VEN+AZA方案與DAC+預(yù)激方案治療老年復(fù)發(fā)急性髓系白血病的療效及安全性

劉晶

(上饒市人民醫(yī)院血液內(nèi)科,江西 上饒 334000)

急性白血病是一類造血干細(xì)胞來源的惡性克隆性血液系統(tǒng)疾病,臨床以感染、出血、貧血和髓外組織器官浸潤(rùn)為主要表現(xiàn),一般可根據(jù)白血病細(xì)胞系列歸屬分為急性髓系白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病兩大類。其中急性髓系白血病多見于老年患者,主要在于此類患者隨著年齡增長(zhǎng),各器官功能逐漸退化,機(jī)體抗病能力下降,且對(duì)于化療藥物等治療方案的耐受性也較差,因此復(fù)發(fā)率相對(duì)較高,整體預(yù)后不佳〔1,2〕。目前,化療是臨床針對(duì)此類患者常采用的治療手段之一,因不可避免毒副反應(yīng),對(duì)于老年患者來說更需兼顧用藥療效及安全性,不斷優(yōu)化用藥方案一直是腫瘤科醫(yī)生關(guān)注的重點(diǎn)。洪攀等〔3〕研究表明,相比傳統(tǒng)治療方案,應(yīng)用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子+高三尖杉酯+阿糖胞苷(地西他濱聯(lián)合CHG方案)治療的預(yù)后更為理想。但隨著對(duì)疾病的進(jìn)一步認(rèn)識(shí),王鵬等〔4〕研究發(fā)現(xiàn),維奈托克(VEN)+阿扎胞苷(AZA)方案治療在復(fù)發(fā)急性髓系白血病的治療中也具有良好效果。本文擬對(duì)比分析以上兩種治療方案的有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 按照隨機(jī)數(shù)表法,將2018年6月至2021年12月在上饒市人民醫(yī)院診治的80例老年復(fù)發(fā)急性髓系白血病患者分為兩組各40例。對(duì)照組男23例,女17例,年齡65～82歲,平均(73.56±2.84)歲,美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分0～2分,平均(1.05±0.32)分,骨髓原始細(xì)胞比例為34%～65%,平均(50.94±5.21)%,白細(xì)胞計(jì)數(shù)為(12～52)×109/L,平均(32.07±6.70)×109/L,血小板計(jì)數(shù)為(5～58)×109/L,平均(31.56±8.82)×109/L。觀察組男21例,女19例,年齡67～80歲,平均(73.59±2.27)歲,ECOG評(píng)分0～2分,平均(1.04±0.33)分,骨髓原始細(xì)胞比例為35%～67%,平均(51.08±5.34)%,白細(xì)胞計(jì)數(shù)(13～51)×109/L,平均(32.09±6.32)×109/L,血小板計(jì)數(shù)(6～57)×109/L,平均(31.54±8.52)×109/L。兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn):①?gòu)?fù)發(fā)急性髓系白血病確診者均符合《復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病中國(guó)診療指南(2017年版)》〔5〕中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)骨髓象檢查證實(shí);②預(yù)計(jì)生存期超過3個(gè)月;③患者均自愿參與。排除標(biāo)準(zhǔn):①對(duì)VEN、AZA、地西他濱等存在過敏反應(yīng);②合并精神疾患、嚴(yán)重感染、其他惡性腫瘤、嚴(yán)重器質(zhì)性損傷等;③中途退出或遵醫(yī)行為差。醫(yī)院倫理委員會(huì)已批準(zhǔn)本研究。

