冷凍治療在前列腺癌中的應(yīng)用

陳祎颿，丁 杰，錢蘇波，徐 丁，梁軍號(hào)，齊 雋（1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海 0 0 0 5；.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院泌尿外科，上海 0 0 0 9 ）

·綜 述·

冷凍治療在前列腺癌中的應(yīng)用

陳祎颿1，2，丁 杰2，錢蘇波2，徐 丁2，梁軍號(hào)2，齊 雋2
（1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海 2 0 0 0 2 5；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院泌尿外科，上海 2 0 0 0 9 2）

冷凍治療作為一種微創(chuàng)治療手段，相比于開放性手術(shù)有著創(chuàng)傷小、并發(fā)癥發(fā)生率低的特點(diǎn)。近年來，隨著冷凍治療技術(shù)的提升以及設(shè)備的改進(jìn)，其適應(yīng)證越來越廣，目前已廣泛應(yīng)用于各種腫瘤的微創(chuàng)治療。尤其在前列腺癌的治療方面，目前在國內(nèi)外已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用。作者對(duì)國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，對(duì)冷凍治療的發(fā)展及其在前列腺癌治療方面的應(yīng)用做一綜述。

冷凍治療；前列腺癌；微創(chuàng)治療

前列腺癌是男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一［1-3］。對(duì)于前列腺癌的手術(shù)治療包括傳統(tǒng)前列腺癌根治術(shù)、高強(qiáng)度聚焦超聲（h i g h-i n t e n s i t y f o c u s e d u l t r a s o u n d，H I F U）治療、光動(dòng)力治療（p h o t o d y n a m i c t h e r a p y，P T）及前列腺冷凍治療（c r y o-s u r g i c a l a b l at i o n o f t h e p r o s t a t e，C S A P）等多種形式［4］。根據(jù)2 0 1 3年美國泌尿外科協(xié)會(huì)發(fā)布的《前列腺癌冷凍治療最佳實(shí)踐聲明》［5］，冷凍治療已可作為治療局限性前列腺的首選方式，同時(shí)也可應(yīng)用于前列腺癌的補(bǔ)救性治療。冷凍治療具有極好的前景，在未來有很好的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

1 冷凍治療的發(fā)展及機(jī)制

冷凍治療的概念最早于1 9世紀(jì)中葉被提出［6］，通過將鹽與冰塊混合來為某些腫瘤患者止痛。直到1 9 6 6年冷凍治療技術(shù)被引入前列腺疾病的治療，通過經(jīng)尿道置入冷凍探針，對(duì)前列腺組織進(jìn)行冷凍，然而因?yàn)橐饑?yán)重的尿道損傷，當(dāng)時(shí)并沒有得到廣泛應(yīng)用［7］。1 9 7 4年，MAGA L L I等［8］嘗試使用經(jīng)會(huì)陰置入冷凍探針進(jìn)行冷凍，這是第一代冷凍治療方法，但是由于無法檢測(cè)冷凍范圍，仍然會(huì)引起尿道、直腸損傷等較多并發(fā)癥。直到1 9世紀(jì)8 0年代末，ON I K等［9］通過在第一代冷凍治療技術(shù)的基礎(chǔ)上增加了實(shí)時(shí)的經(jīng)直腸超聲（t r a n s r e c t a l u l t r a s o u n d，T RU S）監(jiān)測(cè)，使冷凍范圍可視化，從而減少了對(duì)周圍正常組織的凍傷，同時(shí)通過尿道的溫鹽水灌注有效減少了尿道的凍傷，大幅度減少了并發(fā)癥的發(fā)生，這一進(jìn)步使冷凍治療技術(shù)得到了更廣泛的應(yīng)用和長足的發(fā)展。時(shí)至今日，冷凍治療技術(shù)已比當(dāng)年成熟許多并已廣泛應(yīng)用于臨床，目前最常用的是氬氦刀冷凍系統(tǒng)。

冷凍治療主要通過以下途徑對(duì)腫瘤組織進(jìn)行殺傷：

1.1 直接殺傷細(xì)胞 冷凍使細(xì)胞內(nèi)外液迅速形成冰晶，使細(xì)胞內(nèi)外液濃度發(fā)生改變，破壞細(xì)胞內(nèi)的酶和蛋白質(zhì)，在復(fù)溫時(shí)使冰晶溶解，引起細(xì)胞破裂，死亡，從而達(dá)到殺傷腫瘤組織目的［1 0］。

