肌層浸潤性膀胱癌可否行保留膀胱治療？

閆 偉,陳 山

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院泌尿外科，北京 100730)

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肌層浸潤性膀胱癌可否行保留膀胱治療？

閆 偉,陳 山

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院泌尿外科，北京 100730)

回顧文獻(xiàn)報(bào)道的肌層浸潤性膀胱癌行手術(shù)治療，聯(lián)合化療、放療等保留膀胱的綜合治療方案，結(jié)合自身臨床經(jīng)驗(yàn)，提出了部分肌層浸潤性膀胱癌患者，可通過綜合治療保留膀胱的觀點(diǎn)。

肌層浸潤性膀胱癌；保膀胱；治療

膀胱癌是泌尿生殖系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤。在我國，男性膀胱癌發(fā)病率居全身惡性腫瘤第7位，女性排在第10位之后[1]。臨床上，將腫瘤侵犯達(dá)到或超過膀胱肌層稱為肌層浸潤性膀胱癌，該類膀胱腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高、預(yù)后差。目前，中華醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科學(xué)分會(huì)(Chinese Urological Association, CUA)、歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)(European Association of Urology, EAU)、美國泌尿外科協(xié)會(huì)(American Urological Association, AUA)等三大指南均將根治性膀胱切除術(shù)作為肌層浸潤性膀胱癌的首選治療方式。但由于手術(shù)創(chuàng)傷大、并發(fā)癥高、術(shù)后患者生活質(zhì)量下降等原因，導(dǎo)致許多患者不愿接受該手術(shù)方式。隨著近年來經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切技術(shù)和設(shè)備、化療藥物和放療技術(shù)的進(jìn)步，國內(nèi)外有許多學(xué)者均在探索針對(duì)肌層浸潤性膀胱癌保留膀胱的個(gè)體化綜合治療方法，并且取得了一定的經(jīng)驗(yàn)。下面將結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)報(bào)道對(duì)肌層浸潤性膀胱癌可否行保留膀胱治療進(jìn)行探討。

1 手術(shù)治療方式的選擇

根治性膀胱切除術(shù)依然是三大指南推薦的針對(duì)肌層浸潤性膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式。在嘗試進(jìn)行保留膀胱的治療方式中，要根據(jù)患者的個(gè)體差異選擇合理的手術(shù)方案是膀胱癌治療的關(guān)鍵。目前，國內(nèi)外學(xué)者嘗試的保留膀胱的手術(shù)治療方案主要包括：經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)、鈥激光膀胱腫瘤切除術(shù)(holmium laser resection of bladder tumor, HOLRBT)、部分膀胱部分切除術(shù)等。有學(xué)者認(rèn)為，鈥激光切除術(shù)具有術(shù)中出血少、腫瘤切除徹底、術(shù)后膀胱沖洗例數(shù)少、導(dǎo)尿管留置時(shí)間短、術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)小、原位癌復(fù)發(fā)率低等優(yōu)點(diǎn)，是膀胱癌臨床治療的可靠的微創(chuàng)術(shù)式[2]。高玉杰等[3]對(duì)48例肌層浸潤性膀胱癌(T2N0M0)患者行經(jīng)尿道膀胱腫瘤鈥激光剜除術(shù)后治療，術(shù)后給予膀胱灌注化療并隨訪36 個(gè)月，平均32.0個(gè)月。發(fā)現(xiàn)46例患者無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，2例術(shù)后復(fù)發(fā)。他們術(shù)中先由腫瘤周圍1.5～2 cm 左右的膀胱正常組織切開，直至見到膀胱后壁的脂肪，然后由切開側(cè)沿著脂肪層向?qū)?cè)用鏡殼邊推邊剜的方法，逐漸剜除整個(gè)腫瘤。他們認(rèn)為這種手術(shù)方式可以達(dá)到膀胱部分切除的效果，結(jié)合術(shù)后膀胱灌注藥物，可以有效地預(yù)防腫瘤種植、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。隨著近年來等離子電切器械和技術(shù)的進(jìn)步，應(yīng)用等離子電切行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切/剜除，也可達(dá)到鈥激光剜除的止血效果和手術(shù)效果。我單位應(yīng)用等離子電切刀對(duì)12例高齡、高危不能耐受根治性膀胱切除手術(shù)的肌層浸潤性膀胱癌患者(T2N0M0，G1～2)進(jìn)行了TURBT術(shù)，術(shù)后輔以膀胱內(nèi)灌注化療和二次TURBT治療，隨訪24個(gè)月，5例復(fù)發(fā)，2例進(jìn)展。因例數(shù)較少，不做統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。不推薦單純TURBT或HOLRBT治療肌層浸潤性膀胱癌。