1.2方法 對(duì)照組行DAC+預(yù)激方案治療,給予注射用地西他濱(生產(chǎn)廠家:正大天晴藥業(yè)集團(tuán)南京順欣制藥有限公司;批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H20143382;型號(hào)規(guī)格:10 mg)第1～5天靜脈滴注,1次/d,每次15 mg/m2;重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液(生產(chǎn)廠家:廈門特寶生物工程股份有限公司;批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字S20033050;型號(hào)規(guī)格:100 μg)皮下注射,1次/d,每次300 μg;注射用鹽酸阿克拉霉素(生產(chǎn)廠家:深圳萬樂藥業(yè)有限公司;批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H10910092;型號(hào)規(guī)格:20 mg)第3～6天靜脈滴注,1次/d,每次8 mg/m2;注射用鹽酸阿糖胞苷〔生產(chǎn)廠家:輝瑞制藥(無錫)有限公司;批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H20205027;型號(hào)規(guī)格:100 mg〕第3～9天皮下注射,2次/d,每次10 mg/m2。28 d為1個(gè)療程。觀察組行VEN+AZA方案治療,給予VEN(生產(chǎn)廠家:愛爾蘭AbbVie Ireland NL B.V.;批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20200055;型號(hào)規(guī)格:100 mg)用水送服,第1天,100 mg/次;第2天,200 mg/次;第3～28天,1次/d,400 mg/次;注射用阿扎胞苷(生產(chǎn)廠家:正大天晴藥業(yè)集團(tuán)南京順欣制藥有限公司;批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H20193278;型號(hào)規(guī)格:100 mg)第1～7天皮下注射,1次/d,每次75 mg/m2。28 d為1個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo) ①機(jī)體免疫功能:分別于治療前和治療后28 d采集患者空腹肘靜脈血,使用流式細(xì)胞儀〔生產(chǎn)廠家:中生(蘇州)醫(yī)療科技有限公司;批準(zhǔn)文號(hào):蘇械注準(zhǔn)20182400723;型號(hào):ZS-AE7S〕檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+。②功能狀態(tài):分別于治療前、治療后1 w、治療后28 d采用Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)量表〔6〕進(jìn)行評(píng)估,總分0～100分,分?jǐn)?shù)越低表示健康狀況越差,因此接受徹底治療的可能性就越小;當(dāng)總分低于60分時(shí),多數(shù)有效的治療難以實(shí)施。③血液指標(biāo):分別于治療前和治療后28 d采集患者空腹肘靜脈血,采用血細(xì)胞分析儀〔生產(chǎn)廠家:Abbott Laboratories;批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)食藥監(jiān)械(進(jìn))字2010第2400480號(hào);規(guī)格:CELL-DYN Sapphire〕檢測(cè)骨髓原始細(xì)胞比例、白細(xì)胞計(jì)數(shù)與血小板計(jì)數(shù)。④不良反應(yīng)發(fā)生情況:觀察記錄患者是否出現(xiàn)血小板減少、惡心嘔吐、感染、低鉀血癥等不良反應(yīng)。⑤臨床療效:參考《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)(第4版)》〔7〕進(jìn)行評(píng)定。治療后28 d,患者臨床表現(xiàn)基本消失,且骨髓原始細(xì)胞比例不足5%為完全緩解(CR);患者臨床表現(xiàn)得到明顯改善,且骨髓原始細(xì)胞比例5%～20%為部分緩解(PR);患者臨床表現(xiàn)未得到緩解,且骨髓原始細(xì)胞比例超過20%為未緩解(NR)。治療總有效率=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組機(jī)體免疫功能比較 治療前,兩組CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05);治療后,兩組均較治療前明顯降低,且與對(duì)照組相比,觀察組均明顯更低(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組機(jī)體免疫功能比較

2.2兩組功能狀態(tài)比較 治療前,兩組KPS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后1 w、治療后28 d,兩組KPS評(píng)分均較治療前明顯較高,且與對(duì)照組相比,觀察組KPS評(píng)分均明顯更高(P<0.05)。見表2。

2.3兩組血液指標(biāo)比較 治療前,兩組骨髓原始細(xì)胞比例、白細(xì)胞計(jì)數(shù)與血小板計(jì)數(shù)水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05);治療后28 d,兩組以上指標(biāo)均與治療前有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,且與對(duì)照組相比,觀察組骨髓原始細(xì)胞比例明顯更低,白細(xì)胞計(jì)數(shù)與血小板計(jì)數(shù)水平均明顯更高(均P<0.05)。見表3。

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組血小板減少、惡心嘔吐、感染、低鉀血癥發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

