西非埃博拉病毒病治療現(xiàn)狀

吉英杰，段學(xué)章，段惠娟

埃博拉病毒病（Ebola virus disease,EVD）是由埃博拉病毒（Ebola virus,EBOV）引起的一種嚴(yán)重傳染病，病死率為45%～90%，平均50%[1]。截至2015年3月21日，解放軍第三〇二醫(yī)院已組織3批115人次援塞抗埃，共收治患者773例，其中確診285例，在治療方面總結(jié)了較多的第一手資料，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)將治療現(xiàn)狀報(bào)道如下，供醫(yī)務(wù)工作者參考。

1 對(duì)癥支持治療

目前EVD尚無(wú)特效治療藥物，臨床上以對(duì)癥支持治療為主[2]。

1.1 對(duì)癥治療

1.1.1 發(fā)熱 當(dāng)體溫＞38℃時(shí)，可使用對(duì)乙酰氨基酚退熱，但應(yīng)注意避免使用雙氯芬酸、布洛芬或阿司匹林等可影響血小板的藥物。對(duì)乙酰氨基酚具有降溫和鎮(zhèn)痛雙重作用，可作為首選。12歲以上兒童及成人0.5 g/次，若持續(xù)發(fā)熱或疼痛，可間隔4～6 h重復(fù)用藥1次，24 h不超過(guò)4次，過(guò)量可能導(dǎo)致嚴(yán)重肝損傷。兒童按體重10～15mg/kg給藥，每天最多4次。

1.1.2 疼痛 對(duì)乙酰氨基酚同時(shí)有退熱作用，可作為首選。對(duì)乙酰氨基酚鎮(zhèn)痛效果不佳時(shí)可使用曲馬多緩釋片，每4～6 h口服50～100mg，每日不超過(guò)400mg，可降低驚厥閾值，其不良反應(yīng)主要是肝功能異常。對(duì)于曲馬多不能控制的疼痛，可給予嗎啡緩釋片或嗎啡控釋片10mg，一般每12 h給藥1次，如果疼痛不能緩解，可增加單次給藥量；如果患者年齡較大或較虛弱，應(yīng)從低劑量開(kāi)始給藥。除非出現(xiàn)腹瀉，一般同時(shí)給予患者緩瀉劑預(yù)防便秘，服用過(guò)量可導(dǎo)致呼吸頻率下降。由于緩釋片必須整片吞服，兒童按體重用藥難以實(shí)現(xiàn)，故兒童多使用對(duì)乙酰氨基酚。

1.1.3 惡心、嘔吐及腹瀉 首選昂丹司瓊，4mg為單倍劑量，2～4歲兒童每次1/2劑量；4～12歲兒童，2次/d，每次單倍劑量；12歲以上兒童和成人，2次/d，每次1～2倍劑量。成人也可給予甲氧氯普胺10mg，3次/d，口服，直到嘔吐停止。如果有血樣便，臨床上高度懷疑阿米巴病，可考慮試驗(yàn)性使用甲硝噠唑或磺甲硝咪唑。

1.1.4 出血 局部輕度出血可給予云南白藥口服或外敷，對(duì)于嚴(yán)重的大范圍出血，可使用凝血酶粉、酚磺乙胺和血凝酶等止血藥物，出血較多時(shí)可輸注新鮮紅細(xì)胞補(bǔ)充血容量，或給予新鮮血漿。

1.1.5 呼吸困難 給予氧氣，如果SpO2＜90%，成人初始速度為5 L/min，兒童為2 L/min，確保SpO2≥90%。同時(shí)須注意除外肺炎、哮喘、輸液過(guò)量和充血性心力衰竭等情況，吸氧時(shí)不得共用吸氧管道或面罩。

1.1.6 胃部不適 包括反酸和胃灼熱等癥狀，成人和＞10歲的兒童，口服奧美拉唑，20mg/d；或者每8 h用三硅酸鎂2片，直到癥狀消失。

1.1.7 痙攣 對(duì)痙攣患者的處理要十分小心，應(yīng)在有同伴協(xié)助、確保安全的情況下給予治療。低血糖癥、體溫過(guò)高以及其他原因都會(huì)導(dǎo)致痙攣，在明確上述原因的情況下給予對(duì)癥治療。如果持續(xù)痙攣，可注射安定終止：成人10mg，兒童3min內(nèi)劑量不超過(guò)0.25mg/kg，間隔30min可重復(fù)。之后再肌內(nèi)注射或緩慢靜脈滴注苯巴比妥控制病情，成人100～200mg，兒童為 3～5mg/kg。