1.2 血管損傷 冷凍對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷會(huì)引起局部微循環(huán)的血小板聚集，從而導(dǎo)致組織的缺血，在冷凍的數(shù)小時(shí)后，局部組織發(fā)生缺血再灌注損傷，從而導(dǎo)致腫瘤組織的壞死［1 1］。

1.3 細(xì)胞凋亡 部分研究表明，對(duì)于冷凍直接殺傷未殺死的細(xì)胞，其在-1 0～6℃的低溫環(huán)境下持續(xù)5 m i n，即可引起自發(fā)性的凋亡，而與冰球殺傷無關(guān)［1 2］。1.4 免疫應(yīng)答反應(yīng) MAT I N［1 3］在對(duì)腎臟腫瘤體內(nèi)研究中發(fā)現(xiàn)，冷凍后組織的免疫反應(yīng)明顯。組織內(nèi)有顯著的中性細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及T細(xì)胞的浸潤，雖然激活的免疫反應(yīng)對(duì)于腫瘤有殺傷作用，但仍未能夠殺滅全部腫瘤，而關(guān)于免疫應(yīng)答的具體機(jī)制也正是目前的研究重點(diǎn)。此外，通過研究發(fā)現(xiàn)，在冷凍治療過程中，冷凍、復(fù)溫的兩次循環(huán)相比單純一次冷凍更利于免疫應(yīng)答的激活［1 4］。

2 前列腺癌冷凍治療的方法與適應(yīng)證

2.1 前列腺癌冷凍治療的途徑 目前冷凍治療最常用的是經(jīng)會(huì)陰穿刺冷凍術(shù)，在T RU S的引導(dǎo)下，由會(huì)陰部穿刺置入冷凍探針，根據(jù)腫瘤組織的位置以及大小來確定置入探針的數(shù)量及位置，必要時(shí)可在尿道括約肌、狄氏筋膜以及腫瘤組織周邊置入測(cè)溫探針，以監(jiān)測(cè)冷凍時(shí)的實(shí)時(shí)溫度，避免正常組織受到凍傷。同時(shí)在手術(shù)時(shí)持續(xù)應(yīng)用溫鹽水灌注尿道，防止尿道損傷。

2.2 前列腺癌冷凍治療的適應(yīng)證 前列腺癌的冷凍治療適用于：血清前列腺特異性抗原（p r o s t a t e s p ec i f i c a n t i g e n，P S A）＜2 0n g/m L、G l e a s o n評(píng)分＜7分、前列腺體積≤4 0m L、不適合作外科手術(shù)或預(yù)期壽命＜1 0年的局限性前列腺癌。若前列腺體積＞4 0 m L，可先行新輔助內(nèi)分泌治療使腺體縮小。

對(duì)于晚期或已發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者，也可行姑息性前列腺癌冷凍治療以消滅局部腫瘤組織，減少壓迫改善癥狀［1 5］。

3 前列腺癌冷凍治療的效果

3.1 根治性前列腺冷凍治療 目前前列腺癌冷凍術(shù)后主要采用復(fù)查P S A的改變進(jìn)行評(píng)估。目前國際上主要采用美國放射治療及腫瘤學(xué)會(huì)（Am e r i c a n S o c i et y f o r T h e r a p e u t i c R a d i o l o g y a n d O n c o l o g y，A ST R O）標(biāo) 準(zhǔn) 或 P h o e n i x 標(biāo) 準(zhǔn) 進(jìn) 行 評(píng) 估［1 6-1 7］。D ONN E L L Y［1 8］對(duì)7 0例患者的隨訪結(jié)果顯示，在低危、中危、高危組中，其生化無病生存率（b i o c h e m i c a l d i s e a s e f r e e s u r v i v a l，B D F S）分別為7 5%、8 9%和7 6%，患者總的5年B D F S為8 9%，在C OHE N［1 9］的一份平均時(shí)間為1 2.5年的隨訪中，患者的1 0年B D F S在低危、中危、高危組中分別為8 0.5 6%，7 4.1 6%和4 5.5 4%，總的1 0年B D F S為7 6.9 6%。而在T RU E S D A L E［2 0］一份平均隨訪時(shí)間為2年的報(bào)告中，患者的總B D F S為7 2.7%。

