CD151、異黏蛋白與胃癌關系的研究進展

劉 超，齊潔敏，王海濤

（1.河北聯(lián)合大學基礎醫(yī)學院，河北唐山 063000；2.承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院心內科；3.承德醫(yī)學院病理教研室）

綜述講座

CD151、異黏蛋白與胃癌關系的研究進展

劉 超1、2，齊潔敏3，王海濤1△

（1.河北聯(lián)合大學基礎醫(yī)學院，河北唐山 063000；2.承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院心內科；3.承德醫(yī)學院病理教研室）

CD151；異黏蛋白；胃癌

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率與死亡率一直處于我國惡性腫瘤的首位［1］，如何控制胃癌的浸潤和轉移成為當今研究胃癌的熱點。胃癌的浸潤和轉移機制主要包括細胞之間的黏附性改變、基底膜與細胞外基質的降解、新生的血管形成、腫瘤細胞的遷移等步驟。CD151是新近發(fā)現(xiàn)的癌基因，可通過與整合素特異性結合，影響細胞的黏附、遷移與增殖等眾多過程［2］，而異黏蛋白主要通過調節(jié)和腫瘤發(fā)生、發(fā)展關系緊密相關的分子信號途徑［3］，從而參與腫瘤的浸潤、轉移、血管再生與耐藥等，二者在胃癌的發(fā)生、發(fā)展中均發(fā)揮著至關重要的作用。

1 CD151與胃癌

1.1 CD151的功能和分布 CD151是TM4SF新近發(fā)現(xiàn)的成員，它與腫瘤的發(fā)展呈正相關，在腫瘤轉移中發(fā)揮著重要的作用，如促進腫瘤細胞與細胞外基質的黏附，促進細胞外基質的降解，促進腫瘤血管的形成［4-6］。研究發(fā)現(xiàn)，CD151可通過與多種整合素結合的方式將其接受到的各種生物信號（包括細胞增殖、遷移、凋亡、腫瘤轉移信號等）轉導到細胞內。

1.2 CD151與腫瘤

1.2.1 CD151在腫瘤發(fā)生中的作用：CD151在細胞外與TM4SF家族的其它成員、整合素家族之間存在著廣泛的聯(lián)系。結合層黏蛋白的整合素活化后可與CD151蛋白分子結合，并形成復合體，通過將整合素與信號酶（磷脂酰肌醇4激酶和蛋白激酶C）的連接，而將細胞外的信號傳導到細胞內，進而將整合素和（或）TM4SF其它成員與胞內的磷酸化-去磷酸化過程連接起來［7］。機體在各種刺激下，過度表達CD151的細胞較正常細胞磷酸化過程加劇，細胞凋亡減弱，而細胞增殖活性增強，細胞分化不良，腫瘤發(fā)生的幾率增加［2］。

1.2.2 CD151在腫瘤轉移中的作用：CD151可通過與整合素的多種亞型結合，調節(jié)肌動蛋白與張力纖維絲的聚合，使細胞骨架重組，并促進局部黏著斑的形成，進而影響細胞的黏附與遷移。整合素-CD151復合體也可通過激活蛋白激酶C的多種亞型，而使焦點黏附激酶磷酸化。焦點黏附激酶是一種非受體酪氨酸激酶，廣泛表達，在細胞遷移及血管形成中發(fā)揮著重要的作用。焦點黏附激酶產生的磷酸化位點可與含酪氨酸蛋白激酶同源區(qū)2區(qū)的胞內蛋白結合，使由整合素觸發(fā)的多種信號連接起來。酪氨酸磷酸化的焦點黏附激酶可聚集Src到黏附斑位點，使細胞骨架蛋白樁蛋白與張力蛋白等磷酸化，造成細胞骨架重組［8-9］。

1.2.3 CD151在腫瘤血管形成中的作用：血管形成的過程包括內皮細胞的增殖與遷移、蛋白溶解酶表達調控、細胞外基質破裂的重建和內皮官腔的形成。血管發(fā)生的最基本和最重要的環(huán)節(jié)是血管內皮細胞增殖。生長因子受體和整合素這兩類細胞膜分子可轉導促血管生長信號，促血管形成的一條有效途徑即是增強整合素來源的信號轉導［10］。研究表明，細胞外向細胞內的信號傳遞包括啟動內皮細胞黏附、遷移及血管生成是由TM4SF家族完成的，其中關系最為密切的是CD151?；|膠模型研究表明，CD151可明顯促進血管內皮細胞網絡狀和管狀形成的能力，在血管形成及重塑中發(fā)揮著重要的作用，如果抑制CD151的作用，則體外血管形成明顯受到抑制。此外，將CD151表達陰性的NH3T3細胞轉染CD151，結果顯示細胞的定向遷移能力增加，并且在細胞外基質中培養(yǎng)后的細胞容易形成條索狀的結構，表明CD151可促進血管的新生［11］。CD151可通過上調PI3K的表達實現(xiàn)促進血管內皮細胞增殖的作用。PI3K主要磷酸化磷脂酰肌醇-4磷酸與磷脂酰肌醇4，5二磷酸，生成磷脂酰肌醇3，4二磷酸與磷脂酰肌醇3，4，5三磷酸，這些脂類可激活下游信號通路而參與促血管的新生［12］。體外實驗也證實，CD151與整合素特異性結合，以整合素-CD151-蛋白激酶C復合體的模式，完成信號由細胞外向細胞內的轉導，繼而啟動內皮細胞的黏附、遷移及血管的形成。腫瘤不僅可以通過這些血管攝取足夠的養(yǎng)分，并且腫瘤細胞也可通過這些血管進入血液，完成轉移［2］。