1.1.8 低血糖癥 雖然低血糖在成年患者中并不常見(jiàn)，但可能導(dǎo)致癲疒發(fā)作、昏迷甚至死亡，尤其兒童、老人和嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良者特別危險(xiǎn)，須十分重視。在無(wú)法檢測(cè)血糖的情況下，如果患者出現(xiàn)嗜睡、驚厥或昏迷，可經(jīng)驗(yàn)性補(bǔ)充葡萄糖。成人注射25～50ml的50%葡萄糖注射液，兒童按1ml/kg體重靜脈注射50%葡萄糖注射液或按5ml/kg體重使用10%葡萄糖注射液?？赡艿那闆r下進(jìn)一步補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)性食物。

1.1.9 焦慮、煩躁和激惹等 除給予精神上的支持之外，必要時(shí)可給予服用地西泮鎮(zhèn)靜，10mg/次，2次/d。對(duì)于情緒不穩(wěn)者，可在晚上保持燈光打開(kāi)；對(duì)于不配合治療者，可根據(jù)體重給予肌內(nèi)注射氟哌啶醇鎮(zhèn)定劑2.5～5.0mg。處理此類患者時(shí)，一定要在其他醫(yī)護(hù)人員協(xié)助下，確保安全，避免受到患者攻擊。

1.2 補(bǔ)液治療 EVD臨床表現(xiàn)多樣化，但是此次疫情臨床癥狀主要表現(xiàn)為嚴(yán)重的胃腸道癥狀，伴隨大量嘔吐和嚴(yán)重腹瀉，由此導(dǎo)致體液丟失、代謝異常和低容量性休克，許多危重患者因未補(bǔ)充足量的液體而死亡[3-4]。所以補(bǔ)液治療至關(guān)重要，如果采取更多的支持性治療，特別是注意為患者補(bǔ)充足夠的液體，并且預(yù)防和糾正電解質(zhì)紊亂，可大幅度降低病死率。補(bǔ)液分為口服補(bǔ)液和靜脈補(bǔ)液，按照補(bǔ)液原則，對(duì)于輕癥患者應(yīng)該以口服補(bǔ)液為主；但是對(duì)于重癥、失液較多及昏迷患者應(yīng)積極靜脈補(bǔ)液。靜脈穿刺時(shí)醫(yī)務(wù)人員一定要嚴(yán)格遵守標(biāo)準(zhǔn)的操作規(guī)程，以防針刺傷。

1.2.1 脫水的判斷 出現(xiàn)以下情況中的2種為嚴(yán)重脫水：嗜睡或失去知覺(jué)、眼眶凹陷、基本不能飲水及皮膚回彈極差，此時(shí)應(yīng)盡快液體復(fù)蘇并同時(shí)口服補(bǔ)液。出現(xiàn)以下任何2種情況為中度脫水：眼眶凹陷、口渴急于飲水及皮膚回彈緩慢，應(yīng)靜脈輸液并口服補(bǔ)液。對(duì)于未達(dá)到嚴(yán)重和中度脫水的輕度脫水患者，無(wú)特殊情況時(shí)給予口服補(bǔ)液，并積極進(jìn)食即可。

1.2.2 口服補(bǔ)液 所有能進(jìn)食水的患者都應(yīng)正常進(jìn)食及飲水，可給予口服補(bǔ)液鹽（oral rehydration salts,ORS）不限量代水飲。由于患者可能存在嚴(yán)重乏力、惡心、嘔吐和納差等癥狀，為了讓患者攝入更多的ORS須采取一定的措施：①積極鼓勵(lì)患者，讓輕癥患者幫助重癥患者頻繁口服ORS；②如果患者惡心、嘔吐，給予止吐藥，兒童應(yīng)考慮盡早使用止吐藥；③將ORS和果汁等混在一起以改善口感；④在病床邊放置高度合適的桌子或架子，使用專門的ORS容器，如準(zhǔn)備吸管或使用吸管杯，以便患者側(cè)臥時(shí)服用；⑤一定要重點(diǎn)關(guān)注獨(dú)自一人的兒童患者，確保其攝入足量液體。