3.2 前列腺癌局部定向冷凍治療 對(duì)于前列腺腫瘤局限于前列腺一側(cè)，惡性程度較低的患者，可以采用局部定向冷凍治療（f o c a l c r y o t h e r a p y，F(xiàn) C）來殺滅病灶，是一種創(chuàng)傷更小、并發(fā)癥率更低冷凍治療方案，在WAR D等［2 1］的研究中可以發(fā)現(xiàn)，在美國冷凍在線數(shù)據(jù)庫中，近幾年的局部定向冷凍治療量有顯著提升，從1 9 9 9年的4 6例增加到了2 0 0 5年的5 6 7例，而在治療效果方面，在其對(duì)1 0 0 0多例患者為期6年的隨訪中，其3 6個(gè)月的總B D F S為7 5.7%。在S HAH［2 2］的一份對(duì)1 5 8 2例患者隨訪分析中，患者在9～7 0個(gè)月的隨訪周期中，B D F S為7 1～9 3%。

3.3 前列腺癌的補(bǔ)救性冷凍治療 對(duì)于放射線治療的患者，其中約3 0%會(huì)發(fā)生生化復(fù)發(fā)，對(duì)于這種患者的補(bǔ)救性治療，我們可以采用冷凍治療，W I LL I AMS［2 3］對(duì)于放療后復(fù)發(fā)性冷凍治療的患者進(jìn)行了平均7.4年隨訪，發(fā)現(xiàn)其總生存率為9 5%，在5年、8年、1 0年時(shí)的B D F S分別為9 1%、8 7%和4 7%，在L I等［2 4］為期1 0年的隨訪分析中，患者在1年、3年、5年時(shí)的B D F S則分別為9 5.3%、7 2.4%和4 6.5%。而在P I S T E R S等［2 5］另一份隨訪中，比較了冷凍、放療兩種補(bǔ)救性治療措施的5年生存率，其結(jié)果是冷凍治療的效果更好。在S HAH等［2 2］的隨訪中，也提示了與之相仿的結(jié)果，補(bǔ)救性治療的B D F S較局部定向冷凍治療有所降低，為5 0%～6 8%。

4 前列腺癌冷凍治療的并發(fā)癥

4.1 尿失禁 尿失禁通常出現(xiàn)在前列腺尖部腫瘤的患者中，根據(jù)J ON E S［2 6］為期5年的隨訪中可以發(fā)現(xiàn)，冷凍術(shù)后尿失禁的發(fā)生率為4.8%；在L E VY［2 7］對(duì)冷凍在線數(shù)據(jù)庫的分析中，患者尿失禁的發(fā)生率為2.1%～3.3%；在局部定向冷凍治療的患者中，發(fā)生率僅為1.6%～3.6%［2 1-2 2］；而對(duì)于前列腺癌補(bǔ)救性冷凍治療的患者，其尿失禁率則較高，約為5.5%～7.9%［2 3-2 4］。

4.2 勃起功能障礙 勃起功能障礙在冷凍治療術(shù)后比較常見，發(fā)生率也較高，有報(bào)道5年隨訪的結(jié)果顯示，冷凍術(shù)后的勃起功能障礙發(fā)生率為9 3%；而根據(jù)J ON E S等［2 6］人的分析，冷凍術(shù)后勃起功能障礙的患者中，僅有2 5%能恢復(fù)正常的性生活，而其中只有8. 8%的患者不需要藥物的輔助治療；L E VY［2 7］的分析中則發(fā)現(xiàn)僅有3 0.3%～3 2.2%的患者有不同程度的勃起功能障礙；在局部定向冷凍治療的患者中，也有5 8.1%的患者出現(xiàn)了不同程度的勃起功能障礙［2 1］；在S HAH［2 2］的隨訪中勃起功能障礙的發(fā)生率則為6 0%～7 1%。對(duì)于補(bǔ)救性冷凍治療，L I［2 4］的隨訪中約有半數(shù)（5 0%）出現(xiàn)勃起功能障礙；在I S MA I L等［2 8］平均3 3.5周的隨訪中發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)救性冷凍治療術(shù)后，8 6%的患者有勃起功能障礙。不過有文獻(xiàn)提示，補(bǔ)救性冷凍治療相比于其他補(bǔ)救性治療手段，勃起功能障礙發(fā)生的概率較低［2 9］。

