴道遷移.

通過以上論述，我們認(rèn)為胃癌的腫瘤細(xì)胞的生長、發(fā)育、侵襲、遷移需要多因素（如VEGF、NRP2、MVD、LN等）、多環(huán)節(jié)（如腫瘤細(xì)胞穿過細(xì)胞基底膜、細(xì)胞外基質(zhì)降解、細(xì)胞粘附在細(xì)胞外基質(zhì)上生長、腫瘤細(xì)胞離開細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生轉(zhuǎn)移等）、多步驟的協(xié)同作用來實(shí)現(xiàn)。通過研究這些細(xì)胞因子與胃癌患者的臨床病理分期、手術(shù)后復(fù)發(fā)率、無瘤生存期及5年生存率的關(guān)系，以期找到可以預(yù)判胃癌患者預(yù)后的理想的分子標(biāo)記物；通過研究這些細(xì)胞因子在不同組織中的表達(dá)水平，篩選出具有轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)性的患者，制定出有針對性的靶向治療方案；同時(shí)，為胃癌患者預(yù)后的預(yù)判提供理論依據(jù)。

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（綜述講座欄目編輯：張玉亭）

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1004-6879（2015）02-0160-04

2014-12-12）