通過(guò)以下途徑判斷患者是否能夠通過(guò)ORS獲得充足液體：①是否太虛弱以致無(wú)力拿起ORS容器？②仔細(xì)監(jiān)測(cè)出入量，觀察容器中ORS消耗了多少？觀察大便或嘔吐物容器是否已丟失大量液體？③患者能否起床走動(dòng)？④患者有無(wú)休克或者脫水的癥狀？⑤患者是否為無(wú)專人照看的兒童？

1.2.3 靜脈補(bǔ)液 在口服ORS的同時(shí)，所有患者都應(yīng)每8 h評(píng)價(jià)1次攝入是否充足，口服補(bǔ)液不足時(shí)應(yīng)給予靜脈補(bǔ)液。如患者太虛弱、昏迷或?qū)RS反胃、嘔吐，或者嚴(yán)重腹瀉也應(yīng)采取靜脈輸液。患者往往伴虛弱、嗜睡，而治療中心的護(hù)理時(shí)間有限。建議出現(xiàn)輕度脫水表現(xiàn)時(shí)，如果嘔吐明顯或腹瀉，同時(shí)伴嗜睡，應(yīng)立即開(kāi)始液體復(fù)蘇，無(wú)須等到出現(xiàn)脫水癥狀開(kāi)始補(bǔ)液。如果液體補(bǔ)充不及時(shí)，病情可迅速惡化，隨后患者經(jīng)口攝入液體的能力也會(huì)下降。

對(duì)于補(bǔ)液量無(wú)明確規(guī)定，須每日監(jiān)測(cè)患者的出入量，并據(jù)此決定輸液量。有個(gè)別文獻(xiàn)報(bào)道每日輸液5～7 L，特別是疾病早期，每日最多補(bǔ)液可達(dá)13 L[4]。成人在30min內(nèi)應(yīng)給予1 L或更多液體，輸完后盡快再次評(píng)估是否還存在脫水和（或）休克癥狀，必要時(shí)重復(fù)補(bǔ)液，直到完全水化，或觀察到液體超量。

對(duì)于有條件可持續(xù)靜脈補(bǔ)液的患者，當(dāng)休克癥狀消失后（如血壓正常、尿量正常和乳酸清除率提高），補(bǔ)液量可減到維持量加胃腸道損失的液體量，或者給予2倍維持量，同時(shí)及時(shí)評(píng)估是否達(dá)到水化。如患者能正常走動(dòng)和進(jìn)食，則可停止靜脈補(bǔ)液。如果靜脈補(bǔ)液不再有反應(yīng)，或者出現(xiàn)靜脈補(bǔ)液過(guò)量的癥狀（如頸動(dòng)脈搏動(dòng)增強(qiáng)、呼吸頻率加快或氧飽和度下降等），應(yīng)盡早停止補(bǔ)液。

靜脈輸液首選乳酸林格氏液，為了縮短醫(yī)務(wù)人員在病房的持續(xù)工作時(shí)間，使用1 L裝乳酸林格氏液或0.9%氯化鈉溶液，并使用“Y”形連接管同時(shí)掛2袋液體。為避免患者自行拔針的出血情況，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)估算并控制輸液速度，或者在靜脈導(dǎo)管上使用單向閥，并使用紗布敷料包扎患者的前臂。

1.2.4 糾正電解質(zhì)紊亂 惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)會(huì)丟失大量的體液，可能會(huì)出現(xiàn)非常嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂，進(jìn)一步導(dǎo)致患者死亡。所以如果有可能，要經(jīng)常檢測(cè)電解質(zhì)并及時(shí)糾正電解質(zhì)紊亂，其中保持血鉀的穩(wěn)定至關(guān)重要。如果出現(xiàn)低鉀血癥，每升液體加入3 g氯化鉀。如果沒(méi)有條件測(cè)定電解質(zhì)，而患者出現(xiàn)頻繁的嘔吐和腹瀉，則經(jīng)驗(yàn)性地在每升液體中加入1 g氯化鉀。對(duì)于能口服的患者，除靜脈補(bǔ)充外，還應(yīng)口服補(bǔ)鉀（4 g/d）。同時(shí)鼓勵(lì)患者多進(jìn)食椰汁和香蕉等含鉀較多的食物。須注意的是，適當(dāng)靜脈補(bǔ)充鎂離子可促進(jìn)低鉀血癥的糾正。