TRULSON等[4]對(duì)3 232例80歲以上的T2期膀胱腫瘤的治療方式做了對(duì)比研究，其中69%(2 216例)的患者行TURBT治療，23%(733例)的患者行盆腔放射治療，9%(283例)的患者行膀胱部分切除等手術(shù)治療。統(tǒng)計(jì)該組患者3、5、10年生存率和腫瘤特異性生存率發(fā)現(xiàn)，無論是膀胱部分切除還是根治性膀胱切除的3、5年腫瘤特異性生存率均高于放射治療(P≤ 0.001)。CAPITANIO等[5]報(bào)道了7 234例膀胱癌的臨床資料，其中行膀胱部分切除術(shù)為主的綜合治療1 573例，行根治性膀胱切除術(shù)5 670例。該研究報(bào)道兩組患者的5年生存率分別為56%和50.9%，疾病特異性生存率分別為73.5%和67.5%，兩組之間差異均無特殊統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些研究為保膀胱的手術(shù)治療帶來了較大的參考價(jià)值。特殊類型的膀胱腫瘤行保膀胱治療的案例較少。STAROWNIK[6]曾報(bào)道過1例76歲膀胱小細(xì)胞癌的案例，該患者行膀胱部分切除術(shù)后未行輔助化療和放療，隨訪3個(gè)月未見腫瘤復(fù)發(fā)。但我們經(jīng)治的1例膀胱小細(xì)胞癌病例，采用新輔助化療+膀胱部分切除術(shù)+輔助化療的治療方案，在術(shù)后18個(gè)月復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時(shí)已失去行根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)，因全身轉(zhuǎn)移而死亡。因而，我們并不認(rèn)為膀胱小細(xì)胞癌更適合通過膀胱部分切除術(shù)實(shí)現(xiàn)保膀胱治療。結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道和自身經(jīng)驗(yàn)，我們認(rèn)為，針對(duì)尿路上皮腫瘤而言，膀胱部分切除術(shù)更應(yīng)用于單個(gè)腫瘤位于膀胱頂部且不適宜行 TURBT者，不能盲目地為追求保留膀胱而延誤手術(shù)的最好時(shí)機(jī)。而對(duì)于特殊病理類型的膀胱腫瘤而言，采取膀胱部分切除術(shù)時(shí)，應(yīng)當(dāng)慎重。

2 化學(xué)治療

化學(xué)治療是肌層浸潤性膀胱癌在根治性膀胱切除術(shù)之外重要的輔助治療手段，包括術(shù)前的新輔助化療、術(shù)后輔助化療、動(dòng)脈灌注/栓塞化療和全身聯(lián)合化療等。

2.1 術(shù)前的新輔助化療 新輔助化療的目的是降低腫瘤的分期，提高部分膀胱切除率，降低術(shù)中、后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。CUA指南認(rèn)為，對(duì)于肌層浸潤性膀胱癌患者，新輔助化療可以明顯提高腫瘤完全反應(yīng)率并延長患者的總體生存率[1]。國外有學(xué)者認(rèn)為，新輔助化療對(duì)存有潛在進(jìn)展可能的T2期膀胱腫瘤的治療無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的提高[7]。還有一項(xiàng)研究將114例肌層浸潤性膀胱癌患者(T3～4,N0～2,M0)隨機(jī)分為兩組，一組接受根治性膀胱切除術(shù)治療，另一組行吉西他濱和順鉑(GC方)案新輔助化療3周期后，根據(jù)患者對(duì)化療的反應(yīng)決定治療方案。對(duì)化療反應(yīng)良好者，完成6周期GC方案化療；腫瘤降期為T1者，行徹底的TURBT，外加3周期GC方案輔助化療以及放射治療；腫瘤無變化或進(jìn)展者，行根治性膀胱切除術(shù)。該研究發(fā)現(xiàn)，GC方案新輔助化療不能延長局部發(fā)生進(jìn)展的膀胱腫瘤患者的生存期。但對(duì)新輔助化療反應(yīng)良好者，可提高患者的總體生存期。通過新輔助化療，78%對(duì)化療有反應(yīng)者(partial response, PR)和100%對(duì)化療完全有效者(complete response, CR)提高了總體生存期。通過新輔助化療，共有22.5%的患者實(shí)現(xiàn)了保留膀胱的目的[8]。MAYER等[9]通過觀察接受新輔助化療患者的自然病程，認(rèn)為只有那些通過新輔助化療可以達(dá)到cT0效果的肌層浸潤性膀胱癌患者，才可以考慮行保膀胱治療。我單位曾對(duì)10例肌層浸潤性膀胱癌患者(T2～4, N0, M0)行2周期GC方案新輔助化療，化療后PR 6例，CR 2例，無反應(yīng)者2例。對(duì)新輔助化療無反應(yīng)者行根治性膀胱切除術(shù)，8 例PR/CR患者行膀胱部分切除術(shù)。隨訪2年，8例保膀胱治療患者中4例復(fù)發(fā)，其中3例改行根治性膀胱切除治療，另1例為新輔助化療CR患者，病理類型為小細(xì)胞癌混合尿路上皮癌，復(fù)發(fā)后因腫瘤多發(fā)轉(zhuǎn)移死亡。根據(jù)國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道和自身經(jīng)驗(yàn)，我們推薦選取合適的患者，行以鉑類為主的聯(lián)合方案化療1～3 周期，如無效則終止化療，改行根治性膀胱切除手術(shù)或其他治療。切不可單純?yōu)榱吮０螂锥⒄`治療時(shí)機(jī)。