4.3 排尿功能障礙 排尿功能障礙通常是因?yàn)槔鋬鲂g(shù)中尿道損傷所導(dǎo)致的，目前的冷凍治療術(shù)后，一般都采用溫鹽水尿道灌注治療，有效地減少了尿道損傷及排尿功能障礙的發(fā)生率。根據(jù)HAN等［3 0］的隨訪結(jié)果，術(shù)后尿道損傷的發(fā)生率約為3%；D ONN E L L Y等［1 8］分析結(jié)果顯示，4%的患者在冷凍術(shù)后可能需要行TUR P來改善排尿功能障礙的情況；在局部定向冷凍治療患者中，發(fā)生率僅為1.1%［2 1］。而對(duì)于行補(bǔ)救性冷凍治療的患者，排尿困難發(fā)生率可能有所升高，L I［2 4］的隨訪提示有6.6%的人出現(xiàn)了排尿功能障礙的情況；I S MA I L等［2 8］的分析顯示約2%的患者可能出現(xiàn)尿潴留，但在留置導(dǎo)尿2周后癥狀都有所改善。

4.4 直腸損傷 在術(shù)中T RU S實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)下，現(xiàn)在冷凍手術(shù)造成直腸損傷的概率已非常低，根據(jù)報(bào)道，在根治性冷凍治療及補(bǔ)救性治療中，直腸損傷的發(fā)病率分別為0.2%及0.5%［2 7，2 9］。而在1 1 6 0名局部定向冷凍治療的患者中，僅有1名患者出現(xiàn)了直腸損傷［2 1］。

5 總結(jié)與展望

不可否認(rèn)，傳統(tǒng)外科手術(shù)仍是目前治療前列腺癌的主要方式，然而冷凍治療作為一種微創(chuàng)、并發(fā)癥少的治療方式，為一些老年患者、身體情況較差及治療后復(fù)發(fā)的患者提供了一種全新的選擇。隨著冷凍設(shè)備和科技的發(fā)展，冷凍治療的療效得到了顯著的提高，并發(fā)癥的發(fā)生率也大大地降低，尤其是局部定向冷凍治療的發(fā)展，為早期局限的前列腺癌患者提供了一種更微創(chuàng)，更低并發(fā)癥率的手術(shù)方式，在近幾年得到了更為廣泛的應(yīng)用。可是，缺乏臨床隨機(jī)對(duì)照研究以及大樣本的長期隨訪數(shù)據(jù)，以及對(duì)于設(shè)備、手術(shù)者操作技術(shù)的要求是目前迫切需要解決的問題，相信在今后，冷凍治療一定會(huì)得到更廣泛的應(yīng)用。

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［2 0］T RU E S D A L E M D，CHE E THAM P J，HRU B Y G W，e t a l. A n e v a l u a t i o n o f p a t i e n t s e l e c t i o n c r i t e r i a o n p r e d i c t i n g p r o g r e ss i o n-f r e e s u r v i v a l a f t e r p r i m a r y f o c a l u n i l a t e r a l n e r v e-s p a r i n g c r y o a b l a t i o n f o r p r o s t a t e c a n c e r：r e c o mm e n d a t i o n s f o r f o l l o w u p ［J］.C a n c e r J，2 0 1 0，1 6（5）：5 4 4-5 4 9.

［2 1］WA R D J F，J ON E S J S.F o c a l c r y o t h e r a p y f o r l o c a l i z e d p r o s t a t e c a n c e r：a r e p o r t f r o m t h e n a t i o n a l C r y o O n-L i n e D a t a b a s e （C O L D）R e g i s t r y［J］.B J U I n t，2 0 1 2，1 0 9（1 1）：1 6 4 8-1 6 5 4.