1.3 CD151與胃癌 李桃等［13］用SP免疫組化法檢測80例胃癌組織和50例癌旁正常組織CD151的表達，結果顯示胃癌組織CD151的陽性表達率為63.75%，明顯高于癌旁組織（P＜0.05）。說明胃癌組織CD151的高表達與胃癌的分化程度、TNM分期、淋巴結轉移和浸潤深度呈正相關。喬亞峰等［14］采用免疫組化SP法檢測23例正常胃組織、46例胃癌原發(fā)灶及21例淋巴結轉移灶中CD151的表達，結果顯示在正常胃組織CD151無表達，胃癌原發(fā)灶中CD151表達陽性率為65.2%，在淋巴結轉移灶中的陽性表達率為81%，均高于正常胃組織（P＜0.05）。說明檢測CD151的表達可能為胃癌的診斷、預后判斷及治療提供參考依據。

2 異黏蛋白與胃癌

2.1 異黏蛋白的分子特征 在哺乳動物中，異黏蛋白是一種極其保守的蛋白，而在非脊椎動物中尚未發(fā)現(xiàn)此種蛋白［15］。異黏蛋白是一個Ib型膜蛋白，等電點是9.3［16］。其具有一個跨膜區(qū)［15］，在432到451氨基酸與561到580氨基酸之間存在著大量與核定位信號相關的賴氨酸［16］。異黏蛋白位于8q22，其cDNA存在著多個轉錄子，可編碼不同的亞基，其最長片段為80kD，剩余的主要條帶是70，50與37kD（1D=1u），其中一些亞基在翻譯后或蛋白修飾階段完成［15］。

2.2 異黏蛋白在信號轉導通路中的作用 異黏蛋白是Haras下游的目的基因，其調節(jié)發(fā)生于轉錄水平而不是非蛋白穩(wěn)定性。過表達的LY294002或腫瘤抑制因子同源性磷酸酶-張力蛋白可抑制Ha-ras對異黏蛋白的誘導，表示其調節(jié)是通過PI3K/GSK3β/c-Myc信號通路，和c-Myc與DNA的直接連接進行調控。Ha-ras對異黏蛋白誘導的關鍵是異黏蛋白啟動子兩個E-box的激活［17］。

2.3 異黏蛋白與腫瘤的關系 異黏蛋白已經被證實是一種原癌基因，其功能主要是可以調節(jié)和腫瘤發(fā)生、發(fā)展緊密相關的分子信號途徑［3］，從而參與腫瘤的浸潤、轉移、血管再生與耐藥等。研究發(fā)現(xiàn)，異黏蛋白可在結腸癌［18］、卵巢癌［19］、膀胱癌［20］等多種人類腫瘤中過表達。

2.4 異黏蛋白與胃癌 劉繼微等應用免疫組化SP法同步檢測90例胃癌組織及55例癌旁正常組織的異黏蛋白的表達情況，結果顯示：在胃癌組織異黏蛋白的陽性表達率是70%，明顯高于癌旁正常組織，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；異黏蛋白在胃癌組織中表達與胃癌的分化程度相關（P＜0.01），異黏蛋白的表達水平與淋巴轉移相關（P＜0.01）。說明異黏蛋白在胃癌組織中呈過表達，且與胃癌的分化程度、淋巴結轉移相關，可成為胃癌的早期診斷和抗轉移治療的新標記物，并且為患者預后提供理論依據［21］。

3 CD151、異黏蛋白與胃癌的相關性

CD151和異黏蛋白兩者可能共同參與了腫瘤細胞的浸潤和轉移，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中都發(fā)揮著至關重要的作用。但是，目前在胃癌中關于CD151與異黏蛋白相關性研究尚未見報道，二者在胃癌中是否存在相關性需要我們進一步的探討研究。

4 展望

胃癌是我國發(fā)病率與死亡率都非常高的惡性腫瘤，疾病一旦確診，病程多已發(fā)展至進展期，患者的生活質量和預后嚴重受影響，因此，檢測及確定胃癌早期診斷的標志物和能與胃癌浸潤、轉移相關的指標對臨床治療具有重大的意義。在腫瘤浸潤、轉移的多個步驟中，只有找到特異的作用途徑或作用機制，并且從中進行阻斷，才能有效地控制腫瘤的浸潤和轉移。CD151與異黏蛋白的發(fā)現(xiàn)為胃癌的早期診斷提供了新的思路，深入研究二者與胃癌的關系及二者之間的相互關系，為胃癌的早期診斷提供新線索的同時，也為胃癌的治療、尤其是抗轉移方面提供理論依據。

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1004-6879（2015）02-0146-03

2014-08-06）