2.2 術(shù)后輔助化療聯(lián)合膀胱腔內(nèi)化療 在可見報(bào)道的臨床實(shí)驗(yàn)中，多推薦對(duì)T3～4或伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，進(jìn)行術(shù)后4～6個(gè)周期以鉑類為基礎(chǔ)的輔助化療。但目前的觀點(diǎn)認(rèn)為，輔助化療對(duì)于患者生存期的改善不如新輔助化療，術(shù)后是否立刻進(jìn)行常規(guī)輔助化療也無充分依據(jù)[1]。因而對(duì)于肌層浸潤性膀胱癌的保膀胱治療，術(shù)后輔助化療多聯(lián)合使用膀胱灌注化療。有一項(xiàng)研究對(duì)25例肌層浸潤性膀胱癌患者采取了保膀胱手術(shù)+膀胱內(nèi)灌注化療+靜脈化療的治療方案，平均隨訪34個(gè)月后，80%患者無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，20%患者復(fù)發(fā)[10]。但此項(xiàng)研究不是隨機(jī)對(duì)照研究，例數(shù)較少且隨訪時(shí)間短，此種保膀胱治療方式的遠(yuǎn)期療效仍有待探討。

膀胱熱灌注化療(intravesical hyperthemic chemotherapy,IVHC)把熱療和化療綜合性地結(jié)合在一起，給予膀胱內(nèi)灌注MMC 并局部微波熱療熱能有效地預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)，一定程度上可以提高化療效率，提高患者的生存率和生存質(zhì)量。KHANDELWAL等[11]報(bào)道了1例5歲高級(jí)別尿路上皮癌案例，在行膀胱部分切除術(shù)和BCG膀胱灌注后，獲得了不錯(cuò)的療效。就保留膀胱手術(shù)聯(lián)合膀胱內(nèi)免疫治療的報(bào)道仍較少見，期待更一步的研究和發(fā)現(xiàn)。

2.3 動(dòng)脈灌注化療 動(dòng)脈導(dǎo)管化療在20 世紀(jì)70 年代，動(dòng)脈導(dǎo)管化療( Intra- arterial Chemotherapy) 開始用于肌層浸潤性膀胱癌的治療。動(dòng)脈導(dǎo)管化療是指通過對(duì)雙側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈灌注化療藥物治療局部腫瘤病灶。動(dòng)脈導(dǎo)管化療具有局部藥物濃度高、目標(biāo)明確、殺瘤能力強(qiáng)等特點(diǎn)，在靶部分的藥物濃度分布要優(yōu)于靜脈給藥，可用于新輔助化療和輔助化療。高濃度的化療藥物能抑制腫瘤細(xì)胞的進(jìn)一步分化和新生血管的生成，對(duì)膀胱黏膜下肌層、膀胱周圍組織、盆腔內(nèi)浸潤的癌細(xì)胞、淋巴結(jié)和血管內(nèi)癌細(xì)胞均有明顯的殺傷作用。經(jīng)新輔助動(dòng)脈灌注化療，可使部分患者得到根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)。