［2 2］S HAH T T，AHME D H，KANTHA B A L AN A，e t a l.F o c a l c r y o t h e r a p y o f l o c a l i z e d p r o s t a t e c a n c e r：a s y s t e m a t i c r e v i e w o f t h e l i t e r a t u r e［J］.E x p e r t R e v A n t i c a n c e r T h e r，2 0 1 4，1 4（1 1）：1 3 3 7-1 3 4 7.

［2 3］W I L L I AM S A K，MA R T I N E Z C H，L U C，e t a l.D i s e a s e-f r e e s u r v i v a l f o l l o w i n g s a l v a g e c r y o t h e r a p y f o r b i o p s y-p r o v e n r a d i or e c u r r e n t p r o s t a t e c a n c e r［J］.E u r U r o l，2 0 1 1，6 0（3）：4 0 5-4 1 0.

［2 4］L I Y H，E L S HA F E I A，AGA RWA L G，e t a l.S a l v a g e f o c a l p r o s t a t e c r y o a b l a t i o n f o r l o c a l l y r e c u r r e n t p r o s t a t e c a n c e r a f t e r r a d i o t h e r a p y：i n i t i a l r e s u l t s f r o m t h e c r y o o n-l i n e d a t a r e g i s t r y ［J］.P r o s t a t e，2 0 1 5，7 5（1）：1-7.

［2 5］P I S T E R S L L，L E I B OV I C I D，B L UT EM，e t a l.L o c a l l y r e c u rr e n t p r o s t a t e c a n c e r a f t e r i n i t i a l r a d i a t i o n t h e r a p y：a c o m p a r i s o n o f s a l v a g e r a d i c a l p r o s t a t e c t o m y v e r s u s c r y o t h e r a p y［J］.J U r o l，2 0 0 9，1 8 2（2）：5 1 7-5 2 5.

［2 6］J ON E S J S，R EWC A S T L E J C，D ONN E L L Y B J，e t a l.Wh o l e g l a n d p r i m a r y p r o s t a t e c r y o a b l a t i o n：i n i t i a l r e s u l t s f r o m t h e c r y o o n-l i n e d a t a r e g i s t r y［J］.J U r o l，2 0 0 8，1 8 0（2）：5 5 4-5 5 8.

［2 7］L E VY D A，J ON E S J S.I m p a c t o f p r o s t a t e g l a n d v o l u m e o n c r y o a b l a t i o n p r o s t a t e-s p e c i f i c a n t i g e n o u t c o m e s［J］.U r o l o g y，2 0 1 1，7 7（4）：9 9 4-9 9 8.

［2 8］I S MA I L M，AHME D S，KA S TN E R C，e t a l.S a l v a g e c r y o t h e ra p y f o r r e c u r r e n t p r o s t a t e c a n c e r a f t e r r a d i a t i o n f a i l u r e：ap r os p e c t i v e c a s e s e r i e s o f t h e f i r s t 1 0 0p a t i e n t s［J］.B J U I n t，2 0 0 7，1 0 0（4）：7 6 0-7 6 4.

［2 9］K I MURA M，MOURAV I E V V，T S I V I AN M，e t a l.C u r r e n t s a l v a g e m e t h o d s f o r r e c u r r e n t p r o s t a t e c a n c e r a f t e r f a i l u r e o f p r im a r y r a d i o t h e r a p y［J］.B J U I n t，2 0 1 0，1 0 5（2）：1 9 1-2 0 1.

［3 0］HAN K R，B E L L D E G RUN A S.T h i r d-g e n e r a t i o n c r y o s u r g e r y f o r p r i m a r y a n d r e c u r r e n t p r o s t a t e c a n c e r［J］.B J U I n t，2 0 0 4，9 3 （1）：1 4-1 8.

（編輯 何宏靈）

R 7 3 7.2 5

A

1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 9-8 2 9 1.2 0 1 5.1 2.0 2 3

2 0 1 4-1 2-1 4

2 0 1 5-0 9-0 6

齊雋，主任醫(yī)師.E-m a i l：j a s o n q i@s h 1 6 3.n e t

陳祎颿（1 9 9 1-），男（漢族），在讀博士研究生，前列腺癌冷凍治療.E-m a i l：c h e n y i f a n 5 5 5@y e a h.n e t