1.3 營(yíng)養(yǎng)支持治療 EBOV感染可使已經(jīng)受損的免疫功能不斷惡化，出現(xiàn)食欲不振、乏力、惡心、嘔吐、咽痛、吞咽困難和腹瀉等癥狀，影響食物的消化及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收。因此應(yīng)為所有感染者提供適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)支持，以提高生存率。

須注意的是，在塞拉利昂等西非國(guó)家，由于經(jīng)濟(jì)落后，傳統(tǒng)食品中往往蛋白質(zhì)和微量元素極低。營(yíng)養(yǎng)支持須平衡患者的實(shí)際需求及其對(duì)該營(yíng)養(yǎng)支持的耐受程度，病情穩(wěn)定的患者接受營(yíng)養(yǎng)支持前最好先進(jìn)行耐受性試驗(yàn)。根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果提供患者可忍耐的食物，特別是對(duì)于大部分重癥患者，這樣可以減少重新攝食綜合征的發(fā)生。對(duì)于不能耐受食物的患者須定期進(jìn)行重新測(cè)試，直到其達(dá)到營(yíng)養(yǎng)方案的要求。

有二類患者應(yīng)特別重視營(yíng)養(yǎng)：一類是孤兒，另一類是哺乳期婦女、嬰兒和兒童。鑒于EBOV可在各種體液中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)避免母乳喂養(yǎng)，＜6月齡的嬰兒應(yīng)該使用嬰兒配方奶，量和頻率應(yīng)與其年齡適應(yīng)，6～23月齡的嬰幼兒應(yīng)該給予與年齡相適應(yīng)的超高溫消毒的牛奶和輔食支持。

2 抗病毒治療

1976年EVD首次出現(xiàn)后，世界上至少有7個(gè)國(guó)家的25間實(shí)驗(yàn)室正努力尋找治療藥物，但是到目前為止，仍無(wú)任何藥物能夠抑制和治愈這種惡性傳染病。2014年EVD在西非大范圍暴發(fā)后，有幾種藥物被臨時(shí)批準(zhǔn)用于EVD患者的試驗(yàn)性治療。新產(chǎn)品中，有些在猴子模型中已初步顯示療效，少數(shù)幾種以救助用途被用于為數(shù)不多的患者。但由于病例數(shù)太少，不能得出安全性和有效性的結(jié)論。由于這些制品仍處于研發(fā)階段并須很長(zhǎng)的時(shí)間進(jìn)行生產(chǎn)，在短時(shí)間內(nèi)不可能全面應(yīng)用于臨床[5-7]。

2.1 Brincidofovir Chimerix公司研發(fā)的Brincidofovir是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）批準(zhǔn)緊急使用的一種研究性新藥，允許該公司在未經(jīng)任何臨床試驗(yàn)的情況下為EVD患者提供藥物，不過(guò)是否使用該藥物的最終決定權(quán)在醫(yī)生。Brincidofovir是一種脂質(zhì)化的西多福韋（吉利德公司開(kāi)發(fā)的一種特效抗病毒藥物），能夠放大西多福韋的抗病毒療效，同時(shí)避免其對(duì)腎的毒害作用。相較于西多福韋，這種藥物對(duì)DNA病毒具有更好的療效，但是對(duì)人體一些增殖迅速的細(xì)胞（如骨髓中的造血干細(xì)胞）等會(huì)造成損害。體外試驗(yàn)證明，Brincidofovir在細(xì)胞培養(yǎng)環(huán)節(jié)可抑制EBOV，但截至目前，Brincidofovir甚至無(wú)任何動(dòng)物治療成功的案例。英國(guó)牛津大學(xué)的科學(xué)家在利比里亞Médecins Sans Frontières治療中心，1 月 2 日開(kāi)始開(kāi)展Brincidofovir治療EVD的臨床藥物試驗(yàn)，1月30日因疫情緩解，入組患者較少而終止[8]。此前美國(guó)本土第1例EVD死亡者鄧肯，生前就使用了這種藥，然而搶救無(wú)效死亡。