2.5兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率(82.50%;其中CR 18例、PR 15例、NR 7例)高于對(duì)照組(62.50%,其中CR 12例、PR 13例、NR 15例),差異顯著(χ2=4.013,P=0.045)。

表2 兩組功能狀態(tài)比較分,n=40)

表3 兩組血液指標(biāo)比較

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較〔n(%),n=40〕

3 討 論

老年急性髓系白血病患者多數(shù)緩慢起病,逐步進(jìn)展,以乏力、面色蒼白、食欲不佳、勞動(dòng)后氣急等為主,且常合并心、肝、腎等重要臟器疾病,不僅治療難度較大,復(fù)發(fā)率和死亡率也相對(duì)較高〔8〕。與傳統(tǒng)化療方案相比,DAC+預(yù)激方案治療既適用于年齡偏大、合并疾病較多的老年患者,也能在一定程度上降低化療毒性,但臨床實(shí)際應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn),該治療方案因老年患者體能狀態(tài)差且不良生物特征較多等因素的影響,導(dǎo)致其反應(yīng)率較低,難以達(dá)到理想的治療效果〔9,10〕。而VEN+AZA方案治療不僅能強(qiáng)化治療效果,還有助于緩解化療相關(guān)副作用,進(jìn)而延長(zhǎng)患者生存周期。但在臨床治療的有效性與安全性方面,以上兩種治療方案的具體應(yīng)用有待進(jìn)一步商榷。

本研究結(jié)果說明,VEN聯(lián)合AZA治療有助于增強(qiáng)療效。分析原因?yàn)閂EN作為一種新型口服靶向BCL-2的小分子藥物,其主要通過誘導(dǎo)內(nèi)源性凋亡途徑殺傷腫瘤細(xì)胞;同時(shí)該藥物可選擇性殺傷急性髓系白血病細(xì)胞,并增加急性髓系白血病細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。AZA的作用機(jī)制主要是針對(duì)體內(nèi)腫瘤細(xì)胞過甲基化,通過去甲基化的治療可以達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的效果。兩相結(jié)合,可發(fā)揮協(xié)同作用,即VEN可強(qiáng)化急性髓系白血病細(xì)胞對(duì)AZA的敏感性,AZA可延緩VEN耐藥性,發(fā)揮聯(lián)合抗腫瘤活性。與阮敏等〔11〕研究結(jié)果具有同質(zhì)性。

化療作為全身性治療手段,在治療過程中殺滅白血病細(xì)胞的同時(shí)還會(huì)滅活其他正常細(xì)胞,進(jìn)而產(chǎn)生一系列副作用,再加上化療藥物本身具有一定的細(xì)胞毒性和骨髓抑制,不僅會(huì)導(dǎo)致老年患者難以承受化療所帶來的副作用,影響療效,甚至可能會(huì)加重病情,增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。

老年急性白血病由于骨髓儲(chǔ)備能力差,在化療之后往往會(huì)導(dǎo)致比較長(zhǎng)期及嚴(yán)重的骨髓抑制狀態(tài),從而會(huì)增加重癥感染、貧血、出血等發(fā)生概率。王萍等〔12〕研究顯示,VEN聯(lián)合AZA治療可恢復(fù)免疫功能,改善血液指標(biāo)。VEN可通過抑制呼吸鏈超級(jí)復(fù)合物的形成,增加活性氧生成,從而增強(qiáng)T細(xì)胞效應(yīng)功能,可在加強(qiáng)機(jī)體免疫的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步提高老年患者對(duì)化療的敏感性和耐受力,以確保整個(gè)治療過程能夠順利展開。AZA主要是通過抑制異常血細(xì)胞的DNA、RNA等遺傳物質(zhì)的合成而避免其增殖,盡可能維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定,以維持機(jī)體免疫功能的動(dòng)態(tài)平衡,從而推動(dòng)治療進(jìn)程。兩者相結(jié)合,可促進(jìn)患者免疫功能趨于正常,繼而維持造血干細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化,以調(diào)整骨髓原始細(xì)胞比例、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù),使得患者對(duì)化療的耐受力增強(qiáng),最大限度減少相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生。