LIANG等[12]對(duì)46例肌層浸潤性膀胱癌患者(T2～T3N0M0)進(jìn)行了保膀胱治療，他們?cè)趯?duì)此組患者行TURBT治療后，又進(jìn)行了3個(gè)周期以順鉑為基礎(chǔ)的動(dòng)脈栓塞化療。在進(jìn)行了平均34.5個(gè)月的隨訪后，69.6%的患者獲得了CR的療效，3年生存率和腫瘤特異性生存率為70.65%和78.03%，5年生存率和腫瘤特異性生存率分別為61.23%和62%。隨訪期間，80%的患者獲得了保膀胱治療的成功。MIYATA等[13]對(duì)163例肌層浸潤性膀胱癌患者進(jìn)行了分組治療，34例行全身化療，50例行動(dòng)脈化療，79例行動(dòng)脈化療聯(lián)合放療，3組患者的CR率分別為17.6%、22.0%和43.0%，3組患者的5年生存率分別為42.0%、46.7%和50.3%。該研究認(rèn)為，動(dòng)脈化療聯(lián)合放療可以顯著延長患者生存期，但這樣的治療方式副反應(yīng)幾率較高(3組患者的嚴(yán)重不良反應(yīng)分別為9.8%、16.0%和36.7%)。

動(dòng)脈導(dǎo)管化療不能作為肌層浸潤性膀胱癌保膀胱治療的首選方式，但可以作為新輔助化療聯(lián)合TURBT、膀胱部分切除術(shù)等手術(shù)方式，也可以作為輔助化療聯(lián)合放療、膀胱內(nèi)治療等治療方式，實(shí)現(xiàn)保留膀胱的目標(biāo)。具體應(yīng)根據(jù)患者病情，靈活搭配，制定適合特定患者的個(gè)體化治療方案。

3 放射治療

膀胱癌的放療常用的形式主要有膀胱內(nèi)照射和體外照射。由于膀胱癌對(duì)放療不敏感，主要用于手術(shù)和化療的輔助治療或不能手術(shù)的晚期膀胱癌改善癥狀的姑息性治療。如放療可以緩解腫瘤巨大造成的血尿、尿痛、尿急等癥狀。

JAMES等[14]在一項(xiàng)納入360例肌層浸潤性膀胱癌患者的多中心、3期臨床研究中，對(duì)比了放射治療和放射治療+全身化療(氟尿嘧啶和絲裂霉素C聯(lián)合)的療效。進(jìn)行為期2年的隨訪后，放療+化療組的局部無腫瘤生存率為67%，單純放療組為54%。放療+化療組的5年生存率為48%，而單純放療組為35%。放療+化療組的3級(jí)和4級(jí)不良事件幾率在治療期間輕度高于單純放療組，隨訪期間兩者相當(dāng)。與單純放療相比，化療+放療聯(lián)合治療在不良事件無顯著增加的前提下，可顯著提高膀胱癌的局部腫瘤控制。

總之，根治性膀胱切除術(shù)仍是肌層浸潤性膀胱癌的首選的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。目前，保留膀胱的治療多采取手術(shù)、化療和放療的三聯(lián)綜合治療。至于TURBT和膀胱部分切除術(shù)聯(lián)合放療、化療、靶向治療、免疫治療等保膀胱的治療方法，應(yīng)綜合患者具體情況，實(shí)現(xiàn)更為個(gè)體化的治療，治療指征的選擇需嚴(yán)格控制。因此，肌層浸潤性膀胱癌的保膀胱治療，依然有很長的路要走。

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(編輯 何宏靈)

Can muscle invasive bladder cancer be treated with bladder preserving therapy?

YAN Wei, CHEN Shan

(Department of Urology Beijing Tongren Hospital, Capital Medical University, Beijing 100730, China)

Based on our own clinical experience and reports of muscle invasive bladder cancer treated with bladder preserving therapy, such as operation, chemotherapy and radiotherapy, we propose that bladders in some cases of muscle invasive bladder cancer cases can be preserved by combined treatment.

muscle invasive bladder cancer; bladder preserving; therapy

2015-03-05

2015-04-19

陳山，主任醫(yī)師、教授，研究方向：泌尿系腫瘤的臨床與基礎(chǔ)研究. E-mail：shanchentr001@163.com

閆偉(1980-)，男(漢族)，主治醫(yī)師，碩士研究生.研究方向?yàn)槊谀蛳的[瘤的臨床與基礎(chǔ)研究.E-mail：yanweiuro@sina.com

R737

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015.06.017