2.2 法匹拉韋（favipiravir） 這是日本一家公司研制的新型抗流感病毒藥物，體外試驗(yàn)顯示對(duì)EBOV有效[9]。德國(guó)法蘭克福大學(xué)醫(yī)院治療1例在塞拉利昂感染EBOV的38歲男醫(yī)生時(shí)，經(jīng)倫理委員會(huì)同意，使用了該藥，原計(jì)劃2次/d，2400mg/次，但因?yàn)榛颊呦腊Y狀較重，且伴有腎功能不全，僅使用2次（400mg/d、1200mg/d）即停用[5]。利比里亞的另一個(gè)治療中心開(kāi)展了法匹拉韋的臨床研究，但是由于病例數(shù)較少，尚無(wú)明確結(jié)論[10]。

2.3 ZMapp 在利比里亞感染EBOV的美國(guó)人布拉特利和萊特波爾，在美國(guó)亞特蘭大埃默里醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院治療期間，經(jīng)美國(guó)FDA特許，使用了一種叫“ZMapp”的藥物后，2例病情曾有所好轉(zhuǎn)。ZMapp是美國(guó)加利福利亞州圣地亞哥一家MAPP的生物科技制藥公司研發(fā)的3種單克隆抗體的混合物，用于人體后，會(huì)有效阻止EBOV侵入人的免疫系統(tǒng)。ZMapp目前仍處于試驗(yàn)階段，加拿大公共衛(wèi)生局的研究人員在恒河猴中的實(shí)驗(yàn)顯示，在注射ZMapp后，高熱、病毒血癥、血細(xì)胞計(jì)數(shù)異常，甚至更嚴(yán)重的一些表現(xiàn)如肝酶升高、黏膜出血、廣泛瘀斑等全部得以逆轉(zhuǎn)。同時(shí)，體外實(shí)驗(yàn)中ELISA和抗體綜合實(shí)驗(yàn)均顯示ZMAPP和幾內(nèi)亞EBOV變種之間可產(chǎn)生交叉反應(yīng)[11]。2015年2月27日美國(guó)政府宣布在利比里亞開(kāi)始ZMapp的臨床試驗(yàn)[12]，但即使試驗(yàn)成功，大量生產(chǎn)仍需時(shí)日。在此之前，美國(guó)FDA遵循“同情原則”特批7例使用ZMapp治療，結(jié)果2例死亡，不過(guò)其中1例只使用了3劑藥中的1劑。

2.4 TKM-Ebola 是最接近人體臨床試驗(yàn)的藥物，來(lái)自加拿大制藥商Tekmira Pharmaceuticals。2014年1月，Tekmira開(kāi)始Ⅰ期臨床試驗(yàn)，測(cè)試藥物對(duì)健康人體是否有影響，但由于試驗(yàn)對(duì)象出現(xiàn)了類似感冒的癥狀，美國(guó)FDA在7月叫停了該項(xiàng)臨床試驗(yàn)。直到8月EVD肆虐后，美國(guó)FDA再度修改審批狀態(tài)為“部分保留”，允許該藥物用于EVD患者。2015年3月，牛津大學(xué)再次獲批在塞拉利昂開(kāi)展臨床試驗(yàn)[13]。之前，在利比里亞感染EBOV的產(chǎn)科醫(yī)生Rick Sacra使用了TKM-Ebola，1周后從病情一度極其嚴(yán)重到脫離危險(xiǎn)并逐漸恢復(fù)，最終確認(rèn)體內(nèi)的EBOV完全清除。不過(guò)該患者同時(shí)還使用了此前服用ZMapp被治愈的EVD患者的恢復(fù)期血清。

2.5 康復(fù)者血清 輸注康復(fù)者全血和血漿，利用其中抗體來(lái)中和抗原，是治療病毒性疾病的方法之一，在嚴(yán)重急性呼吸綜合征暴發(fā)期間曾收到療效[14]。此次EVD疫情暴發(fā)的西非三國(guó)的一些治療中心，在后期陸續(xù)開(kāi)始使用EVD康復(fù)者捐贈(zèng)的全血治療EVD患者。但是在使用之前一定要確保臨床用血的安全性，并且制定輸血服務(wù)計(jì)劃，更為困難的是尋找和動(dòng)員康復(fù)者獻(xiàn)血。利比里亞的治療中心在啟動(dòng)該項(xiàng)目后不久因?yàn)樾掳l(fā)病例數(shù)較少，開(kāi)展?fàn)顩r不佳，目前尚無(wú)結(jié)論。

3 其他治療

疑似或確診EVD患者可能同時(shí)存在其他疾病，如非洲高發(fā)的瘧疾、繼發(fā)的細(xì)菌感染和寄生蟲(chóng)感染等，都須同時(shí)治療，對(duì)于部分暫時(shí)不能確診的重癥患者，可根據(jù)臨床表現(xiàn)給予試驗(yàn)性治療。

3.1 抗瘧疾治療 如果有條件快速診斷，檢測(cè)陽(yáng)性即予以治療；若無(wú)條件，則給予所有具有瘧疾典型癥狀或不能完全除外瘧疾的患者以經(jīng)驗(yàn)性抗瘧治療。

3.2 抗感染治療 因考慮EVD出現(xiàn)繼發(fā)感染的風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)予以經(jīng)驗(yàn)性口服（環(huán)丙沙星或頭孢克肟）或靜脈滴注抗生素（頭孢曲松）。因?yàn)閮和摱景Y的癥狀和體征無(wú)特異性，因此建議所有因疑似EBOV感染而入院的兒童，均予以廣譜抗生素靜脈或肌內(nèi)注射。須注意的是，在輸注頭孢曲松和乳酸鈉林格液之間應(yīng)使用10ml的0.9%氯化鈉沖管，避免鈣劑析出。

3.3 抗寄生蟲(chóng)藥 必要時(shí)可將伊佛霉素和阿苯達(dá)唑聯(lián)合治療納入服藥計(jì)劃之中，可廣譜覆蓋蛔蟲(chóng)、蟯蟲(chóng)、絳蟲(chóng)、鞭蟲(chóng)、鉤蟲(chóng)及糞圓線蟲(chóng)等。

若條件允許，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行全面檢測(cè)以除外其他疾病，如肺炎、傷寒、AIDS、結(jié)核病、鐮狀細(xì)胞病、營(yíng)養(yǎng)不良以及其他西非地區(qū)常見(jiàn)的熱帶感染病。對(duì)于正在治療AIDS、結(jié)核病、糖尿病和高血壓的患者，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)保持其原有的治療方案，如患者出現(xiàn)嚴(yán)重的肝腎損傷，則應(yīng)對(duì)部分藥品做出劑量調(diào)整。

EVD病死率較高的部分原因是西非地區(qū)經(jīng)濟(jì)水平落后、衛(wèi)生意識(shí)不強(qiáng)、衛(wèi)生條件較差。通過(guò)國(guó)際社會(huì)的共同努力，加強(qiáng)衛(wèi)生宣教、改善基礎(chǔ)生活設(shè)施、研制疫苗可降低發(fā)病率，開(kāi)發(fā)有效藥物、加強(qiáng)病情監(jiān)測(cè)和生活護(hù)理、積極綜合治療一定可以降低病死率。

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[12]Los Angeles Times.Experimental Ebola drug ZMapp begins clinical trials in Liberia［EB/OL］.［2015-04-01］.http://www.latimes.com/science/sciencenow/la-sci-sn-zmapp-ebola-20150227-story.htm l.

[13]Wellcome Trust.New trial of TKM-Ebola treatment to start in Sierra Leone［EB/OL］.［2015-03-30］.http://www.wellcome.ac.uk/News/Media-office/Press-releases/2015/WTP058880.htm.

[14]Yip MS,Leung NH,Cheung CY,etal.Antibody-dependent infection of human macrophages by severe acute respiratory syndrome coronavirus［J］.Virol J,2014,11:82.